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摘要

摘要目的:主要研究目的是评估患者在日常实践中对比索洛尔和氨氯地平固定剂量组合(FDC)的依从性。次要研究目标包括评估血压值和心率。

材料和方法:这项非研究性研究在东欧六个国家进行，即捷克共和国、匈牙利、波兰、罗马尼亚、塞尔维亚和斯洛伐克，共有12,424名患者>如果18岁的原发性高血压患者在招募前至少4周从自由组合切换到FDC，则招募他们。排除标准包括妊娠、哺乳期、任何FDC禁忌症和其他抗高血压治疗。以片数(服用片数除以处方片数，乘以100)衡量依从性，定义为优>90%，良76 ~ 90%，中51 ~ 75%，差<50%。其他患者数据、临床表现，如收缩压和舒张压、脉压和心率，在研究开始时和FDC治疗6个月后记录。

结果:记录了12242例患者的资料(平均年龄:59.1岁，性别:女性49%，男性51%)。FDC的平均每日剂量为5.8mg比索洛尔和6.3mg氨氯地平，与游离组合(分别为5.5mg和6.1mg)仅略有不同。fdc治疗6个月后，97%的研究参与者表现出非常好或良好的依从性。这种良好或非常好的依从性可能导致观察到的收缩压和舒张压分别降低16.5mmHg和9.5mmHg。(Cohen 's D - effective -size 1.26和1.04)。此外，脉压降低了7.1mmHg (Cohen 's D Efficient-size 0.6)。心率平均下降了7.7bpm (Cohen 's D Efficient-size 0.85)。基线BMI值对研究开始时的血压值有一定影响，但对FDC治疗6个月后的血压值没有影响。

结论:这些研究结果表明，与自由组合相比，FDC导致患者的良好依从性，因此可能导致更好的血压控制，这对降低心血管事件的风险至关重要。本研究的主要局限性在于，研究设计不允许直接比较自由剂量和固定剂量组合下患者的依从性。

关键字

依从性，高血压，比索洛尔，氨氯地平，固定剂量组合

引言及研究目的

高血压被认为是冠状动脉、大脑和肾脏血管疾病的主要危险因素[1]。全世界约有6亿高血压患者[2]。高血压占所有卒中相关死亡的57%，占所有冠心病相关死亡的24%[3]。有必要提高对高血压的认识、诊断和管理。

最近的欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会高血压管理指南指出，“单一疗法只允许在有限数量的高血压患者中达到血压(BP)目标”，并且“在大多数受试者中，需要使用一种以上的药物来达到血压目标”[4]。7^th全国高血压预防、检测、评估和治疗联合委员会建议，当血压高于目标值20/10 mmHg时，应考虑两种药物联合治疗，可单独开具处方，也可纳入FDC[5]。在20世纪70年代和80年代进行的降压治疗的随机试验中，采用非常大剂量的单一药物作为初始治疗，超过50%的受试者需要联合治疗才能达到试验方案所指示的血压目标。这意味着增加初始抗高血压药物的剂量通常不会显著增加单药治疗的有效性。众所周知，几乎所有抗高血压药物的高剂量都会增加不良反应的风险和严重程度。药物的不良反应是临床降压治疗依从性低的主要原因。原发性高血压有多种机制，合理的联合治疗可以干扰其中一种以上的机制。合理的联合治疗不仅可以减少由于每种联合药物使用剂量低而产生的不良反应，而且还可以利用每种联合药物对另一种药物不良作用的反作用[6]。因此，这是合乎逻辑的，并且已经实际证明，低剂量的联合用药，由于对血压的累加作用，将使受试者暴露于更少的副作用，具有相同或更好的血压控制。因此，联合治疗在高血压的常规治疗中占有重要地位。

然而，必须考虑到，对于许多患者，特别是老年患者，服用多种药物的规则可能非常令人痛苦，并导致不当行为和不充分遵守。鉴于上述事实，我们开发了β受体阻滞剂比索洛尔与钙通道阻滞剂氨氯地平5mg/5mg、5mg/10mg、10mg/5mg、10mg/10mg的固定联合片，以替代游离联合。比索洛尔是一种高度β -肾上腺素受体选择性拮抗剂，缺乏任何内在的拟交感神经活性(ISA)。比索洛尔的药理学特性本质上与其高β - 1选择性有关，与非选择性药物相比，比索洛尔在呼吸、血液动力学和代谢作用方面具有显著的临床优势[7-9]。氨氯地平是二氢吡啶类长效钙通道阻滞剂。氨氯地平选择性地抑制钙离子跨细胞膜内流，对血管平滑肌细胞的作用大于心肌细胞[10-12]。比索洛尔和氨氯地平都是广泛使用的降压药。氨氯地平和比索洛尔联用显示出一种叠加效应，因为这两种药物具有不同且互补的降压作用模式:例如，血管选择性钙拮抗剂如氨氯地平可降低总外周阻力，β-1选择性阻滞剂如比索洛尔可降低心率(HR)，从而降低心输出量[13-15]。有几项研究分别评价了比索洛尔和氨氯地平作为单药治疗原发性高血压的效果[16]。也有一些研究对比索洛尔和氨氯地平的FDC进行了评价，不仅评价生物等效性，还评价其治疗高血压的有效性和安全性[17-21]。 The first study on the FDC of Bisoprolol and Amlodipine was carried out by Mehtaet al。[17]。本研究考察了FDC在106例轻中度原发性高血压患者中的疗效和安全性。研究表明，每日1次给予氨氯地平/比索洛尔5 mg/2.5 mg的FDC可显著降低收缩压和舒张压，并且在8周治疗结束时耐受性良好且安全。有效率为98%。

在一项对801例II期原发性高血压患者的观察性研究中，比索洛尔和氨氯地平的FDC得到了进一步的经验[18]。患者接受5 mg比索洛尔和5 mg氨氯地平的FDC治疗，每天1次，持续4周。治疗结束时，应答者的收缩压<140 mmHg，舒张压<90 mmHg。治疗4周后有效率为82.5%。91.4%和90.3%的患者疗效为优至良，耐受性为优至良。最常见的AE是水肿，占8%。其他不良事件包括头痛(4%)、疲劳(3%)、腿抽筋(3%)和口干(1%)。所有的ae都是温和的。作者得出结论，在II期原发性高血压患者中每日应用5mg比索洛尔和5mg氨氯地平的FDC是有效、安全且耐受性良好的。Shirure等。[19]在60例40 ~ 65岁的高血压患者中，证明了比索洛尔5mg和氨氯地平5mg的FDC的优越性。在那些单独使用氨氯地平(5mg)或比索洛尔(5mg)均无反应的患者中，在加入第二种药物后，平均收缩压和舒张压值在2周后显著下降。Hostaleket al。[20]在波兰用Concor AM对数千名患者进行了一项观察性研究。研究结果清楚地表明比索洛尔和氨氯地平在FDC下具有较强的依从性。因此，血压控制得到改善，因此，心血管事件的风险降低。Hostalek公司III期临床试验的主要目标et al。[21]探讨比索洛尔和氨氯地平对200例单药治疗(比索洛尔5mg或氨氯地平5mg)均不能控制血压的高血压患者的FDC疗效。基于试验的主要疗效终点，研究前氨氯地平单药治疗和研究前比索洛尔单药治疗的受试者报告平均收缩压降低24.7 mmHg (95% CI: - 27.1;- 22.3)和25.9 mmHg (95% CI: - 28.6;- 23.3)，从基线到第18周(所有p值均< 0.001)。此外，与单药治疗相比，FDC治疗下DBP和HR显著降低(p<0.001)。因此，可以证明，增加FDC的第二组分导致具有统计学意义和临床相关的收缩压降低。在超过80%的患者中，在FDC最低剂量(治疗6周后5mg/5mg)下，血压已经得到控制。与自由联合相比，FDC最重要的优势是预期更好的患者依从性。因此，本研究是作为一项非研究性研究进行的，目的是评估在招募前从自由剂量组合切换到固定剂量组合的患者的FDC在日常实践中的依从性。

方法

来自捷克共和国、匈牙利、波兰、罗马尼亚、塞尔维亚和斯洛伐克的年龄超过18岁的高血压患者，在招募前至少4周从比索洛尔和氨氯地平的自由组合切换到固定剂量组合(FDC)，纳入了这项非介入性研究。在纳入研究之前，患者被告知研究的性质、意义和范围，并同意参与并以匿名方式使用他们的数据。在筛查检查时，记录既往病史数据和临床表现，并根据可用情况确定血压值和实验室值。6个月后随访。此时，检查患者服用处方片的数量以评估依从性(>90%=优秀，76-90%=良好，50-75%=中等，<50%=差)。血压和心率值也记录在可用性。休息至少5分钟后，取仰卧位测量血压。此外，还要求患者对新的治疗理念进行主观评价。

女性占49%，男性占51%。平均年龄59.1岁，差异较大。最小的19岁，最大的99岁。研究开始时，性别和年龄对血压值没有影响。合并心血管疾病患者4828例(39%)，2型糖尿病患者2644例(21%)。13%的患者同时患有心血管疾病和2型糖尿病。超重6542例(54%)，肥胖3289例(27%)，BMI>30。几乎一半的患者自称不吸烟(50%)。25%的人仍在吸烟或已经戒烟。38%的患者不饮酒，其余的少量饮酒(50%)、中度饮酒(11%)或定期饮酒(1%)。

所有患者均进行每日1次的预处理，使用比索洛尔(平均5.5±1.5mg)和氨氯地平(平均6.1+2mg)自由联合治疗。大多数患者(8497例，72%)采用尽可能低的5mg比索洛尔和5mg氨氯地平联合治疗。转换为FDC前的自由联合治疗平均持续时间为16.8个月(SD+15)。高血压的平均病程为8.8±6年。

分析

CRFs中的所有条目被转移到BIAS文件中进行评估(样本生物特征分析，汉斯·阿克曼，法兰克福大学)。采用计算均值、标准差、中位数、四分位数和效应大小(M1-M2/s-pooled)的Cohen’s D的方法。

结果

该研究在六个中东欧国家招募了12424名高血压患者。在995例患者中，文献不允许评估主要目标参数的依从性。所有患者之前都开过比索洛尔和氨氯地平的自由联合处方，并在招募前切换到FDC。人口统计数据汇总于表1和表2。研究开始时收缩压和舒张压的平均值、中位数和四分位数1和3值表明，有很大一部分患者没有达到收缩压<140mmHg的目标值，即4179(34%)。研究招募前高血压的平均持续时间为8.8年(SD)+6)。

表1。人口统计资料一

	N	％
参与者	12424年
性别、n = 12368 男性 女	6314年 6054年	51 49
心血管合并症n=12,216	4828年	39
2型糖尿病n= 12216	2644年	21
CV合并症加糖尿病，n= 12216	1598年	13
肝脏疾病n = 12089	210	2
肾脏损害n = 12256	410	3.
吸烟的习惯,n = 12152 吸烟者 烟民 禁止吸烟	3013年 3033年 6106年	25 25 50
酒精消费，n=12，.148 不喝酒 少量酒精(每周1次) 适量饮酒(每周2-4次) 定期(每周5-7次)	4566年 6075年 1354年 137	38 50 11 1
饮食,n = 12122 正常的 素食者 素食主义者	11906年 194 20.	98 2 0

表2。人口统计资料II

参数	意思是(SD)	中位数	Q1-Q3
年龄(年)n = 12343	59.1 (11)	60	52 - 67
身高(厘米)n = 12343	169.9 (9)	170	164 - 177
体重(公斤)n = 12335	81.5 (13)	80	72 - 90
BMI(公斤/米2）n = 12.190	28.2 (4)	28.5	25.6 - 31.3
收缩压(mmHg)n = 12383	147.6 (16)	148	138 - 160
舒张压(mmHg)n = 12373	88.3 (10)	90	80 - 95
脉搏跳动/分钟n = 12333	75.8 (10)	76	68 - 82
脉压n = 12369	59.3 (13)	60	50 - 70
高血压病程(年)n = 12103	8.8 (6)	6	3 - 12
切换前自由组合时间(月)n = 11974	16.8 (15)	12	6 - 24
剂量(自由组合) 比索洛尔(每日毫克)n = 12244 氨氯地平(每日毫克)n = 12251	5.5 (2) 6.1 (2)	5 5	5 - 5 5 - 5
剂量FDC 比索洛尔(每日毫克)n = 12244 氨氯地平(每日毫克)n = 12251	5.8 (1.5) 6.3 (2)	5 5	5 - 5 5 - 10
招聘前FDC时间(周)n = 12041	4.9 (15)	4	4 - 6

固定联合组的平均剂量(比索洛尔:5.8mg±2，氨氯地平:6.3mg±3)与自由联合组的平均剂量无显著差异。表3比较了比索洛尔与氨氯地平自由和固定剂量联合的剂量强度。当从自由剂量组合切换到固定剂量组合时，约80%的病例单剂量比索洛尔和氨氯地平没有变化。治疗6个月后的依从性数据只有11429例(92%)患者可获得。数据摘要见表4。预计在第5次访问中，90%以上的患者表现出优异或良好的依从性。99%的患者依从性为良至优。收缩压降低16.5mmHg(效应值d=1.26)，舒张压降低9.5mmHg(效应值d= 1.04)。同样，脉压和心率值在治疗的6个月内下降(表5)。血压值的变化见表6。

表3。自由和固定剂量组合给药的比较

	自由组合 n = 11869 n (%)	FDC n = 11818 n (%)
比索洛尔5mg/氨氯地平5mg	8498 (72)	7690 (65)
比索洛尔10mg/氨氯地平5mg	729 (6)	933 (8)
比索洛尔5mg/氨氯地平10mg	2031 (17)	2222 (19)
比索洛尔10mg/氨氯地平10mg	611 (5)	973 (8)
每日剂量	意思是(SD) 中位数;Q1-3	意思是+ / -标准差
比索洛尔毫克/天	5.5 (1.5) 5;盘中	5.8 (2) 5;盘中
氨氯地平毫克/天	6.1 (2) 5;盘中	6.3 (2) 5;5 - 10

表4。患者在第5次就诊时的依从性(6个月后)

依从性 N = 11429	N	％
优秀(处方片剂使用率>90%)	9610年	84
良好(76-90%服用处方片)	1689年	15
中度(服用处方片剂的51-75%)	107	1
不良(服用处方片剂的比例<50%)	23
总计	11429年	100.0
从优秀到优秀(>76%)依从性	11299年	99

表5所示。血压，脉压和心率的变化

	SBP(毫米汞柱)	菲律宾(毫米汞柱)	脉压(mmHg)	心率 (bpm)
	N 意思是(SD) 中位数 Q1 - q3	N 意思是(SD) 中位数 Q1 - q3	N 意思是(SD) 中位数 Q1 - q3	N 意思是(SD) 中位数 Q1 - q3
第一次访问(研究开始)	12383年 147.6 (16) 148 138 - 160	12373年 88.3 (10) 90 80 - 95	12369年 59.3 (13) 60 50 -70	12333年 75.8 (10) 76 68 - 82
第四次探访(6个月后)	11472年 131.2 (10) 130 125 - 139	11463年 78.9 (7) 80 75 - 83	11457年 52.3 (10) 50 45 - 60	11408年 68.4 (7) 68 64 - 72
差异意味着+ / -标准差	11433年 16.5 (15) 15 5 - 27	11417年 9.5 (11) 10 0 - 16	11407年 7.1 (14) 5 0 - 15	11322年 7.7 (10) 7 0 - 14
科恩效应量	1.26	1.04	0.6	0.85
*Cohen效应大小:0.2 =小，0.5 =中，0.8 =大

表6所示。血液和脉压值的变化

	升高> 10mmhg	升高0- 10mmhg	降低1-10 mmHg	降低>10 mmHg
	N (%)	N (%)	N (%)	N (%)
SBP	554 (5)	1478 (13)	3031 (27)	6370 (55)
菲律宾	630 (5)	2468 (22)	4064 (36)	4255 (37)
脉压	1279 (11)	3053 (27)	3614 (32)	3461 (30)

研究开始时，3664例患者(30%)血压未得到控制。治疗6个月后，只有130名患者(1%)出现这种情况。FDC治疗对血压、脉压和心率的积极影响在所有BMI组中都是正确的(表7)。7982例患者的偏好数据可用。其中，7184人(90%)表示愿意接受固定组合治疗。

表7所示。每个BMI组在研究开始时和FDC治疗6个月后的血压、脉压和心脏

	组1 BMI -19 kg/m2	组2 BMI >19-25 kg/m2	组3 BMI >25-30 kg/m2	组4 BMI >30 kg/m2
研究开始	n 平均±标准差 中位数;Q1 - q3	n 平均±标准差 中位数;Q1 - q3	n 平均±标准差 中位数;Q1 - q3	n 平均±标准差 中位数;Q1 - q3
收缩压(mmHg)	32 144.3±19 141;130 - 157	2322 144.8±16 143.5;132 - 155	6527 147.2±15 146;138 - 160	3277 150.3±16 150;140 - 160
舒张压(mmHg)	32 86.1±12 89;-99 - 72.5	2319 86,7±10 87;80 - 95	6527 88.2±10 90;80 - 95	3272 89.8±11 90;80 - 100
脉压 (毫米汞柱)	32 58.3±13 60;50 - 65	2319 58.1±13 56;50 - 65	6528 59.1±12 60;50 - 65	3271 60.5±13 60;50 - 70
心率 (bpm)	32 73.2±11 72;63 - 81	2315 75.1±11 75;68 - 80	6528 75.8±10 76;68 - 82	3267 76.3±10 76;69 - 84
6个月后
收缩压(mmHg)	29 128.3±12 130;120 - 130	2097 130.3±10 130;120 - 138	6030 131.1±10 130;125 - 138	3090 131.8±10 130;125 - 140
舒张压(mmHg)	29 76.6±7 77;70 - 80	2093 78.5±7 80;75 - 82	6030 78.9±7 80;75 - 82	3088 79.3±7 80;75 - 85
脉压 (毫米汞柱)	29 51.6±9 50;45 - 60	2092 51.8±10 50;45 - 60	6027 52.2±10 50;45 - 60	3086 52.5±10 50;45 - 60
心率 (bpm)	29 66.7±7 65;-72 - 61.5	2091 68.3±7 68;64 - 72	5995 68.4±7 68;64 - 72	3086 68.3±7 68;64 - 72

不良事件

总共报告了101例不良事件。不良事件以外周肿胀[24]和关节肿胀[11]居多，其次为心动过缓、头晕和头痛(各5例)。只有8例不良事件被认为是严重的，3例心房颤动(1例无关)，2例心力衰竭，1例脑血管功能不全。1例血管性水肿和1例头部损伤导致死亡(不相关)(表7)。12,424例患者中只有9例(0.07%)因不良反应终止研究。

总体而言，比索洛尔和氨氯地平的FDC耐受性良好。

讨论

在高血压等慢性疾病的长期治疗中，患者的依从性是一个严重的问题。患者经常因为不遵守药物治疗而无法控制血压[19]。对于药丸负担高的患者尤其如此，例如需要联合用药治疗高血压和其他疾病的患者。另一方面，严格控制血压对于降低心血管事件的风险至关重要，特别是对于伴有2型糖尿病等其他危险因素的高血压患者。降压治疗的总体目标是在不影响生活质量的情况下，尽量减少与血压升高相关的风险。

个体患者达到目标血压的重要性怎么强调都不为过。在主要的临床试验中，治疗期间血压的微小差异常常转化为临床事件发生率的重大差异。最近的数据也表明，血压控制不足本身就是高血压患者发生糖尿病的独立危险因素[20]。比索洛尔和氨氯地平的最大优点是减少了服用的片剂。因此，可以假设FDC将提高患者的依从性[17,18]。在一项荟萃分析中，9项比较fdc或其单独成分给药的研究发现，接受fdc的患者的依从率提高了26%[21]。

本研究对波兰患者群体的首次分析[17,19]已经证明，在比索洛尔和氨氯地平的FDC下，患者的良好依从性，以及强患者依从性对血压、脉压和心率控制的有益影响。这加强了先前的数据，改善了FDC下的依从性[22]。本多中心研究样本量超过12000例患者，来自欧洲5个国家，具有代表性，覆盖年龄范围广。22%的患者年龄在50岁以下，16%的患者年龄在70岁以上，因此，正如预期的那样，大多数高血压患者的年龄在50 - 70岁之间。

在这个患者群体中，30%的患者在研究开始时没有控制血压。在研究期间，有临床相关的收缩压和舒张压值降低。这可能至少部分是由于99%的患者在FDC下的良好到非常好的依从性。脉压和心率也是如此。在研究结束时，90%的患者更喜欢FDC而不是自由组合，这也表明了患者对FDC的高度接受度。

结论

研究结果表明，在FDC ConcorAM下良好至优异的依从性可能导致更好的血压控制，从而降低心血管事件的风险。

透明度

这项研究是由默克公司赞助的一项试验。U. Hostalek是默克公司的雇员，而EMW Koch是该公司的顾问。

U.霍斯塔里克对这项研究的构思和设计做出了贡献。EMW Koch和U. Hostalek参与了数据分析和解释。EMW Koch起草了这篇文章。在编写本条的过程中，不得申报任何协助。

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