看看最近的文章

摘要

氧化应激和活性氧(ROS)的产生可导致线粒体功能障碍、DNA损伤、蛋白质错误折叠、程序性细胞死亡(伴凋亡和自噬)以及促进衰老依赖过程。线粒体控制氧化还原能量的过程，通过氧化葡萄糖、丙酮酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸生成三磷酸腺苷(ATP)。最终，ROS的产生伴随着有氧产生ATP。尽管降低ROS水平可能导致对代谢、机械和氧化应激源的耐受性，并且在缺血-再灌注模型中短暂的ROS生成可能限制细胞损伤，在大多数情况下，ROS和线粒体功能障碍可导致凋亡caspase激活和诱导自噬，从而导致细胞死亡。然而，新的研究表明，活性氧的产生可能通过呼吸复合物I逆转电子运输有积极的影响，可以延长寿命。这种机制可能会给与细胞衰老和身体系统老化有关的临床相关疾病带来新的见解。进一步研究ROS和线粒体呼吸的潜在“光明面”是针对特定途径的必要，如雷帕霉素、烟碱酰胺酶、sirtuins、mRNA解耦和蛋白表达和Wnt信号转导的机制靶点，可以影响氧化应激- ros机制，以延长寿命和消除疾病发作。

关键词

凋亡、自噬、细胞寿命、forkhead转录因子、雷帕霉素(mTOR)机制靶点、线粒体、烟碱酰胺酶、氧化应激、程序性细胞死亡、活性氧、sirtuins、Wnt信号转导

通过反向电子传输增加活性氧的产生可以延长寿命并防止细胞程序性死亡

活性氧(ROS)是在氧化应激过程中产生的，包括基于氮的自由基，如一氧化氮和过氧亚硝酸盐，以及涉及超氧自由基、过氧化氢和单线态氧的氧衍生物[1-3］.线粒体导致ROS的产生。线粒体通过氧化葡萄糖、丙酮酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)产生三磷酸腺苷(ATP)⁺)在三羧酸循环中，NAD⁺和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)被还原为NADH和FADH₂．NADH和FADH的氧化还原能₂通过电子传递链转移到氧气中。这一过程允许质子从内膜中的呼吸复合物I、III和IV转移到膜间空间，随后在整个内膜上形成质子梯度。复合物V（ATP合酶）随后，从该梯度累积能量，从二磷酸腺苷（ADP）和无机磷酸盐（P_一世)．随着ATP的有氧产生，ROS的产生也随之发生[4.］.

为了限制细胞损伤和延长寿命，活性氧的产生似乎需要一个良好的平衡。例如，对代谢、机械和氧化应激的耐受性可能需要中等水平的活性氧[5.]，缺血-再灌注模型中短时间ROS的产生可能限制细胞损伤[6.那7.]通过几种不同的途径，例如涉及雷帕霉素(mTOR)机制靶点的途径[8.]或wnt信令[9.那10.］.然而，当氧化应激水平升高时，ROS会导致线粒体和其他细胞器损伤、DNA损伤、蛋白质错误折叠、细胞死亡和加速衰老[11.］.NAD的枯竭⁺已经与老龄化和适当的NAD维持有关⁺储存与衰老过程的减少和抗氧化能力的增强有关[12.］.此外，烟酰胺等药物可减少ROS，防止细胞衰老[13.那14.］.在高水平ROS生成时，线粒体功能障碍和氧化应激也会导致凋亡途径的诱导[11.那15—］.线粒体功能障碍导致线粒体膜渗透性过渡孔隙的开口，释放细胞色素C，凋亡胱天蛋白酶活化[月19 - 21日］.在氧化应激和线粒体功能障碍期间也可以参与其他程序性细胞死亡途径[22.那23.]自噬可损害内皮祖细胞，并导致线粒体氧化和内质网应激[15.那24.]然而，自噬对于去除错误折叠的蛋白质和消除无功能的线粒体也是必要的[25.已被证明能维持b细胞功能并预防糖尿病的发生[26.］.

有趣的是，新的研究表明，ROS可能是延长寿命的必要因素[27.].尽管这项工作支持了先前的研究，即活性氧的增加会导致损伤和缩短寿命，但该研究还表明，活性氧的产生与泛醌的减少以及可能通过呼吸复合物I的反向电子传递可延长患者的寿命果蝇。作者表明，与其他研究相比，该模型中可能需要完整的呼吸复合体I，与呼吸复合物阻滞的抗氧化损伤I [28.］.

有许多细胞信号通路可能与这些延长寿命和控制衰老过程的线粒体过程有关。例如，mRNA和蛋白表达解耦增加可以影响mTOR信号传导和衰老依赖的变化[29.].褪黑素等激素可以监督胰岛素样生长因子1的途径以延长寿命[30.］.烟酰胺酶和sirtuin通路的调节也参与寿命延长[31-34］.MTOR途径的下调[35-38]以及调制Forkhead转录因子[39-42]这可能是控制细胞衰老、延长寿命和调节衰老过程的另一个途径。这些机制中的每一个都与临床相关，并影响整个身体的衰老过程，如肌肉骨骼系统[43.和内分泌系统[44.］.进一步调查肯定需要通过线粒体呼吸来针对ROS产生的潜在有益方面来调节生物的老化过程，并反过来延长寿命并减少疾病发作。

致谢

这项研究得到了以下补助金对Kenneth Maiese的支持：美国糖尿病协会，美国心脏协会，NIEHS，NII NIA，NIH NINDS和NIH ARRA。

参考文献

1. Maiese K（2015）氧化应激和糖尿病的新见解。氧化Med电池2015: 875961.(Crossref)
2. Stefano GB，KReam RM（2016）翻译医学视角（审查）中失调的线粒体和叶绿体生物能器学。国际医学杂志37: 547-555.(Crossref)
3. Tafani M，Sansone L，Limana F，Arcangeli T，De Santis E，et al.（2016）活性氧物种、缺氧、炎症和Sirtuins在癌症发生和进展中的相互作用。氧化Med电池2016：3907147。(Crossref)
4. Maiese K（2016）用MTOR分子到医学：将关键途径转化为新的治疗策略。elessvier和学术出版社，美国
5. Lawler JM，Rodriguez DA，Hord JM（2016）《中间的线粒体：运动预处理对横纹肌的保护》。生理学杂志．(Crossref)
6. 你h，li t，张j，雷q，陶x等。通过在Salvianolate给药后通过高尔基磷蛋白3和Akt / mTor信号传导介导缺血性脑梗死。咕咕叫Neurovasc Res11: 107 - 113。(Crossref)
7. 关键词:心脏，mTOR通路，七力强心，缺血再灌注损伤细胞生物学生物化学37: 454-464.(Crossref)
8. Maiese K（2016）糖尿病合并mTOR的新型神经和多系统再生治疗策略。神经序列res.11：372-385。
9. 刘杰德，邓Q，天HH，Pang YT，DENG GL（2015）WNT /糖原合成酶激酶3Beta / Beta-catenin信号激活介导的七氟醚预处理诱导的心脏保护。中国医学J（英语）128: 2346 - 2353。(Crossref)
10. Maiese K(2015)营养因子、Wnt和WISP在代谢性疾病神经元修复和再生中的新应用。神经再生研究10：518-528。(Crossref)
11. mihed Y, Daiber A, Steven S(2015)线粒体氧化应激、线粒体DNA损伤及其在年龄相关性血管功能障碍中的作用。Int J Mol Sci16：15918-15953。(Crossref)
12. Poljsak B，Milisav I（2016）NAD +作为氧化应激，炎症，热量限制，运动，DNA修复，寿命和健康跨度之间的联系。重新培养res.．(Crossref)
13. Kwak Jy，Ham Hj，Kim Cm，Hwang Es（2015）尼古胺酰胺对衰老细胞发挥抗氧化作用。摩尔细胞38: 229-235.(Crossref)
14. Maiese K，Chongzz，Hou J，Shang YC（2009）维生素尼古洛胺：将营养转化为临床护理。分子14: 3446 - 3485。(Crossref)
15. MAIESE K（2015）MTOR：促进糖尿病患者神经心动膜并发症的凋亡和自噬。世界糖尿病杂志6：217-224。(Crossref)
16. Parmar MS, Syed I, Gray JP, Ray SD(2015)姜黄素、橙皮苷和芦丁选择性地干扰细胞凋亡信号并减弱链脲唑菌素诱导的氧化应激介导的高血糖。咕咕叫Neurovasc Res12: 363-374.(Crossref)
17. Pérez Gallardo RV，Noriega Cisneros R，Esquivel Gutiérrez E，Calderón-Cortés E，Cortés-Rojo C等（2014）糖尿病对老年大鼠肾线粒体氧化和亚硝化应激的影响。j生物率为biomembr.46：511-518。(Crossref)
18. Wang P, Xing Y, Chen C, Chen Z, et al.(2016)晚期糖基化终产物(Advanced glycation end product, AGE)通过促进线粒体功能障碍和激活Fas-FasL信号通路诱导人视网膜ARPE-19细胞凋亡。学生物化学生物科技Biosci》80: 250 - 256。(Crossref)
19. Finelli MJ，Liu KX，Wu Y，Oliver PL，Davies KE（2015）Oxr1改善ALS相关FUS和TDP-43突变的致病性细胞特征。哼哼摩尔基因24: 3529 - 3544。(Crossref)
20. maese K(2015)利用新方法编程细胞凋亡和自噬治疗糖尿病。Curr Neurovasc Res 12: 173 - 188。(Crossref)
21. Millet A、Bouzat P、Trouve Buisson T、Batandier C、Pernet Gallay K等（2016年）红细胞生成素及其衍生物调节弥漫性创伤性脑损伤后的线粒体功能障碍。J创伤．(Crossref)
22. Klionsky DJ，Abdelmohsen K，Abe A，Abedin MJ，Abeliovich，等（2016）监测自噬分析的使用和解释指南（第三版）。自噬12: 1-222.(Crossref)
23. 胰岛β细胞群死亡。前药物杂志7: 83。(Crossref)
24. Martino L，Masini M，Novelli M，Beffy P，Bugliani M，et al.（2012）棕榈酸酯激活INS-1Eβ细胞以及分离的大鼠和人胰岛中的自噬。普罗斯一体7: e36188。(Crossref)
25. (1)细胞凋亡和自噬的新途径靶向治疗肿瘤。专家对目标的意见16: 1203 - 1214。(Crossref)
26. Liu Z，Stanojevic V，Brindamour LJ，Habener JF（2012）GLP1衍生的九肽GLP1（28-36）酰胺保护胰腺β细胞免受糖脂毒性。J Endocrinol.213: 143 - 154。(Crossref)
27. scialòf，sriram a，fernández-ayala d，gubina n，lõhmusm等。（2016）通过反向电子传输产生的线粒体ROS延长动物寿命。细胞金属底座23: 725-734.(Crossref)
28. Parameshwaran K，Irwin MH，Steliou K，Suppiramaniam V，Pinkert CA（2015年）复合物I抑制小鼠模型中抗氧化剂介导的氧化损伤逆转。药物开发Res76：72-81。(Crossref)
29. Wei Yn，Hu Hy，Xie GC，Fu n，Ning Zb等。（2015）转录物和蛋白质表达去耦显示RNA结合蛋白和miRNA作为人造衰老的潜在调节剂。基因组生物学16：41。(Crossref)
30. Jenwitheesuk A, Nop2021版权所有褪黑素通过能量代谢、表观遗传学、自噬和昼夜节律途径调节衰老和神经退行性变。Int J Mol Sci15: 16848 - 16884。(Crossref)
31. Balan V，Miller GS，Kaplun L，Balan K，Chong ZZ，等。（2008）果蝇烟酰胺酶的寿命延长和神经细胞保护。J临床生物化学283: 27810-27819.(Crossref)
32. 罗晓燕，曲少林，唐振华，张颖，刘明辉，等。(2014)SIRT1在心血管衰老中的作用。Clin Chim Acta437：106-114。(Crossref)
33. Maiese K（2015）SIRT1和干细胞：心血管疾病、神经退行性变和癌症的前沿。世界J干细胞7: 235-242.(Crossref)
34. Moroz N, Carmona JJ, Anderson E, Hart AC, Sinclair DA，等(2014)饮食限制涉及NAD⁺依赖-依赖机制和向氧化代谢的转变。老化细胞13: 1075-1085.(Crossref)
35. Maiese K（2014）通过哺乳动物的雷帕霉素促进神经再生。神经再生研究9：1413-1417。(Crossref)
36. Maiese K（2015）将分子靶向于具有mTOR、自噬和神经退行性疾病的药物。临床药理学杂志．(Crossref)
37. Walters He，Deneka-Hannemann S，Cox LS（2016）通过泛MTOR抑制逆转细胞衰老表型。老化(奥尔巴尼纽约)8：231-244。(Crossref)
38. Zhang D, Yan B, Yu S, Zhang C, Wang B, et al.(2015)辅酶Q10通过Akt/mTOR信号通路抑制D-半乳糖诱导的间充质干细胞衰老。氧化Med电池：867293。(Crossref)
39. 糖尿病的FoxO转录因子与再生途径。咕咕叫Neurovasc Res12：404-413。(Crossref)
40. Okada M，Kim HW，Matsu Ura K，Wang YG，Xu M，et al.（2016）废除年龄诱导的MicroRNA-195通过重新激活端粒酶使衰老的间充质干细胞恢复活力。干细胞34: 148 - 159。(Crossref)
41. 关键词:间充质干细胞，巨噬细胞迁移抑制因子，CD74-dependent AMPK-FOXO3a信号通路，抗衰老干细胞研究6：82。(Crossref)
42. 张飞，崔军，刘雪霞，吕波，刘晓，等。(2015)靶向SIRT1的microRNA-34a在间充质干细胞中的作用。干细胞研究6: 195。(Crossref)
43. Li Y，Wei X，Zhou J，Wei L（2013）软骨和骨关节炎的年龄相关变化。生物医学研究中心: 916530。(Crossref)
44. Vitale G，Salvioli S，Franceschi C（2013）氧化应激与衰老内分泌系统。NAT REV ENDORINOL.9: 228-240.(Crossref)