在过去的几年中,在了解内源性大麻素系统在调节几种进行性神经退行性疾病中的作用方面取得了相当大的进展。内源性大麻素系统由大麻素受体(1型和2型)、内源性配体[称为内源性大麻素,其中大麻酰胺(AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)研究最多]和负责其代谢的蛋白质组成,参与了几个生理过程。内源性大麻素调节神经元、胶质细胞和内皮细胞功能,发挥神经调节、抗兴奋毒性、抗炎和血管扩张作用。它们已被发现在几种情况下发挥神经保护作用,如脑缺血、脑损伤、神经炎症和与癫痫活动和相关神经退行性变有关的兴奋性毒性。
内源性大麻素系统及其药理调节在帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症和癫痫等多种疾病的治疗干预中具有广阔的应用前景。本综述的目的是介绍现有的研究和临床数据,最新的,关于内源性大麻素系统在这类神经退行性疾病的治疗前景。
内源性大麻素、神经退行性疾病、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、癫痫
内源性大麻素系统(endocannabinoid system, ECS)参与多种生理过程,包括痛觉、食欲、脂质代谢、胃肠运动、心血管调节、痛觉、运动活动、情绪和记忆[1-11]。
近年来,大量研究关注ECS在疼痛调节、神经保护和抗肿瘤作用方面的可能意义[12-14]。大麻素和内源性大麻素是治疗各种神经退行性疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化症)的有前途的候选药物(图1)。
ECS由两种已知的g蛋白偶联受体组成,大麻素受体1型(CB1R)和2型(CB2R),它们的内源性脂基配体(内源性大麻素- ecbs),其中的anandamide (N-arachidonoylethanolamine, AEA)和2-arachidonoylglycerol (2-AG)定义最好[15-19],以及负责其生物合成、运输和降解的蛋白质[20]。
大麻素受体是七跨膜g蛋白偶联受体,与腺苷酸环化酶负偶联[21-24]。
CB1受体是哺乳动物大脑中最丰富的g蛋白偶联受体之一,但也在外周组织(包括心肌、人冠状动脉内皮细胞和平滑肌细胞、脂肪组织和肝脏的各种细胞类型)中表达[25-29]。CB1R在大脑皮层、边缘系统、海马体、小脑、脑干和基底节区(与情感、认知、记忆、运动和执行功能相关)[5]等区域高度表达。更具体地说,除了脊髓背角和背根神经节外,它们还表达在涉及痛觉传递和处理的大脑区域,包括导水管周围灰质区(PAG)、前扣带皮层(ACC)和丘脑[30-34]。CB1R主要存在于中枢和外周神经元的末梢(但也存在于轴突、细胞体和树突),它们通常介导抑制氨基酸和单胺类神经递质释放,如抑制性神经递质γ -氨基丁酸(GABA)[35-39]。
CB2受体在大脑中主要表达于血管周小胶质细胞[40,41]和星形胶质细胞[42,43],在这些细胞中调控免疫反应[44-46]。脑微血管内皮细胞[47]、中枢(脑干)神经元和外周神经元也表达[48-50]。此外,CB2R在全身的免疫系统细胞上被发现,包括胸腺、脾脏、扁桃体、淋巴结和血液单个核细胞。B淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞、自然杀伤(NK)细胞和多形核细胞均表达CB2,其中B淋巴细胞和T淋巴细胞CB2的表达量分别最多和最少[51,52]。CB2R在心肌、冠状动脉内皮细胞、平滑肌细胞和肝脏中也有表达[27-29]。
内源性大麻素(Endocannabinoids, eCBs)是二十烷素脂肪酸的内源性代谢产物。它们是同样的大麻素受体的脂质信号介质,介导Δ的作用9四氢大麻醇(Δ9-四氢大麻酚),大麻的主要精神活性成分[5,7,53-55]。它们是花生四烯酸与乙醇胺或甘油缀合的衍生物。内源性大麻素除了被研究最多的AEA (N-arachidonoylethanolamine)和2-AG (2-arachidonoylglycerol)外,还包括n -arachidonoylglyceryl ether (2-AGE, noladin ether)和O-arachidonoylethanolamine (virodhamine)[15,56-60]。
生理刺激和病理条件导致调节不同生物功能的脑eCBs的差异增加。生理刺激导致激活神经元CB1受体、调节离子通道和抑制神经传递的eCB的快速和短暂(秒到分钟)增加[61],而病理条件导致改变基因表达的eCB tone的缓慢和持续(小时到天)增加,实现阻止有害介质产生和扩散的分子机制[25,62-67]。
内源性大麻素主要通过与大麻素受体结合,调节神经元、胶质和内皮细胞功能,发挥神经调节、抗兴奋毒性[25,68]、抗炎[69-72]和血管舒张作用(大麻素以CB1受体依赖的方式增加脑小动脉和脑动脉的直径,表明大麻素的主要脑血管作用是血管舒张)[64,73]。
内源性大麻素已被证明对缺血、创伤性脑损伤和炎症诱导的神经元损伤具有神经保护作用,还可以抵抗β-淀粉样蛋白-、n-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)-和红果酸诱导的神经毒性[25,63,74-78]。
神经炎症是神经系统对各种内源性和外源性刺激的生物免疫反应,脑实质的局部炎症反应与许多神经系统疾病和神经退行性疾病的发生和进展有关,包括感染、缺血、多发性硬化症、阿尔茨海默病和帕金森病[79-85]。在这些损伤部位,被激活的小胶质细胞释放几种类型的炎症介质,如毒性细胞因子和氧自由基,有助于损伤血脑屏障(BBB)功能,随后导致继发性神经元损伤[76,86]。在这些介质中,前列腺素E2 (PGE2)对脑炎症的起始、传播和调节具有重要意义。AEA可增加活化胶质细胞中PGE2和PGD2的产生[87]。虽然神经退行性疾病的主要原因多种多样,但小胶质细胞的激活以及随后促炎细胞因子、自由基氧和前列腺素的释放在脑损伤中起着至关重要的作用[87]。在实验研究中,亚微摩尔浓度的AEA可以保护暴露于缺氧和葡萄糖剥夺下的细胞[88]。相反,高浓度的AEA可能引起神经元毒性在体外而且在活的有机体内[89,90],可能是通过激活星形胶质细胞和小胶质细胞增强PGE2和自由基形成,从而导致氧化应激[91-93]。另一方面,NADA (n -花生四烯醛多巴胺)可抑制aea诱导的胶质细胞中PGE2和8-iso-PGF2a的形成[87]。因此,在一些研究中AEA和NADA在胶质细胞中表现出相反的作用[87]。
CB2受体阻断可抑制脾细胞增殖并诱导凋亡在体外[94].CB2R还能调节B细胞和T细胞分化,以及辅助T细胞1 (Th1)促炎细胞因子和辅助T细胞2 (Th2)抗炎细胞因子的平衡[95]。在巨噬细胞中,CB2刺激抑制增殖和促炎因子如NO、IL-12和TNF-a的释放,抑制吞噬作用,并减少IL-2向t细胞的信号通路[96]。CB2激活也抑制中性粒细胞迁移和分化,但诱导自然杀伤细胞迁移[97]。
除了创伤性脑损伤外,2-AG还被证明可以保护神经元免受兴奋性毒性和缺血等损伤在体外而且在活的有机体内(63年,98 - 100年)。在兴奋性毒性和缺血等病理过程中被激活的小胶质细胞被2-AG靶向,2-AG调节它们的迁移和增殖,并抑制促炎细胞因子(包括TNF-α)的产生和释放以及COX-2的表达[70,71,101-103]。然而,很少有研究表明,在某些条件下,2-AG可能作为促炎物质[104-106]。特别是内源性大麻素的COX-2氧化代谢物可能通过增强兴奋性谷氨酸能突触传递引起神经毒性,从而促进炎症性神经退行性变[107-109]。cox -2介导的神经元损伤/变性可能归因于AA(花生四烯酸)衍生前列腺素的增加,主要是前列腺素E2 (PGE2)[110-115]。虽然PGE2被认为促进神经炎症中的神经元损伤,但它也可能保护神经元免受谷氨酸诱导的兴奋性毒性和炎症或缺血诱导的神经退行性变[116-119]。这些相互矛盾的观察表明,可能有另一种途径参与cox -2介导的神经退行性过程。pge2 - g诱导的作用不是通过大麻素受体1 (CB1R)介导的,而是通过细胞外信号调节激酶(ERK)、p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)和核因子-κB (NF-κB)信号转导途径介导的。2-AG降低,而PGE2-G增加mEPSCs(微型兴奋性突触后电流)的频率[109]。PGE2-G通过磷酸化MAPK和NF-κB诱导神经毒性。 Glutamate receptor antagonists block PGE2-G-induced neurotoxicity. Inhibition of COX-2 prevents ischemia or NMDA-induced cell death [120,121]. Elevated neurotoxic PG-Gs and reduced neuroprotective 2-AG are an important mechanism contributing to the COX-2-mediated neurodegeneration during neuroinflammation [109].
2-AG还作用于小胶质细胞CB2受体,促进其增殖。CB1和CB2受体缺陷小鼠的实验揭示了进一步存在尚未克隆但药理和功能特征良好的CB受体[122]。异常大麻二酚(abnCBD)敏感受体是这些药理学上鉴定的非cb1 /非cb2受体之一,首次在大鼠肠系膜血管内皮细胞上被描述[123]。该受体被内源性大麻素(AEA)和合成激动剂abn-CBD((2)-4-(3,3,4 -反式-对薄荷二烯-1,8)-酰橄榄醇激活,这是植物大麻素CBD的衍生物。abn- cbd敏感受体介导的效应也被描述为小胶质细胞:内源性大麻素2-AG通过激活abn- cbd敏感受体触发小胶质细胞的迁移[70,71,124]。此外,2-AG可独立于CB1和CB2受体,减弱LPS(脂多糖)诱导的小胶质细胞释放促炎细胞因子,如tnf - α[101,125]。
帕金森病(PD)是一种慢性进行性神经退行性运动障碍。在帕金森病中,基底神经节中多巴胺的产生被改变。多巴胺是刺激运动神经元的神经递质,运动神经元是控制运动的神经细胞。帕金森病是由大脑中产生多巴胺的神经元退化引起的,特别是黑质和蓝斑。当多巴胺分泌减少时,运动系统神经就无法控制运动和协调。帕金森病的特征性主要症状为震颤、僵硬、运动缓慢(运动迟缓)和行走困难。多巴胺能神经元的氧化损伤被认为是神经元退变的一种机制。
有证据表明,大麻素可能通过抑制兴奋毒性神经递质谷氨酸和抵消多巴胺能神经元的氧化损伤来治疗帕金森病。大麻素对活性氧、谷氨酸和肿瘤坏死因子的抑制作用表明其可能是一种有效的神经保护剂[126,127]。因此,内源性大麻素系统可能在基底神经节对运动的控制中发挥一定的生理作用[128]。苍白球和黑质网状部含有最高密度的CB1受体。CB1受体在壳核和小脑中也大量存在。壳核是基底节区内调节身体运动的接力系统的一部分,小脑负责协调身体运动。从纹状体和丘脑下核投射出来的神经元中也发现了大麻素受体,它们分别抑制和刺激运动。因此,它们可能是大麻素对运动影响的基础。CB1敲除小鼠表现出较低的运动活动,这一发现支持了这一点[129]。此外,苍白球和黑质中的anandamide浓度比其他大脑区域高3倍。大麻素减少了对黑质的抑制和刺激输入,因此可能对黑质核的运动提供双重调节,产生CB1受体的上调。 The antidyskinetic function of cannabinoid agonists may be exerted through inhibition of GABA reuptake in the lateral part of the globus pallidus. On the other hand, treatment with CB1 receptor antagonists may also be used to control akinesia in PD [130]. In an early clinical report, however, no effects of smoked cannabis were observed in parkinsonian tremor [131]. Preclinical research in animal models of several movement disorders have shown variable evidence for symptomatic benefits, but more consistently suggest potential neuroprotective effects in several animal models of PD [128].
阿尔茨海默病本质上不是一种运动障碍,但是,除了影响认知和记忆的经典症状外,这种疾病还表现出各种运动障碍,可能是由于皮层传入基底节区电路的退化。对该疾病患者死后大脑区域的研究表明,CB1受体明显缺失,似乎主要局限于基底神经节,特别是尾状核、内侧苍白球和黑质。除海马体外,基底神经节以外的大脑区域CB1受体受影响较小或未表现出任何变化[132]。然而,这些结果可能更多地与年龄增长有关,而不是与阿尔茨海默病的病理特征有选择性地相关。尽管尚处于初步阶段,但最近的报道表明,调节内源性大麻素系统可能构成治疗阿尔茨海默病的新方法[133]。
亨廷顿舞蹈病(亨廷顿舞蹈病)是一种致命的神经退行性疾病,其特征是纹状体投射神经元的选择性退化,处理舞蹈运动。它是通过性染色体遗传的(在女性身上很少见,但她们可能携带这种疾病),通常发生在中年男性身上。精神和认知功能的逐渐丧失,通常与抑郁症和自主运动控制的逐渐丧失有关。有人认为,这种疾病引起的神经元变性是由于过量的自由基氧化或谷氨酸造成的。兴奋性毒性与亨廷顿病的病因学有关,因为纹内注射谷氨酸受体激动剂可重现该疾病的一些神经病理特征[134]。此外,在大脑的特定区域,如亨廷顿病患者的纹状体、黑质和苍白球,大麻素受体的选择性损失(≈97%)和神经递质的改变已被证实[135,136]。因此,内源性大麻素通过抑制谷氨酸释放和/或减少活性氧,可能是一种很有前景的亨廷顿病的治疗方法,因为在亨廷顿病的各种动物模型中发现了潜在的神经保护作用[128,137]。
多发性硬化症(MS)被认为是一种神经退行性疾病,由中枢神经系统的炎症发作引发。当多发性硬化症活跃了几年,它会引起肌肉僵硬和痉挛、疼痛、疲劳、排尿困难和颤抖。CB1受体参与多发性硬化症的病理生理。大麻素系统已被发现在多发性硬化症的动物模型,过敏性脑脊髓炎(EAE)模型中具有神经保护作用[138]。大麻素受体激动剂能够减少EAE(慢性复发性实验性过敏性脑脊髓炎)小鼠模型中的痉挛和震颤[139,140]。此外,多项研究表明大麻素(cannabinoids)和内源性大麻素(endocannabinoids)可能在MS的发病和治疗中发挥关键作用[133,141,142]。在EAE和MS中,至少在初始阶段,轴突损伤和脱髓鞘至少与炎症同时发生[143,144],炎症产生许多潜在的破坏性元素,如细胞因子和氧化应激[145]。的确,eCBs可以下调辅助性T细胞因子1相关致病细胞因子的产生,从而增强辅助性T细胞因子2相关保护性细胞因子的产生[146]。最近,AEA在MS患者的树突状细胞中具有明显的免疫调节作用,这可能为设计针对特定细胞亚群的基于内源性大麻素的新型免疫治疗剂铺平了道路[147]。
肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种运动神经元疾病,由位于脊髓腹角的神经元和提供传入输入的皮质神经元变性引起。该疾病的特点是快速进行性无力、肌肉萎缩和收缩、痉挛、构音障碍、吞咽困难和呼吸障碍。ALS的病因尚不清楚,但研究表明,ALS患者的血清和脊髓液中自由基积累增加,谷氨酸水平升高。因此,通过激活内源性大麻素系统来减少谷氨酸的释放,并结合其抗氧化特性,可能被证明对治疗ALS有用[141,148]。
在癫痫的实验模型中,在红果酸诱导的癫痫发作后,小鼠海马中的anandamide(而不是2AG)水平被发现短暂增加[25149]。这些研究表明,癫痫发作可迅速激活内源性大麻素系统,通过降低海马锥体神经元的兴奋性和激活细胞内信号级联,提供对过度神经元活动的保护[150]。外源性大麻素以及内源性大麻素可以限制癫痫发作和神经退行性变[151]。内源性大麻素被癫痫样活性动员,进而通过抑制兴奋性和某些抑制性突触的突触传递来影响这种活性[151]。
在过去的几年里,在了解内源性大麻素在预防或减少进行性神经退行性疾病影响中的作用方面取得了相当大的进展。ECS已被证明在许多神经和精神疾病中介导神经保护,包括疼痛、精神分裂症、焦虑、抑郁、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症和癫痫[152-156]。对脑缺血(中风)和创伤性脑损伤也有神经营养和神经保护作用[157]。
内源性大麻素系统是神经和免疫系统之间的局部信使,显然参与了免疫激活和神经保护的控制。内源性大麻素的操作和/或外源性大麻素的使用在活的有机体内可以构成对抗炎症性疾病的有效治疗方式。大麻素已经在多种自身免疫性疾病的实验模型中进行了测试,如多发性硬化症、类风湿关节炎、结肠炎和肝炎,并已被证明可以通过诱导多种抗炎途径保护宿主免受发病机制的影响。
近年来,大量的研究揭示了ECS的几个秘密。尽管在完全理解ECS之前还需要更多的信息,但ECS的药理学调节如今似乎是一个可行的靶点,这将为广泛疾病的治疗干预铺平道路。
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