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摘要

虽然免疫抑制剂的广泛应用为多种疾病提供了优越的好处，但在外科手术中使用这些疗法可能会带来额外的风险。具体来说，是否值得避免围手术期暂时停止手术可能产生的副作用，以降低伤口愈合的风险或增加感染的机会。通过目前的文献，选择性手术中适当使用免疫抑制剂(IS)已经引起了广泛的争论，结果相互矛盾。在这里，我们旨在提供一个全面的，但精简的，概述常见的IS药物，外科医生可能在实践中遇到各种各样的患者。本讨论包括八种常见IS药物的药理学和使用概述:硫唑嘌呤、环孢素、羟氯喹、英夫利昔单抗、来氟米特、甲氨蝶呤、甲泼尼松龙和巯基嘌呤。

关键字

免疫抑制;选择性外科手术

介绍

免疫抑制疗法已日益成为许多疾病的主要治疗手段。在为多种疾病提供优越的好处的同时，它们的广泛使用经常带来的问题是，这些疗法在外科手术过程中可能造成额外的风险。具体来说，是否值得避免围手术期暂时停止手术可能产生的副作用，以降低伤口愈合的风险或增加感染的机会。在择期手术中适当使用免疫抑制剂(IS)已经引起了广泛的争论，先前的研究对患者的安全性产生了相互矛盾的结果。通过目前的文献，外科医生并不总是能够得出适用于所有患者群体的一般化结论。在这里，我们旨在提供一个全面的，但精简的，概述常见的IS药物，外科医生可能在实践中遇到各种各样的患者。特别地，我们报告了选择性手术中继续使用IS药物与暂时停止使用IS药物的风险。调查的8种常见IS药物包括:硫唑嘌呤、环孢素、羟氯喹、英夫利昔单抗、来氟米特、甲氨蝶呤、甲泼尼龙和巯基嘌呤。

免疫抑制药理学

硫唑嘌呤抑制DNA复制在t淋巴细胞中最有效，降低了它们的整体功能。它被用于肾移植患者作为抗排斥剂，也被成功地用于治疗类风湿性关节炎(RA)。硫唑嘌呤在肝脏中被CYP450代谢成其代谢物巯基嘌呤。它的半衰期为2 - 5小时，通过尿液和胆汁排泄。

环孢素也被用作移植受体的抗排斥剂，以及类风湿关节炎和银屑病。其与亲环素结合的机制抑制钙调神经磷酸酶，随后降低活化T细胞核因子的去磷酸化。这反过来减少白细胞介素2的转录和产生，从而下调炎症过程。药物通过CYP3A4系统在肝脏代谢，主要通过胆汁排出，但也部分通过肾脏排出[2]。环孢素的半衰期为8小时[3]。

羟氯喹可抑制抗体和抗原的补体依赖性反应，并可用于既往对RA、系统性红斑狼疮(SLE)和疟疾治疗反应不佳的患者的二线治疗。它的半衰期约为四十天，在肝脏中代谢，主要通过尿[4]排出。

英夫利昔单抗用于成人治疗强直性脊柱炎、克罗恩病（CD）、斑块性银屑病、银屑病性关节炎、RA和溃疡性结肠炎（UC）。作为嵌合单克隆抗体，它通过与肿瘤坏死因子α（TNFα）结合来减少炎症。当TNFα升高时，激活白细胞介素、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞，并改善白细胞的迁移[5]。代谢的作用是未知的，尽管CYP450被认为是通过肝脏作用的。英夫利昔单抗的半衰期为7-12天[6]。

来氟米特用于治疗类风湿性关节炎、少年特发性关节炎、巨细胞病毒，也可预防实体器官移植排斥反应。来氟米特通过减少免疫反应细胞的分裂来阻断嘧啶的合成以提高抗炎作用。其代谢为肝脏代谢，平均半衰期为18 - 19天[7]。

甲氨蝶呤结合二氢叶酸还原酶，抑制二氢叶酸转化为四氢叶酸。这种抑制作用降低了胸苷酸合成酶的活性和DNA的产生，从而降低了淋巴细胞的增殖。它已被用于治疗许多风湿性和炎症性疾病，包括强直性脊柱炎、CD和牛皮癣。它也被用作乳腺癌、绒毛膜癌、骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病的辅助化疗药物。甲氨蝶呤主要通过CYP450在肝脏代谢，如果口服，也在胃肠道（GI）代谢。甲氨蝶呤的半衰期在3到15小时之间变化[8]。

甲基强的松龙是一种皮质类固醇，可用于治疗多种炎症，包括哮喘、关节炎、SLE、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和UC。它通过与细胞内受体结合来改变蛋白质的基因表达。这种结合反过来允许甲基强的松龙通过阻止细胞迁移到炎症部位[9]来减少炎症。甲基强的松龙通过CYP4503A4在肝脏内完成代谢，代谢产物从肾脏排出。甲基强的松龙口服半衰期为1 ~ 4小时[10]。

巯基嘌呤用于CD、UC、急性淋巴母细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤患者[11]。作为一种抗代谢物质，它在合成过程中与DNA和RNA结合并中断这一过程。巯基嘌呤在胃肠粘膜和肝脏中通过CYP450代谢，产生活性代谢物[12]。巯基嘌呤的半衰期为1-1.5小时，约50%通过尿液排出[11]。另外50%以非活性化合物和作用未知的未知化合物的形式保留[12]。

文献综述

is药物治疗的适应症和机制有很多重叠。正因如此，有关治疗和戒烟风险的文献讨论相当广泛。关于这个话题发表的大多数证据似乎是在接受实体器官移植的患者中，因为这些患者是持续使用IS药物的最大单一队列。然而，其余的证据是风湿病和炎症患者接受整形手术和其他选择性手术。目前有多个研究支持和反对在围手术期使用IS。由于某些药物在何时应该保留或继续使用方面没有共识，最好的方法是单独分析每种药物及其自身在择期手术期间维持或中断的风险。因此，为了系统地分析问题的各个方面，比较这两种情况的风险，出版的或理论的，是有帮助的。

硫唑嘌呤

一项小规模病例系列调查了7名儿童实体器官移植受者(SOTRs)，他们在选择性手术期间继续使用IS药物，并没有发现伤口愈合或感染风险增加。也许更有启发意义的是对已经接受实体器官移植的免疫抑制成年人的研究。这项研究调查了65名选择整形和重建手术的sotr。来自92例手术(其中一些是紧急手术)的数据显示，任何IS药物[14]对伤口并发症或感染的风险没有统计学意义的增加。作者确实指出，使用“仔细的”患者选择，sotr进行选择性和整容手术的成功率很高，但没有描述是什么标准导致了这种选择。他们还得出结论，sotr紧急手术发生并发症的可能性为35%，而选择性手术的可能性为6%。有并发症的病例平均时间为168分钟，而无并发症的病例平均时间为70分钟(P=0.03)。一个更大的队列重复这项研究将产生更一般化的结果[14]。

Bongartz等人发表了一项回顾性研究，对罗切斯特梅奥诊所接受全髋关节和膝关节置换术的462名成年RA患者的医疗记录进行了研究，发现术后感染风险与同时使用硫唑嘌呤和其他IS药物之间无统计学显著相关性[15]。另一项回顾性研究查看了151名成年UC患者接受结肠切除术时服用硫唑嘌呤的医疗记录，结果显示其与感染或并发症发生率无关;46例中有12例出现早期主要并发症，但它们与硫唑嘌呤的使用无关。这些并发症包括死亡、盆腔和尿路脓毒症、脓肿、吻合口再介入、吻合口瘘、肺炎和小肠梗阻。此外，本研究显示并发症与术前使用硫唑嘌呤无显著相关性(P=0.17)[16]。如果成年类风湿性关节炎患者围手术期使用硫唑嘌呤，推荐[17]监测肾功能。

硫唑嘌呤最终不能在移植保护的背景下停止。然而，在接受RA治疗的患者中停止硫唑嘌呤的风险尚不清楚。对类风湿关节炎“发作”的担忧导致许多医生鼓励外科医生在围手术期继续治疗。然而，文献中没有明确说明这种症状复发的风险与复发的不利因素。在缺乏数据的情况下，对于大多数患者，“发作”的风险可能不大。

环孢素

接受环孢霉素治疗的成人炎症性肠病(IBD)患者的感染率增加了3.5%。然而，环孢霉素的使用仍被认为是适当的，特别是术后护理，包括观察肾功能恶化和[18]机会性感染。

与硫唑嘌呤类似，环孢素治疗必须继续在sotr中保护移植器官，但停止治疗类风湿关节炎和银屑病尚未得到充分研究。一项回顾性研究检查了46篇评估成人银屑病、银屑病关节炎和IBD治疗过程中使用IS药物的出版物。这些作者发现，在成人银屑病或银屑病关节炎的低风险手术中继续使用环孢霉素可以预防手术后的“突然发作”，尽管确切的预防百分比没有明确规定[3]。

羟氯喹

在小规模研究中，继续使用羟氯喹的风险各不相同，因为其作用机制尚未完全了解[19]。Härle等人对使用羟氯喹和抗疟疾药物的成年人进行了研究，发现感染或伤口愈合并发症[20]没有显著增加。羟氯喹的毒性对手术中停止或继续使用的风险很小，因为患者在门诊手术后使用这种药物能够迅速恢复[20,21]。在选择性手术和肾功能监测[17]的情况下，这似乎是一种安全的类风湿性关节炎治疗。羟氯喹不被认为是一种有效的免疫抑制剂，因此通常用于骨科和其他选择性手术的围手术期。因此，没有可用的证据表明突然停止用药会产生副作用。

英夫利昔单抗

对31例接受足踝手术并持续使用英夫利昔单抗和其他TNFα抑制剂的RA成人患者的研究表明，感染或伤口愈合并发症的风险没有增加（P=0.033）。这些成年人通常也服用甲氨蝶呤和其他能改善疾病的抗风湿药物[22]。

一项更一般化的研究分析了来自26,932例患者的588例手术，调查了UC患者择期结肠切除术期间IS药物的使用情况，包括抗tnf治疗、皮质类固醇和硫嘌呤。来自600名患者的更大队列的数据没有显示IS药物使用和术后并发症[23]之间具有统计学意义的相关性。

然而，由于英夫利昔单抗的持久效应，在骨科和腹部手术前暂时停止治疗2-5个半衰期[20]的风险分别增加了13%和43%。因此，如果建议停止治疗，典型的指南现在建议在择期手术前4-5周停止治疗，因为短期的英夫利昔单抗暂时停止会增加银屑病发作的可能性(P=0.003)[20]。

来氟米特

Bongartz等。[15]检查462例患有髋关节或膝关节或甲氨蝶呤，偶氮嘌呤或leflunomide治疗的Ra患者，在手术后感染风险与甲肾上腺素均无相关的相关性，并同时使用药物治疗[15]。此外，欧洲回顾性分析42例患者，患有77例，具有牛皮癣或银屑病关节炎在选修皮肤，矫形和心脏病手术后进行了爆发和感染。虽然该研究由于小群组规模而言不完全，但数据没有显示出在手术期间的延续的感染风险的增加[25]。

2002-2003年研究了接受骨科手术并服用来氟米特的成人类风湿性关节炎或银屑病关节炎。作者发现，手术时服用来氟米特的患者在伤口愈合过程中感染风险显著增加(P=0.01)[26]。由于伤口愈合并发症的数量存在冲突，他们的建议是在成人RA患者术前1周使用消胆胺来氟米特洗脱[17,20]。洗脱阶段确保在系统[20]中没有药物残留。

Härle等人[20]也显示，继续接受治疗的成年类风湿性关节炎患者的感染率为6.1%，而暂时停止服用来氟米特的患者的感染率为6.3%。然而，本研究的患者数量相对较少，结果不显著。患者在接受选择性手术前继续使用、暂时停用和完全停用来氟米特的全面概述尚未进行[20]调查。

甲氨蝶呤

Härle等人[20]对47项此前发表的研究进行了回顾性回顾，建议在复杂手术前一周停止甲氨蝶呤，如果受试者没有伤口愈合问题史，则在术后一周恢复治疗。这一结果显示在一个小队列中，暂停治疗7天没有发生术后感染，而继续治疗的25%发生感染[20]。相反，对172例接受选择性骨科手术的成人甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的术后结果进行的单独回顾性研究显示，在手术期间继续使用甲氨蝶呤比暂时停止使用甲氨蝶呤的感染率更低(P=0.0045)。此外，继续服用甲氨蝶呤的组比没有服用甲氨蝶呤的组感染率更低(P=0.038)。

由于甲氨蝶呤调节免疫反应而不是抑制这些反应，大多数研究表明，在择期手术期间，伤口愈合并发症或感染率没有显著增加[20]。在服用甲氨蝶呤的同时接受手腕和手部手术的RA患者，伤口感染率为3.3%，而糖尿病患者的伤口感染率增加到33%[27]。甲氨蝶呤在成人RA患者中似乎没有感染的风险，因此建议围手术期使用甲氨蝶呤并进行肾功能监测[17]。

甲基强的松龙

皮质类固醇通常被认为会显著增加择期手术后感染或手术并发症的风险。然而，一项前瞻性随机分析显示，围手术期使用皮质类固醇的益处和风险的临床证据有限[28]。

相反，74项研究的文献回顾显示，术前使用皮质类固醇是RA患者感染的危险因素。如果在手术期间继续使用甲基强的松龙，患者需要加强术后感染并发症的监测[29]。

巯嘌呤

Kumar等人的[18]文献分析包括84篇关于IBD患者围手术期处理的文章，结论是继续使用巯基嘌呤不会对手术结果产生负面影响，也不会增加择期手术后的发病率。与接受嘌呤类似物[18]治疗的成人相比，接受糖皮质激素治疗的IBD成人术后感染率没有增加。因此，持续使用巯基嘌呤可能不会对成人IBD术后并发症发生率产生负面影响。

在成人IBD患者中，巯基嘌呤(一种抗代谢物)治疗应在手术当天暂时停止，因为该药物可能导致骨髓抑制、肝炎、白细胞减少和胰腺炎。Kumar等人的[18]建议，如果肾功能正常，可在术后3天内再给予巯基嘌呤。

结论

最好有一个全面的医疗设备来降低围手术期并发症的风险；然而，这项任务被证明是困难的，因为文献中关于手术期间使用is的影响的发现相互矛盾。此外，这一困难包括is停药的影响，它可能会中断手术疾病治疗及其潜在的麻醉剂干扰[30].尽管大多数风湿病学家和/或外科医生倾向于停止服用IS药物，但目前的文献并不完全支持围手术期使用免疫调节剂会增加感染率或伤口愈合并发症发生率的说法。医生最好通过个案评估免疫调节剂的使用情况-案例基础[30]。

择期手术后并发症的风险需要与停药的风险进行对比。这一比较可能因所讨论的每个程序和药物而异。高风险的外科手术通常有更高的回报，比如肿瘤切除术。在这些情况下，使用IS药物引起并发症的小风险可能被认为是可接受的，但是在选择性外科手术（通常具有较小的总体外科风险）的情况下，使用IS药物引起并发症的额外风险可能不是可接受的风险。文献似乎表明，成年人可以继续服用硫唑嘌呤、环孢素、羟基氯喹、英夫利昔单抗和甲氨蝶呤，仅在理论上增加风险，而不是数据驱动的风险。然而，停止来氟米特、巯基嘌呤和甲基强的松龙似乎是推荐的，因为这些药物的理论风险似乎大于任何益处。

总的来说，在择期手术中使用IS药物的数据要么需要反复调查以获得更普遍的结果，要么在术后并发症的发生率方面没有统计上显著的结果。在后一种情况下，手术的标准并发症发生率及其可感知的益处应在决定IS药物是否会导致显著的额外风险时，应考虑ld，因此应予以保留。趋势确实表明，鉴于外科手术和IS治疗的进步，对于选择使用IS药物的患者，择期手术是可控的。

信息披露

提交人声明没有利益冲突。

基金

这个项目没有外部资金。

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2021年版权燕麦。所有权利reserv
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