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摘要

基础医学科学研究的临床应用存在诸多障碍。在1979年至1983年间发表在6种主要基础科学期刊上的报告中，只有27份在最初发表的10年内被翻译成发表的随机试验。为了评估基础医学研究临床应用所需的频率和时间在10年期间的变化，我们对1989年至1993年发表在8种主要医学期刊上的文章进行了文献检索，这些期刊的标题或摘要中包含与临床应用相关的词语。文章的评价基于其发现是否导致临床应用。主要结局是转化为临床应用的时间，定义为药物批准或阳性随机试验的发表。在确定的202篇医学论文中，最终报告的临床应用有22篇。平均到临床应用的时间为22.4年，比之前报道的10年更长(p<0.021)。除了有前景的技术之外，导致临床应用的文章和没有导致临床应用的文章在背景内容上没有显著差异。临床应用的普及率较低，直到临床应用的时间较长。在分配研究资金用于临床应用之前，应该仔细评估有前景的技术。

关键字

临床应用、基础医学研究、顶级期刊

简介

许多障碍阻碍着医学研究的临床应用。例如，据报道，药物开发需要10年以上的时间，可能花费近10亿美元。此外，开发新药的成本正在增加[2,3]。有前途的技术必须首先在实验室进行临床前研究，这需要3到6年。候选药物必须进行1至3期人体临床试验，这需要6至7年。临床批准的成功率极低，每5000种化合物中只有1种获得美国食品和药物管理局(FDA)[5]的批准。此外，1990年至2004年，药物研究和产品的数量下降了[6]。

埃尼迪斯et al。我们发现，在1979年至1983年间发表在6种主要基础科学期刊上的所有报告中，只有27份在最初发表的10年内被翻译成发表的随机试验。这些作者还报告说，被引用1000多次的医学研究需要24年才能达到临床试验。自20世纪90年代以来，基于生物技术的药物数量增加了[9]。此外，自20世纪90年代中期以来，制药公司已经使用了一个完善的药物发现过程。预计在不久的将来，医学科学研究领域和达到临床应用所需的时间将发生变化。然而，尽管在这一领域取得了迅速的进展，但据我们所知，在过去的十年中，没有全面的研究对基础医学研究的临床应用进行考察。我们这项研究的目的是评估十年来医学科学研究在临床应用之前的频率和时间的变化。

材料与方法

入选标准

纳入标准是1989年1月至1993年12月期间在8种主要医学期刊上发表的导致临床应用的文章。这八种期刊包括前一项研究中使用的五种(自然，细胞，科学，实验医学杂志而且临床研究杂志还有三个新选的，因为它们的影响因子高(来自自然的自然生物技术和自然遗传学，以及美国国家科学院院刊)．

就像在约阿尼迪斯et al。在研究中，标题或摘要中包含以下内容的文章被确定为:治疗、疗法、治疗、治疗、预防、预防、疫苗、疫苗或临床[7]。从这些文章中，选择了明确说明其发现可能作为预防或治疗药物之一或两者临床应用的原始文章。符合条件的技术包括物质、抗体、疫苗、基因疗法和联合疗法。在之前的研究中，虽然包括了技术设备和其他非药物干预，但这些都不被认为是有前途的技术[7]。因此，本研究将这两种技术排除在外，重点研究药物制剂。

还包括仍处于实验阶段的技术(分子、细胞、动物和早期非随机人体试验)，这些技术之前没有用于特定目的的人体。还包括关于已建立技术的新应用的文章。

排除标准

以下文章被排除:在摘要中没有明确临床潜力描述的文章;评论;社论的;评论;新闻文章;有关作用机制、病理生理、诊断、技术装置或非药物干预的文章;有关农业或兽医用途的物品;文章与其他文章重叠。

筛选

PubMed(国家生物技术信息中心)通过两步筛选来搜索不符合纳入标准的文章。第一步是根据标题和摘要进行筛选，第二步是根据审稿人的选择规则对有前景的文章全文进行筛选。如果无法决定是否纳入，审稿人会两人一组讨论文章，意见分歧通过协商一致解决。

数据提取

从每篇符合条件的文章中提取以下信息:期刊名称、出版年份、作者信息(名称和研究所)、研究设计、有前景的技术、是否涉及特定技术或技术类别、预期应用(治疗性、预防性或两者兼有)和疾病靶点(癌症、神经、心脏病学、代谢/内分泌分泌或其他)。我们还提取了有关行业参与的信息，定义为报告的作者隶属关系，与作者无关的财务支持(当没有作者属于行业时获得的行业资金)，与作者无关的技术提供(当没有作者属于行业时由行业提供的技术)，或没有报告。在埃尼迪斯et al。在研究中，预期的应用被分为治疗、预防、疫苗或治疗和预防两种[7]。在本研究中，鉴于一些疫苗在治疗和预防方面都有作用，我们使用了治疗、预防和治疗和预防两种类别。

鉴定人体研究，确定临床应用和发展现状

研究人员在PubMed和Integrity (Thomson Reuters)网站上对截至2014年12月发表的论文进行了文献检索，并考虑了实验药物制剂的所有替代名称，包括药物和化学物质。为了确定人类随机对照研究，只考虑“人类研究”和“随机对照试验”或“临床试验”。搜索包括引用每一篇符合条件的文章，以防止潜在的疏忽。

为每个合格的实验药物制剂提取以下信息:开发状况(临床研究阶段和药物制剂的通用名称)和随机对照试验的首次阳性结果(期刊名称、出版年份、研究所、行业参与情况和预期应用)。搜寻工作于2014年12月进行。

结果

主要的终点是转化为临床应用的时间，定义为药物批准或随机试验中阳性结果的发表。如果两种结果都发生，首先发生的被定义为主要结果。

统计分析

从发表到临床应用，我们构建了Kaplan-Meier曲线。进行对数秩检验，与之前的研究[7]进行比较。采用卡方检验比较有临床应用的文章与没有临床应用的文章的背景。数据分析使用JMP®Pro 11软件(SAS Institute Inc.， Cary, NC, USA)。显著性水平< 0.05。

结果

在1989年至1993年8种主要医学期刊上发表的38655篇文章中，根据关键词选出了1169篇。在审查了摘要和原始文章后，这个数字减少到202篇(图1)。

图1所示。选择有治疗或预防应用前景的出版物。
图1显示了具有治疗或预防应用前景的出版物的选择过程。在1989年至1993年8种主要医学期刊上发表的38655篇文章中，根据关键词选出了1169篇。在审查了摘要和原创文章后，这个数字被减少到202篇。

这202篇文章都没有发表在自然生物技术，只有1篇发表在《细胞》上。然而，在前一项研究所涵盖的后半期(1991年至1993年)，更多的文章发表在这些期刊上。超过一半的文章是动物研究，大约70%的文章集中在特定的技术上。在有前途的技术类别中，“蛋白质、多肽和氨基酸”是提取最多的类别，其次是“物质”(表1)。

表1。合资格刊物的特点

	数量(n = 202)
杂志
自然	14
细胞	1
科学	26
实验医学杂志	18
临床研究杂志	45
美国国家科学院院刊	92
自然遗传学	6
自然生物技术	0
一年
1989	35
1990	38
1991	45
1992	43
1993	41
行业参与
作者联系	68
无作者资助	11
提供无作者技术	7
没有报道	116
学习类型
动物	122
细胞	64
人类	13
分子	3.
有前途的技术类别
抗体	15
细胞	1
蛋白质/肽氨基酸	60
物质	49
疫苗	34
向量/基因/核酸	43
候选技术类型
特定的技术	138
技术类别	64

转化为临床应用

在入选的202篇文章中，最终转化为临床应用的有22篇，其中21篇是阳性随机试验的发表，6篇是药物批准，5篇都是。在导致临床应用的文章和那些没有导致临床应用的文章之间，在背景内容、行业参与和有前景的技术类别方面没有显著差异。只有在有前景的技术的影响方面存在显著差异，与那些没有这种影响的文章相比，具有治疗和预防影响的文章倾向于推进临床应用(表2)。

表2。临床应用的相关因素

	积极的RCT或许可/批准	其他人
变量	% (n = 22)	% (n = 180)
行业参与			p = 0.98
作者联系	36% (8)	33% (60)
无作者资助	5% (1)	6% (10)
提供无作者技术	57% (1)	58% (6)
没有报道	3% (12)	3% (104)
学习类型			p = 0.31
动物	45% (10)	62% (112)
细胞	36% (8)	31% (56)
人类	14% (3)	6% (10)
分子	5% (1)	1% (2)
有前途的技术			p = 0.27
抗体	5% (1)	8% (14)
细胞	0% (0)	1% (1)
蛋白质/肽氨基酸	45% (10)	28% (50)
物质	32% (7)	23% (42)
疫苗	14% (3)	17% (31)
向量/基因/核酸	5% (1)	23% (42)
有前途的技术类型			p = 0.32
特定的技术	59% (13)	69% (125)
技术类别	41% (9)	31% (55)
含义			p = 0.02
治疗	73% (16)	80% (143)
预防	14% (3)	18% (32)
治疗和预防	14% (3)	2% (4)

因此，共有10.1%的研究文章最终转化为临床应用，而在之前的研究中，这一比例为19.8%(101篇文章中的20篇)。

临床应用期

在我们的研究中，从发表到临床应用的平均时间为22.4年，在之前的研究中为18.7年(图2)，使用对数秩检验发现差异显著(p<0.021)。

图2。候选技术在首次发表后转化为至少一次阳性随机对照试验或批准的比例。
图2显示了在首次发表后，候选技术转化为至少一个阳性随机对照试验或批准的比例的Kaplan-Meier曲线。虚线是Ioannidis等人研究的结果。实线是目前研究的结果。在我们的研究中，从发表到临床应用的平均时间为22.4年，在先前的研究中为18.7年。

讨论

在我们通过文献检索确定的202篇文章中，只有22篇最终转化为临床应用，平均所需时间为22.4年，这一时间明显长于先前研究报道的时间。除了有前景的技术之外，导致临床应用的文章和没有导致临床应用的文章在背景内容上没有显著差异。据我们所知，这是近十年来首次全面比较基础医学研究临床应用的研究。

关于制药公司的参与与最终临床应用之间的关系，虽然一些研究报告制药公司的资助与临床试验的积极结果相关[11-13]，但另一些研究报告没有关系[14,15]。两篇文章包括了他们的技术在治疗和预防传染病方面的影响[16,17]，而一篇文章包括了记忆保持[18]的影响。同时用于治疗和预防的药物制剂的研究可能比仅用于治疗或预防的研究获得更多的资金，这可能解释了为什么对两者都有影响的文章倾向于推进临床应用。

在本研究中，达到临床应用的报道比例较低，从发表到应用的时间较长。据报道，根据临床应用[19]的定义，从转化到临床应用的时间有所不同。

然而，NIH R01研究基金[20]资助的研究人员成功率下降的结果是相同的。这种差异可能是由于出现了新的有前途的技术类别。例如，在之前的研究中，符合条件的基础科学文章中，“物质”涵盖了70%的有前途的技术，其次是“疫苗”。然而，在本研究中，“物质”只覆盖了24%，而“蛋白质、多肽和氨基酸”和“载体、基因和核酸”等新类别所占的比例正在增加。“物质”进入临床试验的比例在过去50年里一直保持一致。这些新的分类可能会使后续临床应用的评估复杂化。

既往研究的随访时间为20 ~ 24年，本研究为22 ~ 26年。然而，尽管随访时间较长，但与2003年的研究相比，本研究中达到临床应用的报告比例较低，直到应用的时间较长。因此，这些不同随访期的影响可能可以忽略不计。随着新兴疗法[22]的复杂性，近年来参与临床试验的患者数量有所增加[22]，临床批准所需的临床试验数量也在增加。这些问题可能是导致临床应用时间延长的原因。

本研究的一个潜在局限性值得提及。考虑到大多数研究都是用英语发表的，而我们小组最熟悉的是日语，我们只搜索了用这些语言写的文章。因此，以英语或日语以外的语言发表的随机临床试验的文章可能会被遗漏。然而，鉴于大多数有前途的药物的随机临床试验似乎都是用英文发表的，这种限制可能可以忽略不计。

OAT版权所有。版权所有

Zanamivir[23]和Abatacept[24]是本研究通过应用医学科学研究开发的重磅药物。然而，另一种重磅药物西格列汀的研究首次发表在医学化学杂志[25]，未纳入本研究。导致临床应用的基础医学研究不一定只发表在知名期刊上。

结论

我们证明，即使在主要医学期刊上发表的研究中，临床应用的流行度也较低，并且需要比10年前报道的时间更长。这一发现表明，发表在知名期刊上的研究并不总是能得到临床应用。有前景的技术在分配研究资金用于临床应用之前应该仔细评估。

作者和贡献者

NH主要负责统计和论文的撰写。KK是该项目的主要研究者，与NH共同策划了本论文，并积极参与了论文的修改。SS和YI参与了数据的规划和分析以及论文的修改。

披露潜在的利益冲突

作者与本文内容没有直接相关的利益冲突，这项工作也没有可能影响其结果的重大财政支持。

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