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临床试验，治疗性探索性试验，平行组设计

临床试验从第一阶段或首次人体试验(FIH)开始，包括评估新药在健康志愿者体内的药代动力学和药效学效应。此外，还进行了剂量递增研究，以评估人体最大耐受剂量，这构成了2期临床试验使用的剂量或剂量范围的基础[1]。第一阶段试验之后是第二阶段试验，也被称为治疗性探索性试验。这一阶段采用狭窄的纳入标准，在大约100-200名患有所研究疾病的患者中进行[2,3]。根据Glasser的说法，治疗性探索性试验是评估新药疗效、剂量反应率和反应持续时间的可行性研究，并结合安全性监测研究[4]。

一些学派可能认为治疗性探索性试验分为两个阶段，即;阶段2和阶段2 b．Glasser[4]将2a期临床试验描述为在患者而非健康志愿者中进行的1期临床试验的延伸，将2b期临床试验描述为小规模随机对照试验。Fitzpatrick和Downes进一步解释说，阶段2a通常采用剂量递增设计来估计剂量响应[5]。然而，大多数情况下，但并非总是如此，2a期研究中使用的剂量低于1期研究中使用的最高剂量。这些可能包括并发对照组、历史对照组或基线状态比较[5]。2a期试验也被称为“概念验证”，也专注于在更少的患者中证明新药的假设作用机制[6]。进入2b期的重点是使用平行剂量反应设计进行“剂量范围”研究，以获得最佳耐受剂量[5,6]。治疗性探索性试验最终进入三期试验，三期试验采用更正式的假设，以确认前几期试验的疗效和安全性发现[5]。

在这篇文章中，我们考虑了治疗性探索性试验的设计，特别关注平行组设计及其在药物开发第二阶段的实用性。

平行组设计是一种实验研究设计，其中每个受试者被随机分配到两个或多个不同的治疗/干预组中的一个[7]。那些被分配到相同治疗的人被称为治疗组。随机化的方法导致平行组设计的许多变体。这些变体包括简单随机化、阻塞随机化和分层随机化设计[3]。其他变体是交叉和配对设计[5]。根据Chow和Lui[8]，设计的选择取决于解决调查问题的适用性。尽管如此，实验设计的基本原则;随机化原则在所有平行组设计中都是常见的。国际人用药品注册技术要求协调会议(ICH)建议在治疗性探索性试验的后期阶段或推迟到3期试验中使用平行组设计[9]。相反，Estey和Thall[10]在他们的论文中; ‘二期临床试验的新设计”，反对使用传统的单臂设计，并强烈建议在2期试验中使用平行组设计，前提是它不能产生大量可靠的比较结果，并对3期试验的成功构成威胁。

因此，平行组设计在治疗性探索性试验中是有用的，以实现评估研究药物的剂量、剂量方案和安全性的主要目标。首先，平行组设计允许多臂比较，例如，两组或三组平行设计[8]。在这些设计中，治疗组的疗效很容易与对照组的多组进行比较，对照组可能由不同的活性对照组和/或安慰剂对照组组成(图1)。这有助于在进入更广泛的研究(第三阶段)之前早期识别无效药物或研究，这需要大量的成本、时间和精力[11]。

图1所示。三组平行设计，试验治疗和对照，主动对照A和安慰剂对照[8]

另一方面，多臂平行组设计允许不同固定剂量的研究药物与安慰剂进行比较。这对于基于剂量反应评估的2期试验剂量范围的确定具有重要意义[12]。此外，治疗性探索性试验的目标可能进一步包括对数据子集的评估，如伴随治疗方案或具有不同程度疾病状况的目标人群[11]。例如，可以根据疾病的严重程度(轻度、中度和重度病症)考虑目标人群的一个子集，并将其分配到具有不同剂量或剂量范围的平行组设计的不同组中，以评估其在预期目标产品概况中的有效性。同样，对于具有延迟、持续或不可逆终点的疾病状况，如中风、心脏病发作预防和关节炎，治疗、滴定和同时评估结果通常是不可能的。因此，平行组设计更适合这种情况，因为有足够的时间进行剂量-反应比较[11]。同时，平行组设计允许采用随机化方法将参与者分配到试验组或对照组。此外，双盲也很容易实现。

以上这些都有助于减少偏倚的发生，并在统计上保证试验结果的可靠性，这是加快药物开发过程的关键[3]。此外，当有有效的治疗方法时，使用安慰剂对照的伦理问题可以通过使用平行药物设计采用主动对照来克服。此外，在单臂设计中，将患者分组而不是单个受试者，结果是组平均反应[11]。这为研究群体(治疗探索性试验的目标)提供了更好的样本群体代表，研究群体通常由不同的基线特征组成。平行组设计也因其简单、易于实施、分析和解释结果不那么复杂而被普遍接受[10]。这是很容易过渡到三期试验的关键，三期试验通常侧重于多中心、多国研究，以实现全球化和研究结果的普遍化。

总之，平行组设计在治疗性探索性试验中是有用的，因为该设计允许两个主要目标;疗效和安全性研究，以及进一步的探索性目标，包括亚组分析，以更有效地评估。

参考文献

1. 陈永荣，李斌(2008)临床试验医学原理与实践。牛津大学:爱思唯尔。
2. Pocock JS(1995)临床试验:一种实用的方法。威利。
3. Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL(2010)临床试验基础。(第四版)施普林格出版社，纽约。
4. Glasser SP(2008)《临床研究要点》。施普林格出版社，纽约。
5. Fitzpatrick S和Downes N(2015)临床试验设计，白金汉郡:临床研究所。
6. II期(2015)II期临床试验。Actelion股价。
7. 平行群体研究(2015)国家卫生研究院，中南研究设计服务。
8. 周胜，吕军(2008)临床试验设计与分析:概念与方法。(第二版)约翰·威利父子公司，新泽西。
9. ICH(2015)人用药品注册技术要求国际协调会议。主题E8:临床试验的一般考虑。
10. Estey EH, Thall PF(2003) 2期临床试验的新设计。血102: 442 - 448。(Crossref)
11. ICH(2015)人用药品注册技术要求国际协调会议。支持药品注册的剂量反应信息E4。
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12. ICH(2016)人用药品注册技术要求国际协调会议。临床试验中对照组的选择及相关问题[j]。