意大利帕尔马大学临床与实验医学系
意大利帕尔马大学临床与实验医学系
DOI: 10.15761 / ICST.1000125
目前的癌症概念和管理集中于它作为一种慢性疾病，可以直接调节社会心理压力源。从诊断时起，从他或她的生活平衡，包括健康、精神状态、身份、性和经济状况来看，一个人就被认为是癌症幸存者。在心理肿瘤学和心理神经免疫学(PNI)的理论框架内，本文旨在分析在癌症人群和卵巢癌的特定子样本中，关于PNI途径作为癌症恶化因素、PNI途径促进癌症存活率、与生活质量相关的适应性心理变量和心理疼痛的特定领域的文献。收集2003-2013年出版的英文科学书籍和全文文章。收集了应激激活主要分泌物在肿瘤发生和肿瘤进展中的关键作用的证据，突出了生活事件应对的作用。副交感神经系统激活的保护作用的证据，通过心率变异性表达在癌症存活率和生活质量中也被收集。检测卵巢癌患者的主要心理问题和卵巢癌患者的特殊临界心理痛苦(性障碍、身体形象改变)。还发现社会支持在癌症调整中的保护中心作用。这篇文献系统综述似乎提供了假设一个新模型的可能性，这里称为“综合防御模型”，它综合了心理和生理因素，可以提出癌症存活时间和质量的保护机制，更具体地说，在妇科癌症中。
妇科癌症，心理神经免疫学，心率变异性，心理肿瘤学，生活质量
目前的癌症概念和管理集中在癌症问题作为一种慢性疾病，可直接调节社会心理压力源[1]。癌症幸存者在2013年国家综合癌症网络指南中被定义为:“从诊断之时起，从他或她的生命平衡来看，一个人被认为是癌症幸存者。家庭成员、朋友和照顾者也会受到影响。这种巨大而持久的影响可能会对健康、身心状态、健康行为、职业和个人身份、性和财务状况产生影响"。
这导致需要对癌症和癌症存活率采取整体方法作为一个紧迫的当前主题，正如«以患者为中心的癌症治疗计划:提高肿瘤护理质量:研讨会总结»所证明的那样，其中关注的是综合癌症护理的重要性(医学研究所，2011年)。
精神神经免疫学(PNI)是与癌症护理的整体愿景严格相关的领域，它是癌症生物行为研究的催化剂，强调通过神经免疫学途径，社会心理因素如压力、疼痛和孤独可以影响疾病预后[2]。
卵巢癌是一种特殊类型的癌症，尤其在心理方面。这种选择的主要动机是:这种侵袭性疾病的性质与非常低的生存率和高复发率相关。它是女性生殖道最致命的恶性肿瘤，也是女性癌症死亡的第四大常见原因。这是因为它经常在晚期被发现，所有分期的5年生存率为46%，[3]晚期为31%。卵巢癌的治疗通常包括根治性盆腔手术和多个积极的化疗疗程，加重了这种疾病对患者生活质量(QoL)的影响。
卵巢癌患者和幸存者容易出现心理障碍，如焦虑、抑郁和创伤后应激障碍[3-7]。也有证据表明，在社会、家庭、职业、身体和性功能方面出现持续的损害，不仅限于诊断和治疗，而且出现在短期和长期癌症幸存者[3]中。
本综述的总体目的是分析肿瘤中自主神经系统(ANS)的典型激活模式和特定心理适应机制对妇科癌症的影响。具体而言，有4个具体目标:确定文献中显示的PNI通路为癌症的加重因素;确定文献中显示的PNI通路促进癌症生存率;追踪文献中显示的与癌症/卵巢癌患者生活质量相关的适应性心理变量;在文献中追踪癌症/卵巢癌患者心理疼痛的特定区域。
对上述目标进行了系统的审查。入选标准:包括2003-2013年在科学期刊上发表的科学书籍和文章;在英语。列入标准还包括是否有英文全文。排除标准:在这篇关于非西方文化国家进行的心理方面的综述文章中被选中但没有进行讨论。在关于癌症相关疲劳的第一篇文章中也被选中，但后来没有进行讨论，因为癌症相关疲劳是由化疗和放疗引起的医源性症状。
最近的癌症研究指出了一些关于癌症生物动力学的新证据，确定了所谓的“肿瘤微环境”在其起源和转移途径中的重要性，在多步骤肿瘤发生过程中涉及的一组异质非癌细胞(癌症干细胞，免疫炎症细胞，癌症相关成纤维细胞，内皮细胞，周细胞)，如Hanahan & Weinberg, 2011。“癌症的特征”已经被确定包括维持增殖信号，避开生长抑制因子，抵抗细胞死亡，使复制不朽，诱导血管生成，以及激活侵袭和转移。这些特征似乎是由炎症及其成分如细胞因子、趋化因子、巨噬细胞和白细胞培养的[8-12]。
研究还集中在“宏观环境”，即癌症患者的生活环境。已有证据表明，压力生活事件和抑郁对不同部位和类型的癌症患者的较高死亡率具有因果作用[13-15]。
因此，很明显存在一种能够调节肿瘤微环境的社会心理压力源的影响模型，并通过这种影响，癌症进展[2]。交感神经系统(SNS)和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的下游激活可施加选择性生理压力，启动与癌症特征相关的分子信号通路[16-18]。
为了获得这种影响“宏观环境-微环境”的最终证据，对人类癌症(卵巢、皮肤、结肠)的动物模型(小鼠和大鼠)进行了实验试验，使人为增加慢性压力成为可能。因此，研究人员强调了应激对肿瘤生长的影响，并丰富了环境，显示了应激与细胞增殖下降和肿瘤生长下降的联系[19- 21]。
长期的、无情的压力，加上感知不到的社会支持，会导致糖皮质激素通路[22]的功能失调。
在临床试验中"在活的有机体内在不同实体肿瘤细胞(脑、乳腺、结肠、卵巢和其他)上，已经观察到药理学GCs激素(即可的松)的使用可以刺激抗凋亡基因的表达，并拮抗癌症细胞毒性治疗诱导细胞死亡的能力[23]。
通过对乳腺肿瘤易感大鼠的实验，研究了社会环境对肿瘤进展和恶性程度的影响。孤立的动物确实对日常压力产生了明显的皮质醇反应失调。皮质酮对急性应激源的反应增强，恢复明显延迟，与乳腺肿瘤进展增加有关。
转移性乳腺患者的皮质醇昼夜水平变平，可能与肿瘤负担和特定的心理状况有关。在手术前乳腺癌患者中，痛苦和回避性应对与皮质醇昼夜节律变平有关;鉴于昼夜节律周期调节肿瘤生长，这可能突出了癌症相关的昼夜节律中断[25]可能的心理社会影响。
GCs对肿瘤进展的影响也通过微环境，影响肿瘤间质细胞，在肿瘤侵袭和迁移中起显著作用[26,27]。GCs还会影响肿瘤的进展，使免疫系统和全身代谢失调[28,29]。
肾上腺素(E)，去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)几乎影响转移级联的每个阶段。血管生成:在裸鼠原位异种移植的人类卵巢肿瘤模型中，暴露于慢性应激后，在动物中观察到肿瘤生长促进作用;这种肿瘤生长的增加与肿瘤组织中促血管生成的细胞因子VEGF的上调有关。体外研究也证实了卵巢癌细胞通过ne介导分泌VEGF。此外，也有研究表明，NE诱导其他促血管生成因子的合成和释放显著增加，包括IL-6、其他重要的细胞因子[30]。侵袭性:体外细胞迁移研究表明，NE在结肠癌、前列腺癌、卵巢癌细胞和乳腺组织来源的癌细胞系中是一种强大的迁移活性诱导剂，这一发现已在小鼠模型中得到证实。细胞迁移是由肾上腺素能受体介导的受体阻滞剂肾上腺素能受体拮抗剂药物会抑制这个过程[31]。在前列腺癌动物模型中，E激活抗凋亡信号通路[32]。然而，DA可诱导细胞凋亡，在体内和体外卵巢癌细胞[33]中可见。免疫:儿茶酚胺可对免疫系统产生影响，降低1型细胞因子、T细胞和自然杀伤细胞活性，使肿瘤细胞避免消除[33]。
促炎细胞因子，如IL-6在应激相互作用后分泌，在癌症进展中发挥关键作用，可能是生存和转移的预后指标[34]。
在人类癌症(结肠癌和乳腺癌)动物模型上的一项试验表明，与骨髓来源抑制细胞(MDSC)相关的免疫系统功能损伤会抑制免疫细胞对抗病毒/肿瘤干扰素的响应，而后者直接抑制肿瘤生长并协调抗肿瘤先天和适应性免疫[35]。在一项针对乳腺癌患者的随机临床试验中，社会心理压力水平较高的个体，MDSC出现显著变化，循环中IL-6水平较高，癌症复发率高于对照组[36]。此外，IL-6似乎影响中枢神经系统(CNS);在上皮性卵巢癌患者中，卵巢癌微环境中产生的较高水平的IL-6在中枢神经系统中引发了疾病行为，有助于抑郁症状学，从而创建了一个负反馈循环[37]。
心率变异性(HRV)包括连续心跳之间的时间间隔的变化(欧洲心脏病学会和北美起搏和电生理学会的工作小组，1996年)。HRV可作为各种生理或病理事件的信号标志物，如老年患者的无计划缓解、危重患者的感染和心肌梗死的风险[38-40]。
HRV由多种调节机制调节，在不同的时间尺度上起作用;24小时HRV记录是由昼夜节律、核心体温和新陈代谢的相互作用产生的。短期测量(即5分钟)记录由自主神经系统、心血管系统和呼吸系统产生，因此成为副交感神经迷走神经控制的有效标记，反映自主神经系统[41]的状态。
在健康状态下，心率[41]的SNS和PNS之间存在动态平衡。具体来说，PNS的影响主要是在休息时，它的激活，实际上可以减缓20-30bpm的HR，甚至短暂中断[41]。PNS对HRV的影响通过迷走神经实现，从而使呼吸窦性心律失常(RSA)的生理机制得以实现。心率振荡随呼吸变化而变化;特别是在放松阶段，它们应该有系统地增加，在压力阶段[42]时减少。
由于Stephen W. Porges提出的多迷走神经理论，迷走神经在心脏调节中的作用最近从一个新的角度进行了分析。
多迷走神经理论强调迷走神经的两个分支在神经生理学和神经解剖学上的区别，并提出每个分支支持不同的适应行为策略[43]。通过特定的生理通路调节不同行为的系统是社会参与系统(SES)，动员系统和固定系统。
从这个角度来看，SES起着关键作用，它包括一个躯体运动成分，它涉及调节面部和头部横纹肌的内脏传出通路，以及一个内脏运动成分，它涉及调节心脏和支气管[44]的髓鞘迷走神经。这种作用被定义为“迷走神经制动”，即对心脏迷走神经张力的快速抑制和解除抑制可以迅速动员或镇定个体。在功能上，迷走神经制动通过调节内脏状态，使个体快速与物体和其他个体接触和脱离，促进自我抚慰行为和平静状态，允许假设心脏迷走神经张力(CVT)[43]的存在。因此，一种以增加迷走神经对心脏的影响为特征的生理状态，也会通过神经控制面部横纹肌和内脏平滑肌[44]之间的功能和结构联系，支持自发的社会参与行为。
文献表明，低HRV可被视为一般和特异性死亡率[45]的预测因子。另一方面，有证据表明健康长寿依赖于自主神经功能的保存，特别是hrv -副交感神经功能[46]。
在慢性疾病中，HRV和特定病理的关系已经被证明，在这些疾病中，通过HRV登记的更高的迷走神经张力，控制了抗炎反射的激活，乙酰胆碱介导的[47]。
在癌症的特定领域，PNS活性对癌症预后的影响已经有了一些证据。在患有局部复发或转移性癌症(主要是肺癌和胃肠道癌)的男性患者中，较高的HRV与生存期显著相关;在不同肿瘤部位的患者中，HRV出现系统性下降;在终末期肝细胞癌患者中，HRV指数与死亡时间显著相关[48-50]。这种影响可以理解，因为迷走神经传入和传出可能抑制三种与癌症病因和进展有关的机制:局部氧化应激和DNA损伤，炎症反应和过度交感反应[51]。
此外，在结直肠癌患者中，高HRV预测在诊断一年后肿瘤标志物水平较低，独立于治疗和癌症[52]期等混杂因素。HRV多重测量也被整合为一种独特的测量方法，用于跟踪因血液恶性肿瘤[53]而接受骨髓移植的患者的败血症发展。
令人惊讶的是，目前缺乏直接涉及卵巢癌中HRV的研究。
文献表明，治疗HRV是可能的，从而增强PNS活性。体育活动已被证明是提高HRV的好方法;日常锻炼改变ANS，从而减少许多慢性疾病的炎症，适度的有氧耐力活动似乎可以改善心脏自主调节，从而改善癌症患者在急性癌症治疗期间和治疗后的生活质量。
其他干预措施已在文献中得到检验;在一项针对健康受试者的随机试验中，通过腹式呼吸的HRV生物反馈在休息期间和实验室诱导的应激[54]中诱导了短期的延续效应。此外，Eurythmy疗法(一种旨在减轻疲劳症状和压力水平的人智运动疗法)，以及正念冥想计划和身心连接计划(基于身体意识和冥想技能的干预措施)都显著改善了HRV，已被证明对不同类型癌症患者的SNS音调降低有效[55,56]。
从癌症中幸存下来不仅仅意味着恢复身体健康和理论上增加预期寿命;它还意味着应对伴随急性，有时是慢性癌症经历而来的情感、社会、职业和经济问题。为了解决这个问题，为了恢复主观幸福感，卫生学被定义为“定位和发展个人和社会资源和适应倾向”(Super, 1955)，即使在痛苦或不正常的生活条件中。根据卫生学，健康可以用相对的术语来定义;面对癌症的不同个体在心理适应方面可能会有明显的差异，这部分取决于力量、资源和应对方法。卫生反应不是只关注于改善心理症状(焦虑、抑郁)，而是更关心如何支持个人的积极应对倾向和资源[57]。
针对卵巢癌心理症状的具体研究并不多;在斯塔福德郡等．该研究对包括卵巢癌在内的妇科癌症幸存者的样本进行了调查，其报告与乳腺癌没有差异[58,59]。一项针对卵巢癌患者心理发病率的特定纵向调查显示，大多数女性是“偶尔”焦虑病例(52%)，一部分患者是稳定的焦虑病例(22%)，特别是在年轻女性[6]。
应对策略可以以问题为中心，旨在解决压力源，以情绪为中心，旨在管理压力源的内部方面，在癌症中，在面临高度压力的情况下，创造意义，恢复意义或创造新的意义[60]。癌症个体所采用的策略是增加或减少心理困扰的基础，直接影响患者的生活质量。对于患有晚期癌症等疾病的人来说，接受应对策略意味着投资于一种全新的自我意识。作为晚期癌症患者为了接受自己的病情而经常使用的一种应对策略，研究发现了精神和宗教[61,62]。这一策略与qland的改善有关，也与将意义归因到疾病状况有关[63]。在卵巢癌中，生活质量是最相关的结果之一，主要是因为医学进步开发了新的治疗方法，但这些治疗方法有相关的副作用和毒副作用，可能会影响女性生活质量。一项纵向研究表明，在治疗的前3个月，生活质量的改善(这里观察到整体功能、食欲减退和便秘)与生存时间的延长显著相关[64]。在复发卵巢癌妇女中，生活质量的进行性恶化可能是6个月内死亡的一个指标，基于接受的应对策略可以改善感知生活质量[65]。生活质量似乎直接受到手术治疗(经常导致子宫切除术或卵巢切除术)、与治疗相关的有机因素(疼痛、恶心、疲劳)、心理困扰(焦虑、愤怒、内疚和抑郁)和性功能障碍的影响[66-68]。这些患者生活质量恶化的其他危险因素是长期和多模式治疗、年轻和不专注的应对策略[69]。
自我主张(SA)被定义为在处理危及生命的疾病时代表自己利益的一种魄力;这一结构最初起源于对艾滋病和精神残疾人群的研究[70]。在癌症生存中，SA被定义为一种重要的、可改变的技能，能够影响患者的健康结果和生活质量[71]。在一项通过卵巢癌焦点小组进行的开创性质的研究中，发现SA似乎是疾病调整的一个基本组成部分;对这些妇女来说，SA是一个认识和满足她们的需求，了解癌症幸存者的需求和优先事项，并与医疗团队、社会支持和其他幸存者协商以满足这些需求的过程[72]。这些发现可能会让人想起法雷尔et al。民族志研究，其中1282个来自卵巢癌女性的通信被收集和分析。提及生存技能并能让人想起SA建构的主要主题是:控制感、焦虑和抑郁(接受)、关注生活、欣赏生活、支持其他幸存者、乐观、平衡、获得所有可能的治疗、坚持、表达情感、幽默和正常状态[73]。
感知支持，与朋友和亲密关系有关，似乎在癌症适应和生存中起着关键作用。在乳腺癌妇女中，缺乏友谊、婚姻和家庭支持与更高的痛苦和更多的疾病接受和管理困难相关[74]。已经收集到的证据表明，缺乏与伴侣的相互支持往往会加剧在一系列危及生命的疾病背景下的应对困难;这些非支持性互动的本质包括对患者的回避或对其应对努力的批评[75]。在患有卵巢癌的女性中，支持的作用应该在其与亲密和性相关的方面受到深刻影响。在一些研究中发现，社会支持在IL-6升高、抑郁和抑郁症状方面发挥保护作用，从而对生活质量产生强烈影响[28,37]。在这些女性中，性取向的变化可以直接影响夫妻关系[76]。此外，与治疗相关的不孕症或年轻女性可能发生的不孕症对夫妇和亲密关系也有负面影响[77]。从性方面分析，有证据表明卵巢癌对女性性反应的四个阶段都有负面影响。对与女性气质有关的身体部位进行手术治疗会改变身体形象，带来身体和情感上的创伤，这导致这些治疗被贴上“隐形女性气质攻击”的标签[78]。 Thus in these women can be detected disabling problems with diminished sexual functioning, body image, and sudden identity changes due to the loss of physical integrity, leading to distancing in intimate relationships [79,80]. These patients frequently manifest distress, feeling of loss and do not feel a woman anymore [81,82]. This has a strong impact on sexual self-schema, cognitive generalizations about sexual aspects of oneself which are manifest in current experience, guide sexual behavior and influence the processing of sexually-relevant information [83]. Thus becomes evident that the type and radicalism of surgical treatment for Ovarian Cancer can influence sexual function and play a significant role in QoL [84].
总之，目前收集到的文献似乎允许假设一个复杂的模型，具体的心理因素对癌症存活率的直接影响可以定义为“综合防御模型”(图1)。
图1所示。综合防御模型(IMD)，由Cosentino和Pruneti提出
关注心理神经免疫机制似乎有可能不再关注癌症的进展和转移，而是关注其保护作用生理活动(HRV)通过解剖和功能特异性系统(髓鞘迷走神经)在癌症存活中可能起作用。这种活动的增强可以通过外部的“机械”干预(身体活动、生物反馈)来实现。然而，参考Porges的多迷走神经理论，似乎有可能对癌症患者的心理状况进行操作，特别是对社会支持，这里的意思是认识到并在情感上分担一种慢性和威胁生命的疾病作为癌症的负担的可能性。相反，这种疾病通常伴随着对亲密关系的退缩，因为患者会对自己的病情感到恐惧和羞耻。对于卵巢癌来说尤其如此，它与性功能和身体形象有很强的联系，导致了戏剧性的社会退隐。鉴于针对卵巢癌HRV的研究缺乏，似乎有理由希望进行新的研究，以验证在这个具有性别奇异性和特定心理和身体损伤特征的样本中，是否有可能应用这种“综合防御模型”(IMD)，在该模型中，感知和有效的支持、疾病调整和生理指标可以有效地增加生存时间和质量。
音)山口
埃默里大学医学院
研究文章
收稿日期:2015年2月14日
录用日期:2015年3月6日
发布日期:2015年3月09日
©2015 Cosentino C.这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
Cosentino C, Pruneti CA(2015)妇科癌症的综合防御模型。心理神经免疫和心理因素，癌症的风险和保护:综述。综合癌症科学治疗2:DOI: 10.15761/ICST.1000125
帕尔马大学临床与实验医学系，Via Gramsci,14, 43126帕尔马，意大利，电话:+39 347/2572416。
图1所示。综合防御模型(IMD)，由Cosentino和Pruneti提出
