摘要
淋巴系统在动脉粥样硬化中起重要作用。氧化胆固醇从大、中动脉壁的清除依赖于正常功能的壁内和外膜淋巴管。炎症会严重阻碍这一功能,或者通过改变生活方式(如饮食、锻炼、缓解压力和避免毒素)增加淋巴流和改善流动性。为了优化心血管健康,动脉壁的氧化、炎症和淋巴功能障碍的循环必须通过已知的和有充分记录的生活方式的改变来中断。这篇综述引用了最近的科学出版物,支持淋巴系统在胆固醇逆向运输中的重要性。这些工作,与那些有益的综合模式,使一个强有力的例子支持这一概念。结合淋巴系统功能和影响淋巴系统的生活方式变化,进一步促进了一个统一的概念,包括低密度脂蛋白浓度和密度、内皮功能障碍、壁内炎症和淋巴功能障碍、心血管疾病中的痉挛或硬化。
关键词
动脉粥样硬化,胆固醇运输,泡沫细胞,高密度脂蛋白,淋巴管
介绍
淋巴系统被清楚地认识为免疫域,处理感染、肿瘤细胞、废物和毒素[1-3]。它对血管床和间质组织之间的液体平衡也很重要,因为毛细血管床上大约10%的液体交换仍留在组织中,必须通过淋巴管[4]返回血管系统。最后,它在将大分子、蛋白质、脂质和脂蛋白从组织空间返回到血管系统中的作用,这一点往往不太为人所知。在其他大分子中,载脂蛋白A (APO-A)、载脂蛋白B (APO-B)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及其代谢产物从毛细血管床经淋巴[5]输送到静脉系统。
通过功能失调的内皮细胞随机进入动脉壁内膜的游离脂蛋白也必须通过淋巴通道代谢和清除[6-9]。这在大中型动脉中是一个问题,因为距离淋巴管、自然屏障和炎症引起的阻抗[5]。淋巴功能对于迅速清除动脉壁的胆固醇是必要的。胆固醇遍布动脉壁的整个厚度(包括淋巴管丰富的外膜)。淋巴通道穿透[12]中膜外三分之一处的大中型动脉。胆固醇泡沫细胞和高密度脂蛋白必须穿过内部弹性层才能到达淋巴管。在过去,这被认为是不可能的。然而,最近的研究表明这确实发生了[13-22]。淋巴内皮细胞表达产生炎症的蛋白和多肽,增加炎症级联[23]。这些细胞也对产生炎症的分子[24]做出反应。 The lymph channels also contain autonomic nerve endings and contractile smooth muscle fibers making them intimately connected to the neuro- endocrine -systems [1].
由于淋巴系统储存淋巴细胞,是免疫细胞的导管,它将内分泌、神经和免疫系统完美地结合起来,实现生物反馈、信号传递和身心互动[25]。淋巴管可以扩张或收缩[26]。他们有节律性搏动,可能出现痉挛或硬化[27]。淋巴液[4]也具有很大的流变性,因为它在溶胶相中可能有更多的流体,在凝胶相中可能有更多的粘性。其流动性可能因含水量和形成元素的浓度而改变。其体积因压头增加而改变,如高血压或缺氧所示,随着滤液和进入间质的蛋白质增加,毛细血管通透性发生改变[1]。
35年前,首次假设脂蛋白从动脉壁的淋巴清除不足可能是动脉粥样硬化形成的原因[1]。虽然这一概念可以充分解释与冠心病已知危险因素的正相关关系以及与高密度脂蛋白和生活方式改变的负相关关系,但在这一领域开展的研究很少[14,28-30]。当测量淋巴管中的脂蛋白含量时,动脉壁淋巴引流与毛细血管间隙引流的汇合影响数据。低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、新生高密度脂蛋白、载脂蛋白A、载脂蛋白B和其他脂蛋白的途径可以合并为捕获在大、中型动脉壁中的颗粒,并混合从肠道或毛细血管旁间质传递的颗粒[31]。然而,最近的研究工作清楚地表明淋巴系统参与胆固醇的逆向转运[17-22]。
为了更好地理解这一过程,有必要回顾心血管病理生理学以及炎症、饮食、运动、压力和环境毒素在动脉粥样硬化发生中的作用。在毛细血管水平上,LDL是胆固醇向组织的主要转运体。在那里,它是细胞膜、激素、维生素原、胆盐和其他必需代谢产物[3]的组成部分。LDL和HDl均通过被动超滤[32]通过外周微血管内皮。然而,在大中型动脉中,ldl -胆固醇[33](特别是小致密颗粒)侵入内皮,内皮功能受损或剥离[8,9],失去完整性。这种内皮功能障碍是湍流、高血压、衰老、炎症和代谢紊乱的结果。胆固醇在内膜中的沉积量由血清水平和LDL密度、内皮损伤程度[6-9,34]、炎症、淋巴清除和转运时间来预测。进入内膜后,LDL迅速被氧化[35],引发内皮炎症过程,涉及选择素、血管细胞粘附分子和其他促炎成分,从而吸引单核细胞,单核细胞迁移到内膜后转化为巨噬细胞。通过分泌促炎细胞因子和趋化因子[10],炎症过程进一步增强。炎症过程可以由氧化的LDL以外的其他因素引起。 Radical oxygen species, infection, homocysteine and Apo-B particles are examples of these initiators [36-39]. In an attempt to minimize this inflammation, the macrophages engulf the cholesterol and unless they can transfer the cholesterol to Apo-A HDL or migrate through the arterial wall, create further inflammation and deposition of cholesterol. The efficiency of cholesterol clearance from the sub intimal space is a key factor in the development of atherosclerosis [40]. The foam cells in the inflamed arterial wall manufacturer chemokines, cytokines and enzymes which immobilizes the macrophages and increase fibroblasts and collagen matrix further slowing down the cholesterols progression to the lymphatics. The discoid HDL is not able to transfer the cholesterol from the foam cells due to myeloperoxidase that is expressed by the macrophages [41]. This egress is further delayed by the expression of neuropeptides like netrin-1, Sema 3A, neuropeptide Substance P, and neuropeptide Y [42,43]. These neuropeptides create inflammation and prevent cholesterol transport. Netrin-1 is a neural guidance cue, secreted by the foam cells in the atheroma and is a powerful chemoattractant and smooth muscle cell recruiter and retardant to macrophage exit from the arterial wall to the lymphatics [44]. This suggests then, that foam cells play a critical but reversible role in atherogenesis [45]. Lipid laden macrophages can remove significant cholesterol amounts if unimpeded, but migration is inhibited by reactive oxygen species created by NADPH oxidase in the presence of oxidized LDL [35,44]. This creates a loss of plasticity of the macrophages cellular actin cytoskeleton. However, antioxidants like N-acetylcysteine, resveratrol and other NADPH oxidase inhibitors can restore normal plasticity [45]. Cholesterol clearance is also accomplished by transfer to nascent HDL through the adenosine triphosphate–binding cassette, ABC A1, transporter mechanism [41]. The work of Nordestgaard [28] shows that the majority of HDL cholesterol that entered the arterial wall, passes through the internal elastic lamina. This route is also supported by studies that show a higher percentage of cholesterol laden HDL in the lymph then in the plasma [13-16]. Increasing inflammation causes dysfunction of HDL, increasing tissue cellularity and viscosity, immobility and death of the foam cells initiating greater inflammation and creation of an atheroma. The longer the arterial wall is exposed to these inflammation-inducing molecules, the greater the tissue destruction and progression of atherosclerosis [13-16,39,46,47]. The vicious cycle of oxidation, inflammation and delayed lymphatic clearance creates an intriguing model to explain some of the negative and positive correlations to atherosclerosis. Lymphatic flow is increased with exercise, deep breathing, stress modification and a diet high in vegetables and is decreased with a sedentary lifestyle, a pro-inflammatory diet with reactive oxygen species, and stress [1]. These factors correlate both negatively and positively with the incidence of atherosclerosis [1,48].
大量证据表明,富含水果和蔬菜的饮食具有心血管保护作用[49-52]。植物中含有刺激淋巴的多酚和类黄酮。淋巴腺产品本质上是复合类黄酮,如达芙隆,是两种类黄酮的组合-橙皮苷和Diosmin。这些黄酮类化合物降低了ICAM-1、l -选择素和VCAM-1的表达,并增加了淋巴收缩的强度和频率,增加了淋巴毛细血管的总数。这导致白细胞粘附、迁移和活化减少,导致前列腺素的PGE2和PGF2a降低,自由基氧减少[53-58]。维生素D下调巨噬细胞和单核细胞的炎症反应,减缓单核细胞和树突状细胞进入内膜[59-60]。
运动对心血管健康至关重要。运动显著增加淋巴循环,积极影响抗炎标志物,并减少促炎标志物[61,62]。在进入静脉系统的过程中,大部分淋巴流经胸部的胸导管。通过快速深呼吸[1],通过胸腔的淋巴流量显著增加,从而产生更大的膈肌偏移,增加胸内负压并刺激淋巴流量[63]。体力活动的变化使脂质清除和循环树突状细胞和T细胞最大化,这已被证明在心血管疾病中越来越重要[64-67]。身体和精神压力在炎症和动脉粥样硬化的产生中起着重要作用[25,68]。压力会增加肾上腺素和皮质醇水平,慢性压力会导致淋巴硬化[68,69]。
结合淋巴系统清除动脉壁胆固醇和炎症代谢物的重要性,可以充分解释生活方式的改变,如饮食、运动、压力调节和环境毒素清除,如何显著改善心血管健康[70,71]。它还有助于解释身心互动和生物反馈是如何通过免疫神经内分泌途径获益的。将淋巴系统纳入这一范式允许我们提出“动脉粥样硬化的统一概念”[72](图1)。这一概念提出动脉粥样硬化是由血液中的启动剂引起的。这些可以是氧化胆固醇,氧化载脂蛋白,同型半胱氨酸,细菌和病毒感染(即。,幽门螺杆菌(Heliobacter Pylori)、龋齿、衣原体或巨细胞包涵病毒(Cytomegalic Inclusion Virus)[35-38],它们通过功能失调的内皮内膜(如老年人、高血压患者、糖尿病患者)进入内膜。这就创造了一个发炎的环境,而发炎的环境却被抗炎稳态所抵消,抗炎稳态包括补充抗氧化剂,抗炎药和酶(谷胱甘肽过氧化物酶,过氧化氢酶和超氧化物歧化酶)。淋巴清除率随之而来,并可因积极的生活方式改变而增强,或因神经肽产生和持续的、未解决的慢性炎症而受阻。在动脉粥样硬化发生的概述中包括淋巴系统可以帮助我们理解疾病的过程,更重要的是,在推荐和纳入积极的生活方式改变以改善心血管疾病的预后方面有更大的信心。和(图1)
图1所示。动脉硬化的统一概念
拨款及资助
无
利益冲突
没有一个
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