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摘要

双胎妊娠与高早产发生率相关的围产期发病率和死亡率显著相关。我们评估了202名连续选择的双胎妊娠和有早产危险的妇女。98名妇女受到阿托西班单次发作的威胁;34%的人在34周前分娩。研究组包括104例患者，由于在48小时至7天内出现常规子宫收缩和或宫颈长度改变，且孕周在32周之前，接受第二周期阿托西班(a组)。第二周期阿托西班后，104例患者中49例接受阴道乳铁蛋白片治疗(B组)。在第二周期阿托西班治疗后，84%的a组患者和90%的B组患者在34周后分娩。研究组34周前的总分娩率为16%。根据我们的经验，重复的阿托西班循环在双胞胎怀孕中显示出了延迟分娩的效果。使用催产素受体拮抗剂作为双胎妊娠的一线药物似乎是合乎逻辑的，因为这会增加肺水肿的风险。

关键字

阿托西班，早产，肺水肿，双胎妊娠

介绍

双胎妊娠与高早产发生率相关的围产期发病率和死亡率显著相关。在过去的十年中，辅助生殖双胞胎的数量一直在增加，是西方国家双胞胎比率的两倍。此外，双胞胎妊娠给家庭和社会带来了经济和心理上的负担。

在意大利南部的坎帕尼亚地区，辅助生殖的出生率从2007年的6%上升到2012年的16.5%。

总的来说，与单胎妊娠相比，双胎妊娠孕妇和胎儿发病率增加的风险是目前辅助生殖辩论中单胎胚胎移植最有力的论据。至少60%的双胞胎在妊娠37周之前出生。在过去的七年里，我科的双胞胎妊娠率从3.5%上升到2013年的7.7%。在一些双盲试验中，阿托西班已经证明了类似于β激动剂的抗宫缩效果，由于其对子宫组织的特殊作用，其优点是没有副作用[3,4]。

此外，多胎妊娠的妇女比单胎妊娠的妇女患肺水肿的风险更高。在使用β激动剂[5]治疗的妇女中，约有1/400发生肺水肿。双胞胎怀孕时，尿醛固酮水平增加。β -激动剂可使醛固酮和肾素水平升高，从而进一步加重这种继发性醛固酮增多症。这种情况会导致液体潴留和血浆体积膨胀，导致肺水肿[5]的更大风险。

预防早产是长期宫缩治疗的目标。复发性早产的妇女有发生胎膜早破、进一步宫颈改变和早产[6]的危险。

从2003年至今，阿托西班一直被那不勒斯费德里科二世大学生殖医学部使用，作为双胎妊娠中有早产威胁的妇女的一线抗宫缩药物。

我们之前曾报道过对一对双胞胎怀孕进行第二次阿托西班治疗的经验，因为在第一次治疗后7天内出现早产的症状和体征。这种治疗方法对这些患者具有相关性。基于这一初步经验，我们进行了一项回顾性队列研究，目的是评估过去十年在我们单一中心的双胎妊娠中反复给药阿托西班的有效性。

材料和方法

这是一项回顾性研究，从2003年4月到2013年12月，在那不勒斯费德里科二世大学生殖医学组对276名连续双胞胎怀孕的妇女进行了研究。所有双胎妊娠伴或不伴宫缩和缩短宫颈长度的先兆早产的妇女都有资格参加这项研究。排除标准为母亲年龄<18岁、胎儿死亡、重大胎儿缺陷、严重双胎输血综合征或选择性胎儿生长受限、宫颈长度>20mm。根据该标准排除74例患者。

入院时的诊断为:113例早产，50例早产胎膜破裂，21例伴有环扎的宫颈失禁，18例阴道出血(图1)。共有172例双胞胎妊娠来自生殖辅助技术。早产定义为子宫收缩≥4次/ 30分钟，或宫颈长度<20 mm，有无子宫收缩。经无菌镜检查证实pPROM (RCOG指南N°44/2006)。阿托西班是根据推荐方案给予的，初始剂量为6.75 mg, 1分钟后快速输注18 mg/小时，超过3小时，较低浓度为6mg /小时，持续45小时。

图1所示。在入院时研究人群特征。

在阿托西班的第一个疗程中，所有妇女都接受了皮质类固醇预防治疗(产前给药12mg倍他米松，24小时后再给第二剂)以促进肺成熟。第二Atosiban周期管理例行子宫收缩,或宫颈长度修改发生时从48小时后7天第一周期和胎龄时妊娠32周之前(A组)(图2),细菌性阴道炎中发现22%的女性和接受抗生素治疗;所有患者在诊断为pPROM后给予红霉素(250 mg口服6小时)10天。在第二周期阿托西班治疗后，104例患者中有49例接受阴道乳铁蛋白片(Lf) (300 mg)治疗21天(B组)(图3)。

图2。两个研究小组。

98名孕妇在48小时内接受了单剂量阿托西班，只是为了进行皮质类固醇预防。这组患者(对照组)是指在我们的初步报告经验之前评估的患者。

采用GRAPH Pad Prism 4.0软件(GRAPH - Pad software Inc, La Jolla, CA)进行统计学分析。变量的分布与成对数据的学生检验进行了比较。p值低于0.05的差异被认为具有统计学意义。结果用均数+/-标准差表示。

结果

在第一个阿托西班周期结束后48小时，98名妇女没有出现子宫收缩和/或宫颈长度变化;34%的人在34周前分娩。

104名妇女有规律的子宫收缩和/或宫颈长度改变(A组)。其中22%的患者在48小时后复发早产症状，其余78%在7天内出现症状(图3)。A组84%的患者在34周后分娩，B组90%的患者在34周后分娩(图4)。自然双胎妊娠与辅助生殖妊娠无差异。

图3。首次阿托西班治疗后分别出现早产症状的患者百分比。

图4。在研究组中分娩小于34周的患者百分比。

总体平均数字是2021年。早产组的所有权利储备结肠溶解为38天，而pPROM亚组的分娩间隔为19天;B组增加了52天。在首次给药后，只有5%的妇女出现药物相关的副作用，如脸红1-5分钟。在输液过程中，3%的女性出现了可能与阿托西班有关的副作用，如恶心和眩晕。研究组34周前的总分娩率为16%。

讨论

在这项回顾性研究中，反复服用阿托西班有效地延长了双胎妊娠。在多胎妊娠中，子宫过度膨胀和胎膜的拉伸或宫颈成熟更可能是其释放的机制，而不是感染或炎症。

双胎妊娠时子宫过度膨胀可引起相对的蜕膜缺血并释放溶酶体酶。这些酶包括几种磷脂酶，它们通过释放花生四烯酸(合成前列腺素的关键底物)来启动前列腺素级联反应。前列腺素释放增加影响胶原蛋白的完整性，改变宫颈的稠度和膨胀性。

宫颈长度与早产的可能性比成反比。阿托西班通过阻断催产素受体发挥作用。催产素似乎通过直接和间接的机制来启动肌层收缩。它直接与膜受体相互作用，导致细胞内钙离子的增加。催产素的间接作用是刺激前列腺素从蜕膜和胎膜释放;前列腺素严格参与宫颈成熟[8]。

最近一项关于催产素受体拮抗剂抑制早产的Cochrane数据库系统综述强调，为了优化[9]的安全性和有效性，对不同妊娠期不同的宫缩策略进行良好的研究是非常重要的。

此外，阿托西班与其他抗宫缩药物[9]相比，母体的副作用更少。正如我们之前在一组接受ART治疗的孕妇中所证明的，当前列腺素释放激活催产素受体[3]时，在中期妊娠使用催产素受体拮抗剂似乎是延迟早产的有用工具。

多胎妊娠也与产妇血浆体积增大和继发性醛固酮增多症[5]有关。这种情况增加了肺水肿的风险，特别是当宫缩治疗与激动剂结合液体治疗时。拟β类药物可增加双胎妊娠中醛固酮和肾素水平，并可能增加肺水肿的风险[5,10]。

此外，同样的研究表明，由于阿托西班具有更高的安全性，相对于贝塔仿制品而言，它的成本更低[4,11]。根据我们的经验，重复的阿托西班循环在双胎妊娠中显示了延迟分娩间隔的有效性。单周期阿托西班治疗组小于34周的早产率为34% (n=33)，而研究组的总早产率为16%。使用催产素受体拮抗剂作为双胎妊娠的一线药物似乎是合乎逻辑的，因为这会增加肺水肿的风险。

此外，根据我们的经验，阴道乳铁蛋白(Lf)是一种约80 kda的铁结合糖蛋白，具有抑菌和杀菌特性，在维持治疗中很有用。多项研究[8,12,13]表明，Lf通过降低白细胞介素(IL)-6水平和增加宫颈长度，在对抗宫颈炎症和或感染方面发挥重要作用。阿托西班和Lf这两种药物似乎都能防止由宫颈成熟引起的早产，阻止前列腺素的释放。

双胎妊娠死产、产前发病和婴儿死亡的风险增加。这主要是由于早产，早产和出生体重低的并发症是婴儿死亡的主要危险因素。新生儿NICU入住率在妊娠38周分娩后最低，从32周到38周妊娠每增加一周，新生儿NICU入住率显著下降。我们发现孕34周分娩会增加死亡风险[14-16]。我们希望这些数据能够为双胎妊娠的早产管理提供帮助。

基于这一考虑和阿托西班的安全性，根据我们的经验，在妊娠32周前的症状患者中，2个周期比1个周期要好，即使已经进行了皮质类固醇预防，这种管理用于减少由于极端早产而导致的围产期发病率/死亡率，在那些没有额外并发症的双胞胎妊娠中，可能表明早产。此外，使用阴道Lf维持治疗可改善孕龄分娩，研究B显示。

感兴趣的宣言

作者没有报告任何利益声明

参考文献

1. Ananth CV, Chauhan SP(2012)发达国家的双胞胎流行病学。Semin Perinatol36: 156 - 161。(Crossref)
2. Luke B, Brown MB, Alexandre PK, Kinoshi T, O’sullivan MJ, et al.(2005)双胎妊娠的成本:母亲和新生儿因素。我是妇产科医生吗192: 909 - 915。(Crossref)
3. Locci M, Nazzaro G, Merenda A, Pisaturo ML, Laviscio P, et al.(2006)在经阴道超声扫描确定为高危妇女的ICSI妊娠中预防性使用阿托比桑与利托德林，以防止早产。比较。Gynecol26日:396 - 401。
4. Shim JY, Park YW, Yoon BH, Cho YK, Yang JH, et al.(2006)多中心、平行组、随机、单盲研究阿托西班与利替君治疗韩国妇女急性早产的安全性和有效性。问卷113: 1228 - 1234。［Crossref］
5. Lamont RF(2000)使用β -激动剂后肺水肿的病理生理学。问卷107: 439 - 444。(Crossref)
6. 吴美美，陈苏，李振恩，何惠恩，杨永年(2010)阿托西班在双胎妊娠合并极早胎膜破裂中的应用:1例报告并文献复习。台湾妇产科医学会会刊杂志。49: 495 - 499。(Crossref)
7. Romero R, Espinoza J, Kusanovic JP, Gotsch F, Hassan S, et al.(2008)早产综合征。问卷113: 17-42。
8. (2013)宫颈缩短的低早产风险无症状患者阴道乳铁蛋白的变化:宫颈长度和白细胞介素-6的变化。比较。Gynaecol33: 144 - 148。(Crossref)
9. Flenady V, Reinebrant HE, Liley HG, Tambimuttu EG, Papatsonis DN(2014)催产素受体拮抗剂抑制早产。Cochrane数据库系统CD004452。(Crossref)
10. Dudenhausen J (2006)初始抗宫缩治疗出现不良事件的“正常”妊娠。问卷113增刊3:116-117。(Crossref)
11. 在意大利，阿托西班与倍他美制剂治疗早产:副作用的临床和经济重要性。欧洲妇产科再生生物学杂志157: 128 - 135。［Crossref］
12. Giunta G, Giuffrida L, Mangano K, Fagone P, Cianci A(2012)乳铁蛋白对预防早产的影响:一项初步研究。摩尔地中海代表5: 162 - 166。(Crossref)
13. Poppiti R, Locci M, Nazzaro G(2009)使用阿托西班预防双胎妊娠早产。母婴新生儿医学杂志92: 61。
14. Page JM, Pilliod RA, Snowden JM, Caughey AB(2015)双胎妊娠每增加一周的预期管理，死产和婴儿死亡的风险。我是妇产科医生吗212: 630。［Crossref］
15. Conde-Agudelo A, Romero R(2014)利用生物物理和生化测试预测双胎妊娠的早产。我是妇产科医生吗211: 583 - 595。(Crossref)
16. leem SM, van de Mheen L, Bekedam DJ, van Pampus MG, Opmeer BC, et al.(2013)测量有症状的双胎妊娠妇女的宫颈长度预测早产:一项系统综述和meta分析。比较。Gynecol Int: 125897。［Crossref］