马耳他大学医学院马蒂埃医院病理科，马耳他
DOI: 10.15761 / JTS.1000147
双重功能的自噬核心机制的动力学是暴露在潜在的肿瘤增强微环境下的细胞的手术反应的核心，从而进一步发展到最初建立的癌症病变。在这种情况下，进一步的进化途径证实了自噬作为一种主要的肿瘤抑制因子的典型作用。自噬核心机制与癌基因和p53等肿瘤抑制因子的相互作用是肿瘤病灶后期潜在建立过程中自噬指标现象的指标。因此，自噬直接或间接地受到促炎细胞因子/趋化因子作用系统的影响。就肿瘤发生的持续动态而言，自噬可能履行细胞形式的免疫作用，以应对细胞内事件，如侵入性细菌和其他持续致癌性质的应激现象。选择性自噬在多种细胞底物的周转中是必不可少的，在炎症和免疫中与吞噬作用相互作用。自噬核心机制在进化上是高度保守的。在肿瘤发生过程中，NF-ΚB(核因子kappa-B)信号通路、Nrf2转录因子NF- e2相关因子2)和凋亡途径在自噬缺陷细胞中被激活。
自噬缺陷细胞积累p62蛋白(一种自噬适配器蛋白)，这在NF-ΚB调节和炎症中显得很重要。自噬缺陷细胞容易坏死或凋亡，从而可能增强炎症。
动态自噬的概念在肿瘤发生的初始阶段为抑制肿瘤提供了一个有吸引力的本构机制。小分子化合物YM155(第一个“Survivin抑制剂”)诱导的细胞死亡在很大程度上依赖于p53激活的乳腺癌细胞[1]中DNA损伤和DNA损伤应答之间的串声。在这种情况下，细胞质分子和整个细胞器(如部分内质网和完整但异常的线粒体)的周转，传达了维持正常细胞功能所固有的周转机制范围。表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)抑制顺铂耐药口腔癌细胞活力，诱导细胞凋亡和自噬[2]。
在致癌过程中细胞转化的整体现象发生在与细胞应激相关的结构参数变化中，特别是与氧化自由基有效过量产生的遗传损伤相关的变化。
p62水平升高导致NRF2和mTORC1(雷帕霉素复合物的哺乳动物靶点1)激活，诱导c-Myc原癌基因和肝癌[3]。对细胞的氧化损伤以及其他形式的细胞应激，如蛋白质聚集物的积累或错误折叠的分子种类的积累，是细胞对一系列其他假定应激途径反应的中间分子表现。
这些反过来可能暗示了恶性转化过程本身固有性质的某些方面。癌基因溶酶体相关蛋白跨膜-4β可能是肿瘤预后不良的标记物[4]，促进自噬和抑制凋亡。
细胞组成过程的动力学允许应激反应的出现，这可能潜在地描述一系列途径异常，例如过度自噬活动。Beclin 1(酵母自噬基因蛋白8的同源物，Bcl-2相互作用蛋白)在癌变过程中诱导自噬具有重要作用，可能是肺癌[5]的重要靶点。Beclin 1与NF-κB相互作用，从而协调应激反应。
未折叠的蛋白质反应可能激活自噬，并反过来由细胞因子如IFN-γ(干扰素-γ)、IL-1(白介素-1)、TGF-β(转化生长因子γ)和TNF-α(肿瘤坏死因子-α)诱导。
自噬囊泡本身作为双膜细胞器的出现更好地说明了参数调制的确定构成属性，此外还包括运输的囊泡与溶酶体单膜的融合。自噬囊泡内碎片的运输和释放由各种受体决定，这些受体允许异常细胞器(如线粒体)的释放。自噬功能障碍与炎症性肠病和结直肠癌[6]相关。另一方面，醋酸甲孕酮通过显著下调自噬[7]，减少癌症恶病质中的骨骼和心肌损耗。
因此，在恶性转化的多步合成过程的初始步骤中，自噬的决定肿瘤抑制功能是一种定向的、特别活跃的一系列途径动力学，它与mTOR和p53-ARF(肿瘤抑制蛋白，adp核基化因子)等调节因子合作。在自噬的背景下，microrna可能作为肿瘤抑制因子或致癌基因，例如microrna MIR376A和MIR476B[8]。
在肿瘤发生过程中，癌基因和抑癌基因的协同作用分别降低或增加细胞的自噬活性是很有趣的。Notch3似乎在非小细胞肺癌中增加茎样特性方面至关重要，可能与激活的自噬[9]有关。
从这些考虑中产生的是决定肿瘤微环境中发现的分子和细胞之间相互作用重要性的一系列核心角色。Beclin 1尤其与ER上的Bcl-2结合，并在营养饥饿下通过c-Jun n -末端激酶1磷酸化释放。UVRAG与Beclin 1相互作用，通常在结肠癌和胃癌等癌症中被单等位基因删除。
连接蛋白的泛素化通过原致癌E3泛素连接酶NEDD4参与自噬介导的Cx43降解，并在氧化应激和致癌[10]中通过缝隙连接失去细胞间通信。
肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)与内皮细胞的分布动态与血管生成开关的初始阶段和进展特别相关，从而允许肿瘤进一步生长。CAFs通过自噬和好氧糖酵解促进肿瘤细胞生长和扩散，为合成代谢的肿瘤细胞提供营养。生长因子和细胞因子/趋化因子生物学似乎在这样的微环境条件下起作用，积极地也构成地允许影响靶细胞自噬机制的途径发生关键改变。M2巨噬细胞极化促进血管通透性和脲烷癌变，提示血管生成异常[11]。
恶性转化过程是癌变最重要的动态特性的一个关键特征，自噬活性受损的主要间接影响导致靶细胞内应激刺激的积累。肝癌的发生包括间隙连接改变、蛋白酶体/自噬系统和线粒体功能障碍[12]。
由于内在细胞和非细胞自主效应的出现，如肿瘤微环境中的炎症，使得异常线粒体在转化细胞中持续存在。
细胞氧化应激和诸如逆Warburg现象的机制可能为肿瘤发生的整体过程中进一步进展的细胞提供刺激和营养副产物。在这方面，自噬可能在进一步增强肿瘤发生过程中发挥了真正的双重作用，使得通路动态既可以作为增殖病灶，也可以作为浸润性和转移性病灶。顺铂可诱导MG63骨肉瘤细胞系[13]细胞凋亡和自噬，自噬可抑制细胞凋亡。结节性硬化症2的阴性表达与表观遗传调控、mTOR通路、自噬诱导和癌变[14]之间的联系有关。
细胞成分部分动态翻转的包含参数也与内质网压力有关，与错误折叠和聚集的蛋白质分子的积累有关。
自噬在封闭过程中受到刺激，与一系列可能刺激自噬活性的允许应激条件有关。暴露于温和水平的毒素和其他形式的细胞损伤的有益生物学效应允许闭锁肌操作和维持细胞内基础的和轻度增加的自噬活性水平，以一种进一步促进一些这样的靶向细胞的多阶段肿瘤发生的方式。MAP1S(一种自噬激活因子)，促进自噬小体的生物生成和降解，引发透明细胞肾细胞癌中脂滴的降解，促进[15]型肿瘤的发生和发展。
mTOR/PI3K/AKT通路的作用是减少自噬，而p53/ARF通路的作用是增强自噬。目前已克隆出35个自噬相关基因(Atg)，在一些癌变中发现了许多基因的缺失/突变。在这方面，Beclin 1的单等位基因缺失与小鼠模型中各种肿瘤的发生有关，包括淋巴瘤、肝癌和其他类型的肿瘤。特别是，在Beclin 1基因的单等位基因缺失中发现的自噬活性的降低，使得暴露于化学致癌物时靶细胞发生肿瘤的敏感性增加。
DAMPs与TLRs等阻尼受体发生反应，从而激活NF-κB和PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)/AKT丝氨酸/苏氨酸激酶和丝裂原激活的蛋白激酶，从而促进炎症反应和细胞死亡。NF-κB有助于调节免疫细胞和DNA受损细胞的凋亡和存活，并在癌症中发挥作用。缺氧诱导因子调节自噬、细胞凋亡、血管生成和细胞周期，以响应缺氧的微环境水平。未折叠蛋白反应可能在缺氧环境中激活自噬通过PERK(富含脯氨酸的扩展素样受体)-激活转录因子4通路在ER上。大量聚集的泛素化蛋白被p62和NBR1 (BRCA1的自噬受体邻居)自噬受体隔离到自噬体中，从而降解。在肿瘤发生过程中，NF-κB信号、Nrf2和凋亡通路在自噬缺陷细胞中被激活。
肿瘤微环境是肿瘤发生的中心枢纽，并被越来越多的人认为是进一步促进细胞自噬等系统。DNA损伤涉及激活自噬、凋亡和坏死的因素;这些决定了基因毒性因子[16]治疗癌症的结果。
大量的微环境成分，特别是不仅包括免疫和促炎细胞因子和趋化因子，涉及癌变的多步骤过程，其中明显包括肿瘤病变起始和后来进展的不同阶段。在这样的动态背景下，自噬在肿瘤发生的初始阶段是抑制肿瘤的，但后来增强了已确定的肿瘤生长阶段的进展。值得注意的是，Kirsten大鼠肉瘤驱动肿瘤的生长和生存依赖于巨自噬，因此提示了一种基于遗传分层[17]的自噬抑制剂的潜在治疗方法。
atg(自噬相关基因)5和atg 7的嵌合小鼠模型已经有助于表明在肝脏等器官中环境依赖性肿瘤发生的本质特异性。在这种环境下，atg5 -/-肝细胞可能发生恶性转化，而相邻的具有正常atg5补体的肝细胞则不受影响。
肝祖细胞缺乏atg5干扰肝分化;自噬可能有助于肝祖细胞[18]的干性维持和降低癌变的易感性。
n燃烧调用各种转录因子，如NF-κB，反过来帮助编排在癌变过程中的一系列靶向作用。NF-κB与典型自噬机制之间的直接串扰发生在NF-κB刺激或抑制自噬的过程中。因此，自噬核心机制以多途径的方式与大量潜在致癌因子的应激诱导暴露过程相关。幽门螺杆菌可通过toll样受体-4 (TLR-4)和诱导细胞自噬作用，诱导胃粘膜炎症和癌变[19]。
损伤相关的分子模式，特别是包括高迁移率组框1，特别与癌变的接受性成分通路相关。另外，重要的DAMP因子如ATP、S100和热休克蛋白(尤其是HSP70)可能会从坏死或凋亡的细胞中释放出来，继而刺激促炎途径，包括树突状细胞和免疫细胞，如淋巴细胞。
显然，增加的自噬在肿瘤发生中具有整体的肿瘤抑制作用，因此是决定肿瘤病灶潜在建立的基本调节因子。转化生长因子- β介导自噬激活，可能促进肝癌细胞[20]的生长抑制。除了这种肿瘤抑制外，细胞内过程的处理和细胞因子处理和靶向作用中ER和高尔基体的分泌活动。特别是内质网的压力，就像营养匮乏一样，是增加自噬的强大刺激物，因此积累的蛋白质聚集和内质网的受损部分可以在溶酶体中被隔离和降解。这一过程也很重要，因为在一些靶向细胞中相对较小的蛋白酶体可能不能有效地翻转和清除错误折叠的蛋白质和异常的线粒体或过氧化物酶体。程序蛋白在银屑病中被上调，并通过Wnt/ β -连环蛋白信号通路[21]减少炎症因子的产生和正向诱导自噬来抑制炎症。自噬帮助调节细胞免疫和T细胞成熟，细胞内抗原呈递到MHC类分子[22]。此外，在相关框架内，自噬也可能通过增加对营养物质的获取、抑制细胞死亡和增加耐药性[23]来支持肿瘤的发生。
自噬囊泡外膜的起源与质膜或ER相关，强调了基础自噬活动的构成性质，其特征是细胞暴露于无数形式的应激或致癌物质的潜在未来反应。
评论文章
收稿日期:2016年5月27日
录用日期:2016年6月13日
发布日期:2016年6月16日
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Agius LM(2016)自噬在致癌基因、致癌和免疫功能中的重要作用。科学通报2:doi: 10.15761/JTS.1000147
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