Servicio de Neumología，西班牙帕尔马德马略卡圣埃斯帕斯大学医院
西班牙帕尔马德马略卡岛investigación biomédica呼吸中心(CIBERES)
Investigación帕尔马卫生研究所(IdISPa)，帕尔马德马略卡岛，西班牙
Servicio de Inmunología，西班牙帕尔马德马略卡圣埃斯帕斯大学医院
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DOI: 10.15761 / ICST.1000196
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特征是慢性肺部和全身炎症。有强有力的证据表明，COPD是肺癌(LC)的独立危险因素。慢性炎症反应可影响肿瘤发展的所有阶段，从肿瘤起始到转移。炎症也会改变肿瘤免疫监测。骨髓源性抑制细胞(MDSC)是一种不成熟的粒细胞和单核细胞的异质混合物，其特征是通过l-精氨酸的分解代谢下调t细胞受体链(TCR ζ)来抑制t细胞的抗肿瘤活性。COPD和肺癌有一个共同的MDSC扩展模式，与TCR ζ下调和t细胞功能障碍相关。MDSC可能损害慢性阻塞性肺病的肿瘤免疫监测，并可能促进肿瘤的起始和生长，有助于解释这些患者中肺癌发病率的增加。
慢性炎症，免疫抑制，精氨酸酶1
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种炎症性肺部疾病，其特征是由于长期吸入气体和有毒颗粒(主要是烟草烟雾)而引起的气流阻塞与肺实质破坏有关。共病和加重加重了疾病的严重程度[1]。
慢性阻塞性肺病非常普遍，影响全球约10%的成年人[2]。它是美国第三大最常见的死亡原因，据估计，到2020年它将成为全球第三大死亡和残疾原因。
慢性阻塞性肺病相关的共病严重影响疾病的临床症状、进展和预后[1]。肺癌是导致COPD患者死亡的最重要和最常见的原因之一。虽然潜在的机制还不完全清楚，但肺癌和COPD明显相关，可能是由于慢性炎症[4-6]。
Rudolf Virchow首先提出了炎症和癌症之间的潜在联系th世纪。在过去的几十年里，已经有明确的证据表明，慢性炎症在肿瘤发生的每个阶段都起着关键作用，从肿瘤起始到肿瘤进展和转移扩散。炎症细胞产生多种分子，可导致DNA突变、基因组不稳定、恶性细胞增殖、新生血管形成、侵袭和转移。慢性炎症也可能通过削弱免疫系统检测和摧毁癌前细胞和恶性细胞的能力，从而促进癌症的发展，这种特性被称为肿瘤免疫监视[7-9]。
髓系来源的抑制细胞(MDSC)是由其髓系起源和其显著的抑制t细胞反应的能力定义的多能祖细胞。MDSC最初被报道为肿瘤细胞[10]免疫逃逸的一种机制，在癌症患者中扩大。然而，骨髓生成的改变导致MDSC的扩大和激活也与感染、自身免疫和炎症状态[11]相关。
我们课题组和其他人已经描述了COPD患者循环MDSC上调与t细胞功能障碍相关[12,13]。此外，我们小组最近发现，与t细胞低反应性相关的循环MDSC的扩展和激活模式在COPD和肺癌患者[14]中是相似的。这些结果提示，在非肺癌的COPD患者中，肿瘤免疫监测可能发生改变。在这篇综述中，我们讨论了MDSC在COPD炎症和癌症之间的潜在作用。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，5年生存率仅为16%[15,16]。到2030年，肺癌死亡人数预计将上升到每年1000万人。
证据来自20年代中期的人口研究th世纪汇集确定吸烟是肺癌的主要原因[18]。但是，直到20世纪80年代后期，一些研究人员才开始关注慢性阻塞性肺病与肺癌之间的关系，而不仅仅是一种常见的病因[19,20]。横断面和纵向研究证实，COPD是独立于吸烟史的肺癌发展的危险因素[19-24]。一项包括204,990名参与者的前瞻性人口研究的meta分析发现，在9-18年的随访期间，有6,185人患肺癌或死于肺癌。肺功能较差的参与者发生肺癌的风险较大，但肺功能受损较小(FEV1 80%-100%预测)的患者发生LC[25]的风险也较高。在一项规模较小的非人群研究中，基线肺功能测试[26]中轻度至中度梗阻患者的肺癌发生率更高。探讨空气阻塞、肺气肿(COPD的两大病理组成部分)与肺癌风险之间的独立关系。结果显示，即使没有气道阻塞，肺气肿患者发生肺癌的风险也明显更高[27,28]。综合来看，这些证据表明这两种疾病之间可能存在机械联系。
慢性炎症是多种病因不同的疾病的共同特征，如炎症、自身免疫疾病、感染和癌症[29,30]。当慢性炎症继续进行时，正常的免疫稳态受到影响，导致免疫抑制环境[29]。事实上，近年来，各种研究证实，在以慢性炎症为特征的几种疾病中，通过诱导MDSC抑制自然杀伤细胞(NK)和T细胞。最初，这一现象在肿瘤宿主中显示为肿瘤[10]介导的抗肿瘤免疫逃逸机制之一。然而，这些发现后来在不同的慢性炎性非恶性疾病中得到证实[11,31]。
在慢性炎症环境中，炎症细胞和炎症组织通过增加未成熟髓样细胞(IMC)的髓样前体增殖并部分阻止其分化，释放几种生存、成熟和阻塞细胞因子以及生长因子，如GM-CSF、G-CSF、M-CSF、SCF、INF-γ、IL-1β、VEGF和IL-3，影响骨髓生成。这种对骨髓生成的干扰导致了MDSC的产生，这是一种不成熟骨髓细胞的异质群体，具有显著的抑制先天和适应性免疫反应的能力，包括NK细胞、树突状细胞、巨噬细胞和T细胞[31]。信号换能器和转录激活因子3 (STAT3)被认为是调控MDSC[31]扩增的主要转录因子。MDSC可细分为粒细胞/中性粒细胞型MDSC (G-MDSC)和单核细胞型MDSC (M-MDSC)，据报道，人类MDSC通常表达髓系标记CD11b和CD33, G-MDSC表达CD66b/CD15, M-MDSC表达CD14[31,32]。MDSC通过多种机制和分子发挥其免疫抑制功能，包括精氨酸酶1 (arg1)[31,32]。arg1将l -精氨酸(L-Arg)转化为尿素和l -鸟氨酸。人MDSC释放arg1并剥夺L-Arg，从而抑制t细胞功能[33-35]。l -精氨酸的缺乏通过降低t细胞受体ζ (TCR ζ)[36]的表达来抑制t细胞增殖。
TCR ζ是T细胞膜上抗原识别复合受体(TCR)的一个关键亚单位，在细胞内信号转导[37]过程中起着关键作用。降低TCR ζ的表达会影响T细胞的正常功能，从而损害TCR与转录和基因表达因子之间的信号转导，从而导致淋巴细胞增殖降低和效应分子产生减少[30,37]。与MDSC类似，各种慢性炎症情况，包括癌症，慢性感染(如HIV，活动性肺结核，麻风病)，和自身免疫疾病(如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)，以TCR ζ表达减少为特征，与缺陷T细胞功能[30]相关。这两个在体外而且在活的有机体内研究表明MDSC通过减少TCR ζ表达来调节T细胞功能[38-41]。这一观察结果导致了一种解释，即这两种机制都是由宿主协调的保护机制，以减少持续刺激的免疫系统以免疫抑制为代价而造成的潜在组织损伤[30,31]。
COPD的特征是肺部对吸入颗粒和气体(特别是香烟烟雾[1])的炎症反应增强，与循环中炎症生物标志物、细胞因子、急性期蛋白和炎症细胞水平的升高有关，表明存在额外的全身炎症[42-45]。最近的研究强调MDSC在不同病因的慢性炎症性肺部疾病(包括肺癌、哮喘、囊性纤维化和结核病)中正在出现的复杂作用[46-48]。我们的团队和其他人已经表明MDSC参与了COPD的免疫发病机制[12,48]。我们的研究提供了证据，COPD患者循环MDSC的扩大与血清arg1和TCR ζ下调[12]水平的升高有关。其他研究人员也报告了类似的发现:MDSC的扩大与功能抑制调节性T细胞(T-reg)和衰竭T效应细胞(程序性死亡1 [PD-1+]1)[13]水平的增加有关。这些观察结果表明，MDSC可能是慢性阻塞性肺疾病中T细胞功能障碍和免疫抑制的主要原因，因此可能通过允许新生转化细胞的增殖而影响肿瘤免疫监测[48-52]。
在第二项研究中，我们假设这种与TCR ζ链表达减少相关的循环MDSC的扩展和激活模式是否有助于增加COPD患者发生肺癌的风险[14]。我们发现，在肺癌患者、COPD患者以及肺癌和COPD两种类型的患者中，MDSC的比例更高，arg1的血清浓度也更高(图1)。在这些患者组中，我们还发现，与没有COPD的吸烟者和对照组非吸烟者相比，循环淋巴细胞中TCR ζ的表面表达减少。此外，TCR ζ下调在COPD和LC患者中与T细胞低反应性相关(图2)。这些观察表明，在肺癌宿主中产生的免疫抑制环境也存在于COPD患者中，并支持我们的工作假设，即肿瘤免疫监测可能在COPD患者中发生改变(图3)[14]。
图1所示。研究五组循环T淋巴细胞中MDSC (a)、血清精氨酸酶I (b)、TCR ζ链(c)和CD3 ε (d)的表达。图复制自Scriminiet al。[14]和施普林格的许可。慢性阻塞性肺疾病;LC,肺癌;MFI，平均荧光强度。
图2。3例(2例COPD患者和1例LC患者)和3例健康对照中使用CFSE稀释方案(b)进行TCR ζ链表达(a)和T细胞增殖试验。代表LC、COPD和非吸烟对照组的T细胞增殖的直方图和流式细胞术点图(c)。图来自Scriminiet al。[14]和施普林格的许可。
图3。骨髓源性抑制细胞在COPD和肺癌中的作用。人骨髓源性抑制细胞(MDSC)释放精氨酸酶1 (arg1)并剥夺l -精氨酸(L-Arg)。l -精氨酸的缺乏通过降低t细胞受体ζ (TCR ζ)的表达来抑制t细胞增殖，从而损害t细胞功能，改变抗肿瘤免疫。
COPD中MDSC扩张与TCR ζ下调和T细胞功能障碍相关，可能改变肿瘤免疫监测，有利于肿瘤细胞的最初增殖，并导致这些患者肺癌发病率的增加。
资金来自巴利阿里群岛自治社区创新、内政和司法部研究、技术发展和创新总司以及联邦储备基金。竞争团体(一种竹筏- 22528 - 2011)。
乔治城大学医学中心
评论文章
收稿日期:2016年5月31日
录用日期:2016年6月20日
发表:2016年6月23日
©2016 Scrimini S.这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
王晓燕，李晓燕，李晓燕(2016)。骨髓源性抑制细胞在慢性阻塞性肺疾病与肺癌关系中的作用综合癌症科学治疗3:DOI: 10.15761/ICST.1000196。
圣埃斯帕斯大学医院，C/Valldemossa 79, Planta 0, Mod. C, 07010，帕尔马德马略卡，España，西班牙，电话:871206718，传真:871-90.97.24。
图1所示。研究五组循环T淋巴细胞中MDSC (a)、血清精氨酸酶I (b)、TCR ζ链(c)和CD3 ε (d)的表达。图复制自Scriminiet al。[14]和施普林格的许可。慢性阻塞性肺疾病;LC,肺癌;MFI，平均荧光强度。
图2。3例(2例COPD患者和1例LC患者)和3例健康对照中使用CFSE稀释方案(b)进行TCR ζ链表达(a)和T细胞增殖试验。代表LC、COPD和非吸烟对照组的T细胞增殖的直方图和流式细胞术点图(c)。图来自Scriminiet al。[14]和施普林格的许可。
图3。骨髓源性抑制细胞在COPD和肺癌中的作用。人骨髓源性抑制细胞(MDSC)释放精氨酸酶1 (arg1)并剥夺l -精氨酸(L-Arg)。l -精氨酸的缺乏通过降低t细胞受体ζ (TCR ζ)的表达来抑制t细胞增殖，从而损害t细胞功能，改变抗肿瘤免疫。
