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摘要

癌胚抗原(CEA)因其在腺癌特别是结直肠癌中的过表达而被广泛用作肿瘤标记物。本研究的目的是调查与非吸烟者血清CEA水平相关的代谢因素，包括内脏肥胖。这是对1958名韩国人(1181名男性，平均年龄54.6±8.7岁)进行的横断面研究，他们在进行筛查检查的同一天进行了血清CEA水平和计算机断层扫描(ct)内脏脂肪面积评估。根据CEA中位水平(1.20 ng/mL)分为2组。多变量分析显示CEA与年龄相关(OR = 1.029, 95% CI = 1.017 ~ 1.040, P < 0.001)，且为男性(OR = 1.650, 95% CI = 1.210 ~ 2.250, P＝0.002)和糖化血红蛋白(HbA1c)值(OR = 1.386, 95% CI = 1.103 - 1.742, P = 0.005)，但在调整年龄、性别和其他变量后，与内脏脂肪面积无关。在糖尿病患者中，HbA1c≥7.0%组CEA均值明显高于HbA1c < 7.0%组(P = 0.023)。在调整混杂因素后，CEA水平与控制不良的糖尿病(HbA1c≥7.0%)之间的相关性仍然存在(OR = 2.331, 95% CI = 1.323 - 4.108, P = 0.003)。在韩国不吸烟者中，血清CEA水平在正常范围内与HbA1c水平相关，但与内脏脂肪无关，特别是在那些控制不良的糖尿病患者中。

关键字

癌胚抗原、糖尿病、糖化血红蛋白、代谢综合征、肿瘤标志物

缩写

CEA:癌胚抗原，BMI:体重指数，LDL:低密度脂蛋白，HDL:高密度脂蛋白，CRP: c反应蛋白，AST:天冬氨酸氨基转移酶，ALT:丙氨酸氨基转移酶，HbA1c:糖化血红蛋白，SD:标准差，OR:优势比，CI:置信区间

简介

癌胚抗原(CEA)因其在腺癌，特别是结直肠癌[1]中的过表达而被广泛用作肿瘤标志物。CEA水平也会随着年龄的增长和一些非肿瘤性疾病如吸烟、慢性阻塞性肺疾病、慢性肝炎、甲状腺功能减退和肥胖而升高[2-7]。已有多项研究报道CEA水平与代谢综合征和动脉粥样硬化相关[8-11]。最近的一项研究报道，血清CEA水平与女性非吸烟者腹部内脏脂肪[12]有关。然而，也有研究表明CEA水平与空腹血糖或糖化血红蛋白(HbA1c)水平本身显著相关，而与胰岛素抵抗无关[13,14]。

在韩国，尽管CEA不被认为是癌症筛查的有效标志，但在无症状患者的常规健康检查中，CEA通常被纳入其中。目前尚不清楚如何解释无症状受试者的CEA水平在正常范围内。此外，与CEA水平相关的代谢因子以及CEA是否与男性内脏肥胖有关尚未确定。因此，我们旨在研究与韩国健康非吸烟者血清CEA水平相关的代谢因素，包括内脏肥胖。

材料与方法

研究人群

我们进行了一项回顾性、横断面研究。回顾了2013年1月至12月在首尔国立大学医院医疗保健系统江南中心进行综合健康评估(包括血清CEA)的22412名连续受试者的临床记录。在这些受试者中，2373人在同一天进行了腹部脂肪CT评估。我们排除了359名符合以下排除标准之一的受试者:当前或以前吸烟、结直肠癌或其他恶性肿瘤史、炎症性肠病、慢性肝病史和肝肾功能异常(AST或ALT≥80 IU/L，肌酐≥1.4 mg/dL)。此外，我们排除了56名CEA数据异常(> 5.0 ng/mL)的受试者，以最小化未知癌症和其他影响肿瘤标志物水平的良性条件(如促炎条件)的影响。最终，1958名受试者被纳入本研究并被进一步分析。研究数据包括通过问卷调查获得的信息、人体测量评估、实验室数据和CT扫描测量的腹部脂肪组织面积。该研究方案得到了首尔国立大学医院(H1504-027-662)机构审查委员会的批准。委员会放弃了获得受试者知情同意的必要性。

测量

实验室评估包括测量总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇、c反应蛋白(CRP)、空腹血糖和糖化血红蛋白。经过12小时的夜间禁食后，在上午10点前采集静脉血样本。CEA水平采用RADIM(罗马，意大利)免疫放射测定法(IRMA)测定。使用数字称测量患者的身高和体重。体重指数(BMI, kg/m)²)用体重除以身高的平方来计算，由训练有素的护士在肋下缘和髂骨之间的中点处测量腰围。高血压定义为收缩压≥140 mmHg，舒张压≥90 mmHg和/或目前使用的降压药。空腹血糖≥126 mg/dL、糖化血红蛋白≥6.5%以及目前正在接受抗糖尿病治疗的受试者被定义为糖尿病(DM)。

受试者使用16排CT扫描仪(Somatom Sensation 16;Siemens Medical Solutions, Forchheim, Germany)采用仰卧位。使用CT软件程序(Rapidia 2.8;INFINITT，首尔，韩国)，通过在-250到-50 Hounsfield单位范围内设置感兴趣区域的衰减值来电子确定脂肪组织面积，如前所述[15]。

统计分析

根据受试者CEA水平分为2组。对分类变量和连续变量分别采用卡方检验和Student’st检验比较基线特征。根据当前HbA1c目标指南规定的血清HbA1c水平为7.0%的血糖控制状态，将糖尿病患者分为两组[16,17]。采用单因素和多因素logistic回归模型来确定危险因素与CEA水平之间的独立关联。对每个变量，计算比值比(OR)和95%置信区间(CI)。使用社会科学22.0版的统计软件包(SPSS, Inc.， Chicago, IL, USA)进行统计分析。统计学意义为双侧P值< 0.05。

结果

本研究共对1958例受试者进行分析，其中男性1181例，平均年龄54.6±8.7岁。本研究CEA值的均值(标准差，SD)和中位数(四分位差，IQR)分别为1.29(0.62)和1.20 (0.80-1.60)ng/mL。按CEA中位数分层的受试者基线特征比较见表1。CEA > 1.20组较CEA≤1.20组年龄较大，男性比例较大。CEA > 1.20组BMI、腰围、内脏脂肪面积、甘油三酯、AST、ALT、肌酐、空腹血糖和糖化血红蛋白显著升高。CEA > 1.20组的高血压和DM患病率也明显高于CEA≤1.20组。

	总计 N = 1958	Cea≤1.20 N = 1014	Cea > 1.20 N = 944	P值
年龄、年	54.6±8.7	53.5±8.3	55.7±9.0	< 0.001
男性的性别	1181 (60.3)	561 (55.3)	620 (65.7)	< 0.001
糖尿病	178 (9.1)	67 (6.6)	111 (11.8)	< 0.001
高血压	256 (13.1)	115 (11.3)	141 (14.9)	0.018
体重指数，kg/m2	23.5±2.8	23.3±2.9	23.6±2.8	0.009
腰围，厘米	84.9±8.0	84.4±8.0	85.4±7.8	0.003
内脏脂肪面积，厘米2	115.2±52.9	111.8±52.6	118.8±53.0	0.003
皮下脂肪面积，厘米2	156.1±58.7	159.3±60.7	152.7±56.3	0.028
总胆固醇，mg/dL	197.4±34.9	1982±34.7	196.6±35.1	0.261
甘油三酯,mg / dL	105.1±62.9	102.5±62.2	108.0±63.6	0.034
高密度脂蛋白胆固醇，mg/dL	53.7±11.9	53.8±11.9	53.6±12.0	0.544
低密度脂蛋白胆固醇，mg/dL	124.9±30.6	126.3±31.1	123.4±30.1	0.042
空腹血糖，mg/dL	96.5±17.9	94.8±15.4	98.3±20.2	0.001
糖化血红蛋白,%	5.66±0.65	5.59±0.50	5.73±0.77	< 0.001
CRP, mg / dL	0.14±0.45	0.15±0.50	0.14±0.38	0.492
AST, IU / L	24.8±8.3	24.4±8.3	25.3±8.4	0.004
ALT、IU / L	25.4±13.0	24.8±12.8	26.1±13.2	0.009
肌酐,mg / dL	0.84±0.17	0.82±0.17	0.85±0.16	< 0.001

表1。根据CEA浓度的基线特征

HDL高密度脂蛋白，LDL低密度脂蛋白，HbA1c血红蛋白A1c, CRP c反应蛋白，AST天冬氨酸氨基转移酶，ALT丙氨酸氨基转移酶。数据以平均数±标准差或数字(%)表示。SD，标准差。

与年龄相关的多变量分析显示CEA(或= 1.029,95% CI = 1.017 - 1.040, P < 0.001),而男性(或= 1.650,95% CI = 1.210 - 2.250, P = 0.002)和糖化血红蛋白水平(或= 1.386,95% CI = 1.103 - 1.742, P = 0.005),但不与内脏脂肪面积(或= 0.999,95% CI, 0.996 - 1.001, P = 0.307)在调整了年龄、性别和其他变量(表2)。当我们把科目根据性别,我们发现男性和女性的内脏脂肪与CEA水平无显著关系(P > 0.05)。

	单变量分析			多变量分析
因素	或	95%可信区间	P值	或	95%可信区间	P值
年龄、年	1.030	1.019 - -1.041	< 0.001	1.029	1.017 - -1.040	< 0.001
男性	1.545	1.287 - -1.855	< 0.001	1.650	1.210 - -2.250	0.002
高血压	1.373	1.054 - -1.787	0.018	1.021	0.769 - -1.356	0.883
体重指数≥25 kg/m2	1.292	1.061 - -1.574	0.011	1.230	0.943 - -1.604	0.128
腰围，厘米	1.017	1.005 - -1.028	0.004	0.518	0.974 - -1.013	0.993
内脏脂肪面积，厘米2	1.003	1.001 - -1.004	0.004	0.999	0.996 - -1.001	0.307
空腹血糖，mg/dL	1．011	1.006 - -1.017	< 0.001	0.999	0.992 - -1.007	0.892
糖化血红蛋白,%	1.456	1.240 - -1.711	< 0.001	1.386	1.103 - -1.742	0.005
AST, IU / L	1.013	1.002 - -1.024	0.020	1.005	0.987 - -1.023	0.571
ALT、IU / L	1.007	1.001 - -1.014	0.034	0.999	0.987 - -1.011	0.895
肌酐,mg / dL	2.585	1.515 - -4.411	< 0.001	1.094	0.456 - -2.424	0.907

表2。CEA >各临床变量的单变量和多变量优势比为1.20 ng/mL

OR比值比，CI置信区间。

多变量模型根据患者年龄、性别、高血压、体重指数、腰围、VAT、空腹血糖、HbA1c、AST、ALT和肌酐进行调整。

为了评估CEA水平与HbA1c之间的关系，我们对糖尿病患者进行了亚组分析。糖尿病患者根据现行HbA1c目标指南规定的7.0%的糖化血红蛋白(HbA1c)控制血糖状态分为两组(表3)。两组之间除空腹血糖、HbA1c和CEA水平外，年龄、性别、大部分人体计量学评估和实验室检测均无显著差异。HbA1c低组(HbA1c < 7.0%) CEA平均值为1.37±0.54 ng/mL, HbA1c高组(HbA1c≥7.0%)CEA平均值为1.65±0.85 ng/mL。HbA1c值越高，CEA平均值越高(P = 0.023)。根据血糖控制状态对CEA水平的单变量和多变量分析结果如表4所示。在多因素分析中调整年龄、性别和BMI后，CEA水平与控制不良的DM (HbA1c≥7.0%)之间的相关性仍然存在(OR = 2.331, 95% CI = 1.323 - 4.108, P = 0.003)。

	糖尿病 N = 178	HbA1c < 7.0% N = 118	HbA1c≥7.0% N = 60	P值
年龄、年	58.6±9.0	58.8±8.7	58.2±9.8	0.687
男性的性别	120 (67.4)	82 (69.5)	38 (63.3)	0.407
高血压	56 (31.5)	37 (31.4)	19日(31.7)	0.966
体重指数，kg/m2	24.6±3.1	24.7±2.9	24.5±3.4	0.686
腰围，厘米	88.6±8.2	88.9±7.7	88.1±9.1	0.521
内脏脂肪面积，厘米2	140.5±55.8	141.7±55.1	138.1±57.5	0.688
皮下脂肪面积，厘米2	162.0±69.3	159.2±63.5	167.3±79.8	0.462
总胆固醇，mg/dL	184.1±42.1	181.3±41.0	189.6±44.1	0.215
甘油三酯,mg / dL	131.1±73.7	124.1±60.9	144.9±93.2	0.120
高密度脂蛋白胆固醇，mg/dL	51.2±12.7	51.5±13.5	50.7±11.2	0.678
低密度脂蛋白胆固醇，mg/dL	113.6±35.1	111.5±33.6	117.8±37.7	0.264
空腹血糖，mg/dL	134.3±29.4	122.8±19.2	156.8±32.9	< 0.001
糖化血红蛋白,%	7.03±1.28	6.38±0.38	8.31±1.47	< 0.001
CRP, mg / dL	0.25±0.69	0.21±0.59	0.32±0.85	0.306
AST, IU / L	27.2±10.6	27.0±10.3	27.7±11.0	0.651
ALT、IU / L	30.4±15.0	29.9±14.4	31.4±16.4	0.546
肌酐,mg / dL	0.82±0.17	0.83±0.18	0.79±0.17	0.144
东航,ng / mL	1.46±0.68	1.37±0.54	1.65±0.85	0.023

表3。根据血糖控制状态分析糖尿病患者的基线特征

数据以平均数±标准差或数字(%)表示。标准差。

			单变量分析			多变量分析
	Cea≤1.20	Cea > 1.20	或	95%可信区间	P值	或	95%可信区间	P值
控制(参考)	947 (53.2)	833 (46.8)	1.00			1.00
控制糖尿病 (HbA1c < 7.0%)	49 (41.5)	69 (58.5)	1.601	1.097 - -2.336	0.015	1.337	0.909 - -1.968	0.140
控制不良的糖尿病 (HbA1c≥7.0%)	18 (30.0)	42 (70.0)	2.653	1.515 - -4.644	0.001	2.331	1.323 - -4.108	0.003

表4。CEA水平与血糖控制的单变量和多变量分析

OR比值比，CI置信区间。

多变量模型根据患者年龄、性别和体重指数进行调整。

讨论

在本研究中，CEA与韩国非吸烟者的HbA1c水平显著相关。将糖尿病患者按血糖控制状态进行分组，调整混杂因素后，仅在HbA1c较高组发现CEA与HbA1c相关。我们的研究结果与之前的一项研究一致，即HbA1c与血清CEA水平[13]呈正相关。然而，与之前的研究不同，我们没有观察到女性或男性[12]中内脏肥胖与CEA水平之间的关系。已知内脏脂肪组织是一个代谢活跃的器官，分泌细胞因子、生长因子和粘附分子，促进肥胖相关病理条件的发展[18]。Lee等人此前的一项研究表明，血清CEA水平与女性非吸烟者的腹部内脏脂肪面积相关，CEA可能是内脏肥胖中代谢紊乱和肿瘤发生的中介因子[12]。然而，Lee等人的研究受到样本量小和只纳入女性的限制。

根据我们的结果，有可能将血清CEA水平和HbA1c值结合使用。有许多研究报道了糖尿病与结直肠癌之间的显著关系[19-21]。因此，对于控制良好的糖尿病患者，可以考虑在HbA1c水平突然升高后评估CEA水平，以排除结直肠肿瘤。此外，当在没有恶性证据的癌症筛查中血清CEA水平升高时，可以怀疑为糖尿病。

CEA水平与HbA1c之间的联系机制尚不清楚。先前关于CEA水平与代谢综合征相关性的研究已经提出了几种普遍强调CEA水平与炎症之间关系的机制。CEA可通过与CEA受体结合刺激巨噬细胞或单核细胞，从而产生炎症细胞因子和脂肪因子[8,22]。炎症现在被认为在胰岛素抵抗和代谢综合征[23]的发病机制中具有核心作用。此外，CEA水平在慢性炎症疾病中升高，如慢性病毒性肝炎、炎症性肠病和胶原蛋白病[3,4,24]。此外，在没有任何中介因子的情况下，推测CEA与内脏脂肪有直接联系。然而，在多变量分析中，我们的研究没有观察到CEA水平与内脏脂肪或代谢成分(包括腰围、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇或空腹葡萄糖)的显著关系。No等人此前的一项研究也表明，血清CEA水平受HbA1c水平本身的影响，而不是受胰岛素抵抗[13]的影响。此外，已有多项研究报道，糖尿病患者的高糖水平和HbA1c可能影响血清CEA水平和胰腺癌的肿瘤标志物碳水化合物抗原19-9 (ca19 -9)[10,25 -27]。这些结果可能是以下相似成分的结果，如葡萄糖、糖蛋白、糖化血红蛋白和CEA和CA 19-9[28]的脂质。 Further studies are required to explain this topic.

这项研究有几个局限性。首先，本研究的研究对象是自我招募进行常规体检的，这可能会造成选择偏差;因此，我们的结果可能不能反映一般人群。第二，这是一项横断面研究。因此，我们无法检查CEA水平与HbA1c之间的因果关系或时间关系。第三，已知血清CEA水平受其他一些非肿瘤性疾病的影响，如甲状腺功能减退和慢性阻塞性肺疾病，我们没有将其作为排除标准或混杂因素。第四，就未知恶性肿瘤或其他炎症情况的影响而言，我们无法检验超出上限的HbA1c和CEA之间的关系，因为我们只纳入了CEA水平在正常范围内的患者。然而，这项研究的优势在于纳入了大量无症状的非吸烟者。此外，重要的实验室评估和腹部脂肪CT数据被包括在内，并考虑到各种混杂因素，因为我们招募的受试者都进行了全面的健康检查。之前的研究受到样本量小和缺乏男性内脏脂肪数据的限制。

综上所述，本研究显示，在正常范围内，血清CEA水平与HbA1c显著相关，与非吸烟者内脏脂肪无关。血糖控制状态较差的糖尿病患者血清CEA水平较高。这些结果加强了糖尿病患者CEA水平与HbA1c之间的密切关系，也提示血清CEA水平可能反映了糖尿病患者的血糖控制状态。然而，需要进一步的研究来解释HbA1c与CEA水平之间的潜在联系机制。

作者的贡献

HYK和EKC设计并执行了这项研究。EKC和HYK分析了数据并撰写了论文。所有的作者都批准了最终版本。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

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