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主编
音)山口
埃默里大学医学院
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评论文章
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收稿日期:2016年3月28日
录用日期:2016年4月21日
发布日期:2016年4月25日
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©2016Sun l .这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
引用
孙丽，蒋强，张燕，梁辉，任华等。(2016)toll样受体与乳腺癌。综合癌症科学治疗3:DOI: 10.15761/ICST.1000183。
哈尔滨医科大学免疫学系，中国哈尔滨
哈尔滨医科大学免疫学系，中国哈尔滨
美国德州农工大学健康科学中心，生物科学与技术研究所，感染与炎症疾病研究中心
美国德州农工大学健康科学中心，生物科学与技术研究所，感染与炎症疾病研究中心
哈尔滨医科大学免疫学系，中国哈尔滨
哈尔滨医科大学免疫学系，中国哈尔滨
美国德州农工大学健康科学中心，生物科学与技术研究所，感染与炎症疾病研究中心
DOI: 10.15761 / ICST.1000183。
toll样受体(TLRs)是先天免疫和炎症的关键受体，不仅在先天免疫细胞中表达，而且在不同的癌细胞中也有表达。越来越多的证据表明，TLRs在癌症的发生、发展和代谢过程中发挥着重要作用。目前，我们对晚期不可切除、复发和转移性乳腺癌的治疗选择有限。先天免疫介导的抗癌免疫疗法，单独或与其他疗法联合，是一种有前途的新方法。事实上，一些TLRs的激动剂和拮抗剂已经在临床试验中用于抗癌免疫治疗。可见，TLRs不仅参与对抗病原体感染的免疫应答，而且在癌症免疫中发挥重要作用，是癌症免疫治疗的重要靶点。本文就TLRs在乳腺癌发展中作用的研究进展进行综述。
乳腺癌，免疫治疗，炎症，先天免疫，toll样受体
toll样受体(TLRs)是先天免疫系统的模式识别受体家族，是I型跨膜受体，保护宿主免受病原体感染[1]。TLRs由细胞质Toll/IL-1受体(TIR)结构域和细胞外富含亮氨酸重复序列(LRR)结构域定义。人类TLRs共有10种(TLR1-10)，根据其亚细胞定位可分为两个亚群。TLR-3、7、8和9主要位于细胞内核内体中，而其他的则分布在细胞表面(图1)。
图1所示。tlr及其信号通路
TLR能够识别病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)，即来源于细菌、真菌、寄生虫和病毒的高度保守成分，以防止病原体入侵(图1)。每个TLR都能识别特定的配体，如细菌脂蛋白(TLR2)、病毒双链RNA (TLR3)、单链RNA (TLR7)和CpG-DNA (TLR9)。此外，TLR2与TLR1或TLR6协同作用，可显著增强其对革兰氏阳性菌和支原体的脂肽、肽聚糖、脂蛋白等多种细菌成分的识别能力。TLR4在CD14、MD-2和辅助蛋白LBP (LPS结合蛋白)的帮助下有效识别表达在革兰氏阴性菌上的LPS或内毒素，而TLR5则识别细菌鞭毛蛋白。TLR10是一种孤受体，在人脾和B细胞中高度表达。
TLRs还可以识别内源性危险相关分子模式(DAMPs)，这可能在癌症发展过程中释放，激活炎症通路[2]。例如，TLR4在先天免疫系统中起着重要作用;TLR4作为炎症反应的开关，可维持机体对外来病原体的正常防御功能。但其过表达会引起一系列炎症反应，导致组织器官[3]的损伤。
能激活TLR4的脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌细胞壁的主要毒性成分。它对人体有广泛的生物学作用，也可诱发炎症和感染。虽然LPS与TLR4的亲和力不高，但CD14可能在MD-2的协助下与TLR4结合而被先天免疫系统的机体识别。然后引起下游信号转导通路，刺激机体产生免疫反应，引起强烈的炎症反应和代谢改变[5]。LPS被广泛用于巨噬细胞样细胞的活化和直接刺激导致感染。大量的研究也使用LPS诱导神经炎症[4,6,7]。LPS是巨噬细胞、单核细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞的潜在刺激，可导致多种免疫调节和促炎细胞因子[8]的释放。
炎症作为一种新的“癌症标志”，与癌症的进展有关[9]。TLRs通过控制调节性T (Treg)细胞的抑制功能和其他免疫细胞介导的先天免疫应答调节肿瘤免疫应答。TLR信号在肿瘤细胞增殖中起着重要作用局部侵袭、免疫逃避和远处转移。
近年来，越来越多的证据表明，TLRs的参与可以促进癌细胞的进展，诱导逃避免疫监视，并诱导肿瘤的化疗耐药和转移。然而，令人惊讶的是，某些TLRs的激活可以诱导肿瘤细胞凋亡，甚至抑制肿瘤生长。因此，TLRs在癌症发展中的作用是复杂的。
TLRs的激活导致产生驱动炎症反应和激活适应性免疫系统的生物因子。一些研究表明，由于趋化因子和细胞因子[10]的产生，持续的炎症环境条件可导致癌症的形成和转移。TLR信号通路有两条:myd88依赖通路和myd88独立通路。转录因子NF-kβ是一种重要的促肿瘤信号通路。TLRs信号通路可以通过nf -kβ依赖的途径，包括白细胞介素-6(IL-6)、IL-1b和肿瘤坏死因子a (TNF-a)[11]，从内在和外部上调众所周知的肿瘤促进炎性细胞因子。这些细胞因子促进肠、胃、皮肤和肝脏的癌症。tlr诱导的NF-kβ激活促进结肠癌[12]、肺癌和前列腺癌的肿瘤细胞存活。携带TLRs和TLR信号的肿瘤细胞可促进肿瘤进展和免疫逃避[13]。它被认为是肿瘤发生和发展的慢性炎症机制之一。此外，在肿瘤细胞中，TLR4介导肿瘤细胞对细胞毒性T淋巴细胞诱导的细胞死亡的抵抗，并导致肿瘤在体内进展。
乳腺癌是女性癌症死亡的主要原因之一[14]。最近的证据表明炎症和乳腺癌[15]之间有联系。显然，TLRs在乳腺癌细胞和微环境中都起作用。TLRs主要在巨噬细胞、树突状细胞和其他先天免疫细胞中表达。有趣的是，我们和其他人发现一些TLRs在乳腺癌细胞[16]中高度表达。
TLR3主要发挥肿瘤抑制作用，通过影响细胞增殖和存活来抑制肿瘤的发展。TLR3激动剂dsRNA激活TLR3可诱导人乳腺癌细胞凋亡。然而，已有研究表明，TLR3高表达的肿瘤细胞与[17]转移的可能性有显著关联。
TLR4在癌细胞[18]的迁移中起着重要作用。TLR4促进人乳腺癌细胞侵袭性，诱导促炎和趋化因子基因。临床研究显示，TLR4高表达与淋巴结转移和局部肿瘤增殖[8]有显著相关性。TLR4的激活可调节整合素αvβ3的表达，从而促进αvβ3介导的转移性乳腺癌细胞[19]的粘附和侵袭性。TLR4的下调会损害乳腺癌细胞的增殖和存活，降低IL-6和IL-8[8]。TLR4拮抗剂可阻断乳腺癌细胞[8]的侵袭性和迁移。相比之下，HMGB1作为内源性TLR4配体诱导癌变[20]。
我们最近发现TLR5在乳腺癌中高度表达。TLR5被其配体鞭毛蛋白激活，产生了强大的抗肿瘤活性，并抑制乳腺癌细胞增殖[21]。鞭毛蛋白诱导的可溶性因子分泌以自分泌方式抑制乳腺癌细胞生长[21]。TLR5缺失的乳腺肿瘤细胞植入后，肿瘤生长增强，而TLR5激动剂鞭毛蛋白可通过增加细胞死亡和减少肿瘤细胞增殖来抑制肿瘤生长。
TLR9在乳腺癌上皮细胞中表达。TLR9表达与乳腺癌进展[22]相关。桑德霍尔姆J等．研究发现，与健康对照组[23]相比，乳腺癌女性的TLR9循环水平更高。性类固醇激素和雌激素受体-α可能调节TLR9在乳腺癌细胞中的表达及其侵袭作用。er阴性MDA-MB-231细胞中强制过表达ERa会降低其TLR9的表达，也会调节其对TLR9配体[24]的侵袭潜能。
研究表明，遗传变异可能参与乳腺癌的发生过程[25]。TLR基因中的几个单核苷酸多态性(SNPs)与肿瘤发生[26]相关。TLR2基因−174 ~−196缺失和TLR4基因多态性的Asp299Gly缺失可能增加乳腺癌发展的易感性[27]。据报道，rs352140中的TLR9 SNP与乳腺癌风险[28]相关。TLR4多态性可能影响个体对乳腺癌发展和复发的易感性[29]。rs4986790位点的TLR4 SNP与癌症风险显著增加相关，而SNP (rs1927911)与癌症风险降低相关[30]。此外，乳腺癌患者中TLR4 +3725GC和CC基因型的患病率明显高于健康对照组[29]。在分析TLR4 +3725G/C多态性乳腺癌患者的生存时间时，+3725C等位基因患者的生存时间[29]明显较短。总的来说，TLR4基因多态性似乎与乳腺癌易感性增加有关，而TLR4 +3725G/C多态性可能是一个危险因素，并可作为乳腺癌[29]的预后标记物。
toll样受体(TLR)通路在乳腺癌的发展过程中起着至关重要的作用。特别是，TLR信号通路促进生存、凋亡和增殖，以及干扰素(IFN)、细胞因子和趋化因子的产生。有强有力的证据表明，感染因子激活TLRs促进乳腺癌和其他癌症的进展[31]。
TLRs的配体参与诱导激活两个不同的信号通路:myd88依赖通路和myd88独立通路[32]。激活后，TLRs通过四种适配器蛋白中的一种或多种来传递信号:MyD88，包含TIR域的适配器，包括IFN-b (TRIF也称为TICAM1) TIR域的适配器蛋白(TIRAP也称为MAL)和与trir相关的适配器分子(TRAM也称为TICAM2和TIRP)。几乎所有TLRs(除TLR3外)和IL-1受体家族成员都是通过MyD88发出信号，而TLR3仅通过TRIF通路发出信号。TLR4可以通过MyD88和TRIF通路发出信号。TLRs的刺激导致NF-kβ，丝裂原激活蛋白激酶(MAPKs)的激活，包括c-JUN n端激酶(JNKs)， p38和细胞外信号调节激酶(ERKs)，以及IRF3, IRF5和IRF7，然后进一步产生炎性细胞因子[2]。MyD88参与激活IL-1受体相关激酶(IRAK)与肿瘤坏死因子受体相关因子6 (TRAF6)相互作用，进一步激活下游分子包括MAPK和NF-kB。
TLR信号也被证明可以调节细胞死亡和增加抗凋亡蛋白的表达。TLR4信号不仅可以帮助肿瘤逃脱免疫监视，还可以促进肿瘤细胞转移[33]。TLR介导的细胞过程如生长、迁移和对死亡的抵抗/敏感性在乳腺癌中正在显现。越来越多的证据表明，肿瘤过程可能阻碍TLR有利于癌症进展的信号通路[34]。乳腺癌的发展可能导致TLR2信号的激活[35,36];因此，TLR2可能参与了乳腺新生肿瘤的形成。相反，TLR2失活影响MDA-MBA-231细胞的侵袭。巨噬细胞中TLR2诱导的乳腺癌细胞分泌外泌体可能导致转移瘤发展速度加快[37]。
早期研究表明脂多糖(LPS)通过tlr4介导的核因子- κ B (NF-ƙB)通路促进肿瘤侵袭。杨et al。TLR4沉默还可抑制MDA-MB-231细胞增殖及炎性IL-6和IL-8分泌[38]。LPS上调人乳腺癌细胞[8]中MMP-2、MMP-9和VEGF的表达，并触发TLR4信号，诱导IL-6和IL-10的表达。此外，TLR-4信号通路通过NF-κβ[19]增加乳腺癌细胞中的microRNA 21 (miR-21)。
越来越多的证据表明TLR5信号通路可能在乳腺癌发展中发挥作用[21]。最近，我们发现TLR5在乳腺癌[21]中高度表达，并且我们等报道了只有TLR5配体鞭毛蛋白可以在乳腺癌细胞中诱导TLR信号通路[21,39]。我们证明了鞭毛蛋白激活TLR5可以抑制癌细胞增殖，并产生很强的抗肿瘤活性。乳腺癌细胞中鞭毛蛋白触发TLR5信号通路抑制细胞增殖[21]在乳腺癌细胞中，TLR5的激活通过自噬蛋白MAP1S[40]诱导自噬。这些结果表明，乳腺癌[40]的抗肿瘤活性机制涉及map1s控制的TLR5信号通路。TLR5信号还表现出辐射保护活性，在放疗中提高肿瘤细胞的辐射疗效。除TLR5外，TLR3是另一个在体外和体内通过诱导促凋亡和抑制细胞增殖来抑制肿瘤生长的TLR。
CpG寡核苷酸对TLR9的表达和/或配体刺激促进了雌激素受体阴性的BT-20细胞系[42]的细胞迁移，在MDA-MB-231乳腺癌细胞中促进了MMP-13介导的细胞侵袭，但在MCF-7细胞[42]中不促进。TLR9对癌细胞的触发已被证明可以保护癌细胞免受trail诱导的凋亡，促进肿瘤细胞增殖[42]。
TLRs识别pamp和damp启动先天免疫和调节适应性免疫。TLR信号的激活导致细胞因子的释放，这些细胞因子招募有利的免疫细胞，触发肿瘤微环境的形成，导致癌症进展[32]。先天免疫细胞和/或乳腺癌细胞中TLRs的激活可促进肿瘤微环境[13]中的炎症和细胞存活。具体来说，TLR的激活可以将不同的免疫细胞和癌症相关成纤维细胞(CAFs)招募到炎症部位，并创造一个微环境，促进上皮细胞增殖，防止因致瘤因子和抗肿瘤因子失衡导致的细胞凋亡。
多种信号通过多种效应因子参与肿瘤微环境，如经典的抗炎细胞因子包括IL-10和TGF-β。这些效应因子是由肿瘤细胞和基质细胞产生的，因此它们影响免疫细胞分泌促炎因子[43]。在人类乳腺癌中，发现了更多的调节性T细胞(treg)， treg也可能分泌抗炎细胞因子。同时，Tregs还可以通过释放颗粒酶和穿孔素直接杀死先天免疫细胞。肿瘤中高水平的自发细胞死亡也可能导致抑制性免疫环境。凋亡细胞的摄取通常诱导消炎，因此抑制免疫反应。在癌症化疗[44]诱导的大量细胞死亡过程中，这种效应可能被放大。
肿瘤相关巨噬细胞(TAM)可分泌多种生长因子，如成纤维细胞生长因子(FGF)-2(又称碱性FGF)，直接支持肿瘤细胞增殖。TAMs常在低氧肿瘤区域积聚，分泌血管内皮生长因子(VEGF)、前列腺素E2、FGF-2、IL-8等[45]。这些促血管生成因子具有临床意义，因为高表达与乳腺癌患者预后不良相关。TAMs还通过分泌基质金属蛋白酶(mmp)促进和增强肿瘤细胞的侵袭和转移，mmp降解ECM分子。此外，巨噬细胞分泌表皮生长因子(EGF)，促进乳腺癌细胞中突起和侵袭性表型的形成。
TLR4是丰富的在肿瘤微环境中由癌细胞和免疫细胞共同表达[46]。TLR4激活上调促炎细胞因子和趋化因子(CCL, CXCL, CCR, CXCR, IL-6, IL-18，肿瘤坏死因子[TNF]-α等)和免疫抑制细胞因子(转化生长因子[TGF]-β1, IL-10等)，特别是在肿瘤微环境中。Foxp3中的TLR4+CD4+CD25+肿瘤微环境中的调节性T细胞促进IL-10和TGF-β的分泌，限制抗肿瘤作用。
TLRs是先天免疫的主要传感器，在癌症的发展和治疗中发挥着重要作用。然而，不同TLRs的激活在乳腺癌中可能导致相反的结果。TLR3、TLR5等TLRs的激活可抑制癌细胞增殖或凋亡;而其他TLRs如TLR2和TLR4的激活诱导促进癌细胞增殖和转移。进一步表征TLR信号在癌症和癌症微环境中的功能和调控，将有助于我们更好地理解免疫反应在癌症形成和发展中的作用机制，为我们治疗和预防乳腺癌提供更好的策略。
这项工作得到了NIH CA176698 (D.Z)的部分支持。
音)山口
埃默里大学医学院
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收稿日期:2016年3月28日
录用日期:2016年4月21日
发布日期:2016年4月25日
©2016Sun l .这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
孙丽，蒋强，张燕，梁辉，任华等。(2016)toll样受体与乳腺癌。综合癌症科学治疗3:DOI: 10.15761/ICST.1000183。
德克萨斯农工大学系统健康科学中心，生物科学与技术研究所，感染与炎症中心，休斯顿，德克萨斯州77030，电话:+1 832 7661727。
图1所示。tlr及其信号通路
