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摘要

内源性肌酸是在稳定的微碱性环境中产生的。它能有效地将ATP输送到体内的靶点。人造肌酸经口注入酸性环境中。百分比在胃中降解，或由于嗜酸细菌暴露的结果。无论哪种情况，一定量的口服肌酸都无法用于ATP的运输。肌酸补充剂本身已被证明在一定程度上影响内皮通透性和细胞表面反应性，可能干扰/阻断炎症刺激。体外内皮细胞粘附实验表明，随着肌酸浓度的增加，内皮细胞表面粘附和通透性均发生改变。

肌酸不能很好地穿过质膜。大约95%的肌酸在肌肉组织附近释放，并通过容量有限的肌酸转运系统运输到细胞内。

最近的报道表明，人工创造的碱性环境可以影响细胞膜的通透性和细胞行为。苏打的碱性对肿瘤细胞系具有抗增殖作用。碱性缓冲肌酸产生微环境重塑的能力，影响细胞膜行为和影响顺式细胞因子本文还研究了铂介导的毒性。

关键词

Kre-Alkalyn®，微碱性环境，肿瘤细胞，顺铂，细胞毒性

介绍

肌酸(N-(氨基亚胺甲基-N-甲基甘氨酸)是一种重要的氨基酸代谢物，由肾脏、肝脏和胰腺产生，由肌肉用于生产能量[1-3]。自1832年首次被描述以来，肌酸在肌肉代谢中的作用一直受到吹捧。肌酸可从肉和鱼制品中获得，或通过从头合成。代谢肌酸的合成通过两种酶的反应发生:l -精氨酸-甘氨酸脒基转移酶(AGAT)将一个脒基从精氨酸转移到甘氨酸产生胍乙酸酯(GAA)和鸟氨酸，第二，胍乙酸酯甲基转移酶(GAMT)将一个甲基基从s -腺苷蛋氨酸转移到GAA形成肌酸和s -腺苷同型半胱氨酸[3.]．

合成肌酸降解不依赖于浓度，而依赖于pH值。一些报告指出，肌酸降解是pH值的功能，这是分子内环化速率增加的结果[2.、4、5)。根据GC-MS测定，在正常生理条件下，估计摄入的肌酸有10%转化为肌酐，摄入的肌酸约有78%在体内[6]中被摄取。肌酸的副作用很少，这使它成为代谢实验的理想补充[7.,8.]．

肌酸与肌酸激酶结合产生ATP以产生能量。以磷酸化形式，它用于能量代谢，将磷酸从ADP转移到ATP[3.]．在哺乳动物骨骼肌组织中发现大量游离肌酸或结合肌酸和磷酸肌酸。人体内大约60%的肌酸以磷酸化形式[9]存在。肌酸是肌酸的主要终产物。这种“废燃料”的副产品在血液中自由循环，并随尿液排出体外[1.]．

通过肌酸-磷酸肌酸系统，肌酸在延迟缺氧或缺血期间ATP耗竭方面至关重要[1011)。如今，许多运动员服用合成肌酸粉补充剂来提高成绩。针对肌酸补充的研究主要报道了肌酸摄入和运动表现之间的正相关[9,12,13]。肌酸补充剂已被证明能够减少精英足球运动员在训练中下肢力量的减少[14,15]。最近进行了一些研究，以评估该产品用于延迟年龄相关疾病(包括中风、阿尔茨海默病、慢性心脏病和肌萎缩性侧索硬化症等慢性肌肉萎缩疾病)发病的潜力[7,16]。代谢过程中的一些缺陷，包括精氨酸-甘氨酸脒基转移酶缺乏，这是一种主要影响大脑的遗传性疾病。GAA和GAMT中的任何一种酶的先天错误都会导致涉及神经损伤的严重疾病状态，并为肌酸补充剂提供了潜在的药理作用。补充肌酸可以有效地减轻由此产生的发育障碍[3.].在这些情况下，任何有助于肌酸进入细胞的东西都会提高治疗效果。

肌酸本身不能很好地穿过质膜。大约95%的肌酸在肌肉组织附近释放，并通过容量有限的肌酸转运系统转运到细胞中[1.7)。研究表明，膳食肌酸的吸收性能相对较差，单次口服20克[17]后2.5小时，血液中肌酸的最大值为2.2 mM。“设计肌酸”的目标之一是增加其吸收特性。为了刺激肌酸进入细胞内的运动，已经做了许多尝试来改变合成肌酸的特性。已经尝试过添加蛋白质、碳水化合物和亲脂剂，去除水(无水肌酸)，生成肌酸盐:柠檬酸肌酸盐、磷酸肌酸盐、肌酸乙酯和肌酸镁[7,9,10,17]。尽管有这些修饰，但几乎没有证据表明这些新形式更有效地穿过细胞膜[2.,18]. 因此，直接向肌肉细胞内部补充肌酸仍然是需要一种新方法的技术障碍。

肌酸补充本身已被证明在一定程度上影响内皮通透性和细胞表面反应性，可能干扰/阻断炎症刺激。体外内皮细胞粘附实验表明，随着肌酸浓度的增加，内皮细胞表面粘附和通透性均发生改变。补充抑制中性粒细胞与内皮细胞的粘附，血清素和水诱导的内皮细胞通透性，抑制内皮细胞膜[19]细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和e -选择素的表达。许多研究表明，现有的肌酸一水合物的改性，包括其储存的碱度，并不影响肌酸生物利用度的某些参数[4.，18]；碱度可能，但永远不会减少，有其他潜在的效用。

碱性缓冲补品已被证明比非缓冲补品[20]具有更强的抗肿瘤细胞增殖作用，并可能对幼年型关节炎[21]有效。在直接细胞膜周围的细胞外pH改变，特别是在肿瘤细胞模型中，已经证明能够影响细胞膜/表面受体的行为。在肿瘤模型中，由于发酵代谢[22]和灌注不足[23]，细胞表面附近的微环境通常pH为6.5或更低。据信，较低的pH环境通过酸诱导的微环境重塑的形式促进原发和转移性癌症的侵袭性肿瘤生长[22-25]。当通过使用碳酸氢钠(NaHCO .)人工增加pH环境时_3.)，细胞行为改变，肿瘤生长和侵袭性降低[25]。

此外，碱性环境会对细菌造成压力，例如大肠杆菌；和高pH值，通常伴随着生存能力的丧失[26,27]。在草药产品中发现的霉菌和梭菌等孢子形成污染物在碱性环境中受到抑制。其他研究表明，食品补充剂中最常见的微生物污染物之一-金黄色葡萄球菌[28]，在碱性环境中显著降低生长速率。因此，碱化，在微环境范围内，似乎影响了许多未知的细胞膜功能。

材料和方法

试验材料和控制

本研究采用碳酸钠（Na）缓冲的市售一水合肌酸粉末_2.一氧化碳_3.)使用pH值为12的溶液（Kre碱性溶液）^®(6批)-所有美国制药公司，比林斯，MT)。其他通用肌酸包括一水肌酸、肌酸泡化肌酸和一水肌酸果味肌酸(各6个样品)均在零售食品补充商店购买，以代表现成的肌酸制剂。pH值分析时，将液体肌酸混合物添加到玻璃刮治器中，并放置在BuchiNIRFlex N-500 FTNIR测试仪器上。测量和数据被记录下来，并对这4种不同类型的肌酸进行比较，每一种使用6个批次。

细胞系与治疗

肌肉细胞（RD）或软骨细胞（SW1353）在2.5%的胎牛血清中进行亚培养，以表示营养缺乏。然后将细胞暴露于培养基（对照）或0.5 mmol常规肌酸或缓冲肌酸（Kre）中^®)对于不同的时间点。通过胰蛋白酶法分离细胞，在PBS中洗涤三次并计数。使用Lowry法测定每个样品中的蛋白质含量。指数生长的293T细胞被镀在96孔微孔板中，并在24小时适应期后暴露于顺铂（在5、25或50μmol/L浓度下，单独或与0.2或1 mmol/L肌酸（常规或缓冲）组合使用。在连续暴露72小时后，如Mosmann[29]所述，使用MTT染料还原试验评估细胞活力，并进行轻微修改[20,30,31]图1和图2所示的数据代表了两个独立的实验，一式三份。在适用的情况下，数据以平均值/标准偏差值表示。

图1所示。A:肌酸样品pH值分析B:蛋白质合成(%)

一水肌酸、起泡肌酸、果味肌酸和碱化肌酸(Kre-Alkalyn)的pH值^®)充分表明当补充剂首先溶解在水中，然后添加到酸性溶液（pH 3，盐酸）中15分钟时，维持了显著的缓冲能力。（Y轴：pH值水平，X轴：肌酸化合物）

B） 。将单层肌肉细胞（RD）或软骨细胞（SW1353）在仅含2.5%胎牛血清的缺陷培养基中进行亚培养。然后将细胞暴露于培养基（对照）或0.5 mmol常规肌酸（白色条）或缓冲肌酸（Kre-Alkalyn）^®(黑色条)12、24和48 HRS，检查蛋白质合成情况。缓冲肌酸,Kre-Alkalyn^®与对照肌酸相比，在12、24和48小时内，导致类似但略有增加的蛋白质合成。（Y轴：蛋白质合成（%），X轴：小时）

图2。A：肌酸的细胞保护作用，B：

A).常规肌酸对293T人肾细胞顺铂诱导的细胞毒性的细胞保护作用，通过培养72 h后的mtt -染料还原试验评估。每一列表示算术平均值±sd (n=6)。{y轴:存活率(%)，x轴:顺铂浓度(µmol/L =µM)}

B)缓冲肌酸配方(Kre-Alkalyn)的细胞保护作用^®)抗顺铂诱导的293T人肾细胞的细胞毒性，培养72 h后采用mtt -染料还原法进行评估。每一列表示算术平均值±sd (n=6)。{y轴:存活率(%)，x轴:顺铂浓度(µmol/L =µM)}

后果

分子稳定性

为了观察碱度对防止降解以及随后一水肌酸环化为肌酐（一种缓冲肌酸（Kre-Alkalyn））的影响^®)将非缓冲肌酸暴露在酸性环境（pH 3，盐酸）中15分钟，然后使用FTNIR技术进行测试。1.5克18种市售普通肌酸，来自三种不同类型（各6种）和六批碱性缓冲肌酸（Kre-Alkalyn^®)，与水混合，并分别暴露于低pH溶液中。非缓冲肌酸的最终pH值为4（pH 4）。缓冲肌酸–Kre碱性^®pH值保持在9，显示出增加的稳定性，而所有其他肌酸测试都经历了降解(图1A)。

蛋白质合成

与未补充培养物相比，传统肌酸和缓冲肌酸均能增加人类肌肉和软骨细胞中的蛋白质合成，类似于先前的研究[18]。已建立的肌肉细胞（RD）或软骨细胞单层培养物（SW1353）在只含2.5%胎牛血清的缺陷培养基中进行传代培养，而不是在体外培养时建议的最佳细胞生长和维持的10%。然后将细胞暴露于任一培养基（对照）或0.5 mmol常规肌酸或缓冲肌酸。暴露12小时、24小时或48小时后，通过胰蛋白酶法分离细胞，在PBS中洗涤三次以去除培养基中的残余蛋白质，并进行计数。使用Lowry法测定每个样品中的蛋白质含量。结果以蛋白质的mgs计算in/106细胞，并以未处理对照的百分比表示（图1B）。

顺铂存在下碱化的细胞保护作用

常规和Kre-Alkalyn的细胞保护潜能^®使用顺铂诱导的细胞毒性模型对缓冲配方进行了比较。顺铂是一种肾毒性药物，其作用机制是复杂的，涉及自由基的产生、氧化和亚硝化应激、钙稳态的破坏、加合物的形成以及与谷胱甘肽结合后的生物激活，从而产生有毒的活性硫醇[32]。

与未经治疗的对照组相比，顺铂诱导了293T细胞存活率的强烈、浓度依赖性降低，其中细胞存活率在5μM时降低了25%，在25μM时降低了40%，在50μM时降低了55%（图2A和2B）。

非稳定肌酸溶液的联合给药与边际保护作用一致，通常在较高水平的肌酸（1 mmol/L）时更为明显在5μM和50μM顺铂与最高常规肌酸剂量（1 mmol/L）联合给药时，顺铂的细胞毒性在统计学上显著降低即。，活性降低意味着更多的存活率和更高的细胞活力（图2A）。

Kre-Alkalyn^®，缓冲肌酸导致293T细胞中顺铂细胞毒性的显著、统计显著和剂量依赖性改善。在所有治疗组中，顺铂和缓冲肌酸（Kre）的联合应用^®)，与单独使用顺铂的效果相比，与明显更高的细胞存活率相关(图2B)。

讨论

给定化合物在选定实验条件下的稳定性是获得最佳活性的关键先决条件体外和在活的有机体内.表明酸性pHs中肌酸降解为肌酐的历史数据[16]这一点在此重复。肾功能衰竭时，尿中排出的肌酐在血清中增加，是评估肾功能的主要指标。心脏手术后，以及各种肌酸合成和转运障碍中，血清肌酸肌酐也会增加[1.，33,34]，以及先天性肌酸合成和肾功能代谢紊乱[34-36]。这种分解与微环境的pH值有关[1,37]。然而，在更复杂的生理条件下，在健康志愿者中，无论pH值如何，肌酸向肌酐的分解似乎都得到了很好的控制[4,38]。这些数据和其他数据表明在活的有机体内肌酸合成和降解的调控是高度调控的在活的有机体内．然而，只有一小部分摄入的肌酸到达组织[6]。

主要肌酸转运载体SLC6A8进入细胞的速率为每个肌肉细胞约160 mmol/kg，允许降解和其他因素发挥作用[3.7, 39岁,40]。在典型的酸性小肠中，99%的酯化形式的肌酸将被降解为肌酸，因此在到达肌细胞[4]时没有增加效果。因此，肌酸研究的“圣杯”可能依赖于碱化胃部或创造微碱性环境。这可能有助于使肌酸在分子内环化之前接近目标组织。

碱度也可能有额外的有益性质。有报道称，pH值的碱性变化会降低微生物的生存能力，降低肿瘤细胞的生长[20,26]。因此，胃的碱化可能会抑制胃肿瘤，虽然幽门螺杆菌等极端细菌经常进入胃系统[26,27]，但大多数细菌的生长也可能会被抑制。此外，在存储过程中减少细菌污染也可能来自于碱性缓冲。碱性可能有助于防止肌酸在长期货架期或溶解后在水中，较低的pH值导致增加肌酸的溶解和降解[2.]。此外，碱性缓冲肌酸的活性不会抑制肌酸的功能相关特征，如传统肌酸和缓冲肌酸（Kre-Alkalyn）中蛋白质合成的增加所示^®)，在人类肌肉和软骨细胞中（图1B），这一发现得到了传统肌酸和碱化肌酸相似生理益处的证实[18]。

最后，在本报告中，对缓冲肌酸在顺铂介导的细胞毒性中的作用进行了研究。顺铂已被公认为癌症治疗，包括胃癌，它是世界上第二常见的癌症死亡原因[41]然而，由于肾损伤，服用顺铂可显著增加尿液中释放的肌酐[42]。目前的研究观察了肌酸和缓冲肌酸（Kre）的作用^®)的细胞毒性效应。常规肌酸和缓冲肌酸在大范围浓度下对人肾细胞系293T无细胞毒性(图2)。

由于碱性缓冲作用，对顺铂毒性具有显著的细胞保护潜力。虽然常规肌酸仅显示出边缘活性，但稳定缓冲肌酸制剂（Kre-Alkalyn^®)经证明可有效保护293T细胞免受顺铂恶化的影响，这一发现可归因于在我们的实验装置条件下缓冲制剂的优越稳定性或缓冲本身的影响（图2B）。

试剂的碱性(Kre-Alkalyn)^®)可能有助于抵消顺铂在肿瘤治疗期间对肾脏和其他器官的细胞毒性作用[43]。以前的研究表明，碱性缓冲液对降低肿瘤生长率具有积极作用[20]，例如，与降低顺铂毒性相结合，可能有利于癌症治疗。

结论

Kre-alkeyn的观测^®支持碱性环境本身对细胞膜、细胞行为以及分子稳定性有影响的概念。在碱性缓冲环境中引入一种治疗物质，有助于提高蛋白质合成的积极影响，并在有毒暴露于抗肿瘤物质后提高生存率。pH值改变的策略在许多应用中需要进一步的研究，在设计抗肿瘤治疗方式和增加吸收功效时应该考虑。基于这些令人鼓舞的结果，应该尝试进行更多的研究来检验碱性缓冲的肿瘤抑制和细胞保护作用。此外，在碱性缓冲溶液中给予肌酸可能对既往有肾脏损害的患者进行顺铂化疗有好处。

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