印度泰米尔纳德邦安纳马莱大学拉贾·穆蒂亚医学院
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DOI: 10.15761 / GOD.1000158
尿毒症瘙痒症仍然是血液透析患者最令人沮丧和致残症状的常见问题。尿毒症一词可能表示患者患有急性肾损伤。因此，首选使用最近的术语“慢性肾脏疾病相关瘙痒症”(CKD-相关瘙痒症)。在多项研究中，ckd相关瘙痒在患者中的患病率为15%-90%。
有趣的是，在CKD相关的瘙痒症中没有发现皮肤损伤。各种各样的皮肤损伤，从擦伤，脓疱，线性结痂，丘疹和溃疡是继发性的。其他同时存在的疾病，如心血管疾病、糖尿病、甲状腺功能减退、慢性肝病或血液病，可能对诊断和管理提出挑战。
病理生理仍然无法解释。μ -和κ-阿片受体的拮抗活性可能不平衡。瘙痒感与大脑中某些区域的激活有关，空间和时间方面可能在初级体感觉皮层中处理，在前运动和补充运动皮层中规划划痕反应，在前扣带皮层中处理情感和动机方面。
许多不同的机制被提出，如干燥，透皮水分流失，瘙痒物质积累，甲状旁腺激素水平增加，尿素，钙，磷酸盐，β-2微球蛋白水平高，但没有一个令人信服。
由于对这一疾病的病理生理机制了解甚少，其治疗在很大程度上是经验的。水合减少可通过简单的润肤疗法缓解。尽管缺乏最佳证据，抗组胺药仍被广泛使用。UVB光疗帮助了许多患者。抗惊厥，加巴喷丁可能有有益的作用。其他ole药物包括鱼油，omega - 3脂肪酸，IV肝素，沙利度胺，利多卡因和墨西汀。最近的研究表明，纳尔呋芬作为全身用药两周对大多数患者有益。所有这些治疗方式都是在透析相关治疗如肾透析、促红细胞生成素和肾移植之外最好的。
尿毒症瘙痒症最令人沮丧和致残的症状是一个挑战，皮肤科医生，内科医生和肾病科医生。术语“尿毒症性瘙痒症”已被Patel etal所取代。近期由于瘙痒在这些患者中与急性肾损伤没有直接联系。因此，新的术语被提出为“慢性肾脏病”(CKD)相关瘙痒症[1-4]。CKD患者不仅患有瘙痒，还患有其他共病疾病，如药物诱导反应、糖尿病、甲状腺功能减退/亢进、淋巴增生性肿瘤和其他神经、胃肠和心血管并发症，这些并发症可能进一步使瘙痒的治疗复杂化[5]。
CKD相关瘙痒仍然是终末期肾病(ESRD)患者的常见问题，有时是一个折磨人的问题。许多研究深入分析了这种瘙痒背后的因素。所有这些都是相互矛盾的，而不是相互促进的。在过去的二十年中，代谢紊乱和免疫系统的参与被给予了很大的重视。基于这些发现，CKD相关瘙痒现在被认为是全身性的，而不是孤立的皮肤病。因此，了解病理生理学将有助于我们的管理概念[6]。
表1给出了各种因素
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表1。CKD相关瘙痒的病理生理学
历史 瘙痒持续时间 类型本地化/广义 瘙痒持续时间 加剧的因素 血液透析/肾功能衰竭持续时间 睡眠障碍 瘙痒的其他原因 原发性和继发性病变的临床检查 其他系统性检查 |
透析技术的改进 |
局部治疗
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系统性治疗
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其他人
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表3。CKD相关瘙痒的治疗
干燥病:大多数透析患者皮肤干燥。这可能是由于汗腺或皮脂腺萎缩或两者兼而有之。一些研究证实了CKD患者与瘙痒和水合水平相关的发现。在一项研究中有相互矛盾的报道，该研究称CKD相关瘙痒症患者的跨表皮水分流失也是正常的[7-10]。
甲状旁腺激素水平:甲状旁腺激素不是直接的瘙痒源，但它通过高钙磷产物引起瘙痒，钙和磷在皮肤中的沉淀，并导致肥大细胞释放组胺[11]。甲状旁腺切除术后瘙痒的消失是明显的，涉及[12]。透析结果和实践模式研究(DOPPS)显示伴有瘙痒症的CKD患者血清和皮肤中钙、磷水平较高[12,13]。一项研究评估了CKD相关瘙痒的危险因素，发现除男性外，高水平的血液尿素氮、β 2微球蛋白、钙、磷和钙磷产物水平较高，而低水平的钙和正常的甲状旁腺水平与瘙痒风险降低[14]相关。沉淀磷酸钙晶体，与血液透析患者的瘙痒强度相关，这反过来可能刺激瘙痒受体[15]。钙离子浓度更多地分布在表皮的最深层，提示皮肤钙离子梯度的破坏可能与CKD相关瘙痒[16]的发生和维持有关。
肥大细胞:肥大细胞释放组胺，一种有效的瘙痒介质。研究表明尿毒症患者肥大细胞增多，组胺水平[17]升高。一些人观察到相互矛盾的发现，即使肥大细胞和组胺水平增加，瘙痒和组胺水平之间没有直接的联系。用抗组胺药物治疗尿毒症瘙痒症在支持这一观点方面没有显示出任何益处。最近的研究表明，减少CKD相关瘙痒与肥大细胞稳定剂，抑制肥大细胞脱颗粒和释放组胺和白三烯和白三烯拮抗剂的分子。血清素水平在CKD相关瘙痒症中也有所增加。5-羟色胺可能通过刺激5-羟色胺引起瘙痒3.受体昂丹司琼和格拉司琼在缓解患者瘙痒的有效性方面显示了相互矛盾的结果[19-21]。
神经性机制:瘙痒起源于传入无髓鞘C纤维的末端分支，不同于位于下表皮和真皮-表皮交界处[22]的疼痛。这些C纤维通过脊髓背根进入脊髓，并通过对侧脊髓-丘脑束向上传播，到达上中枢神经系统。从这里，它们通过网状结构到达丘脑和下丘脑，到达大脑皮层。CKD相关患者表现出一定的异常。神经支配模式异常，神经数量减少，功能活动减弱。真皮层中的肥大细胞与c纤维相邻。这两个结构之间的相互作用增强了。蛋白酶是促痒物质，在C纤维的远端有蛋白酶受体的描述。刺激这些释放物质P，辣椒素抑制物质P，进而产生瘙痒[25,26]。CKD相关瘙痒患者也有神经病变，加巴喷丁[27]缓解。
使用正电子发射断层扫描(PET)和功能磁共振成像(fMRI)对瘙痒的中心成像研究提供了进一步的信息。在这些研究中，发现前运动区、前额叶皮层、前扣带皮层和小脑被激活。在大脑中，瘙痒和疼痛感觉区域的处理有很大的重叠。
免疫系统与炎症:CKD相关瘙痒症仍然知之甚少。有证据表明它在免疫系统和阿片能系统中起着核心作用。血清促炎细胞因子(IL-6)和c反应蛋白水平升高[28,29]。Th1与炎症状态和Th2分泌抗炎细胞因子。Th的比例1/ Th2细胞在CKD相关瘙痒患者中增加，有利于炎症。几种治疗方式可以降低这些水平，包括UVB治疗，他克莫司，沙利度胺在很大程度上是有帮助的。沙利度胺抑制Th1激活，而UVB治疗降低Th1淋巴细胞。白细胞计数>6.7 × 10也被认为是瘙痒的一个很好的预测指标3./µL被认为是瘙痒症的标志[6,29]。尿毒症瘙痒症患者血清白蛋白[6]水平也较低。接受他汀类药物治疗的血液透析患者不太容易出现瘙痒，因为他汀类药物降低了促炎细胞因子和c反应蛋白水平[30]。另一项研究表明，丝氨酸蛋白酶和蛋白酶激活受体-2 (PAR-2)水平的升高可能在尿毒症瘙痒症的发病机制中发挥重要作用。
阿片系统:内源性阿片能系统的失衡近年来在CKD相关瘙痒的病理生理学方面受到了广泛的关注。阿片受体如μ -阿片受体可引起瘙痒。μ受体拮抗剂和κ受体激动剂都能减轻瘙痒。Naltrexone是一种μ受体拮抗剂，nalfurafine是一种κ受体激动剂，可以显著减少CKD患者的瘙痒[2,34]。
其他因素:其他引起瘙痒的因素包括胆汁酸、血尿素氮和中分子量尿毒症毒素清除不足。
在各种研究中，CKD相关瘙痒症的患病率差异很大，在22-90%之间[7,29,35-37]。总的来说，在20世纪70年代，85%的透析患者受到CKD瘙痒的影响。近年来，随着不同的治疗选择和有针对性的治疗方法，患病率已经下降。在规模最大的研究中，患病率计算为42%[38]。CKD相关瘙痒与年龄、性别、种族、透析类型和基础肾脏疾病无关[35-37]。
临床特征随时间和患者的不同而不同。瘙痒可能持续几分钟，也可能持续一整天。夜间睡眠模式紊乱时症状更为严重[7,38]。背部是最常见的身体部位，尽管面部、头皮和胸部也有症状。有各种加剧或沉淀因素，如寒冷，温暖，环境温度，热量，汗水和压力。血液透析后瘙痒症状可显著减轻。同样，血液透析后瘙痒可能会加剧，因为患者可能对血液透析中使用的某些成分过敏，如透析导管、玻璃纸粘合剂和含镍针尖。用铜丙烷透析器膜进行血液透析可迅速促进补体系统，部分患者出现瘙痒症状。使用聚砜膜透析的患者比使用血素或铜丙烷透析膜透析的患者更容易出现瘙痒[39,40]。
在CKD患者中，未发现原发性皮肤病变。继发性皮肤损伤包括诸如擦伤、脓疱、线状硬痂、丘疹和溃疡。大多数患者有局部瘙痒，但也有全身性瘙痒。ESRD患者还患有其他疾病，如心血管疾病、糖尿病、慢性肝病或血液病，这些疾病本身或作为治疗这些患者的药物也可能引起瘙痒[7,41]。
这些患者中有相当一部分出现瘙痒问题，影响了与健康相关的生活质量(HR-QOL)，包括情绪、社会关系和睡眠。视觉模拟量表的测量结果显示，超过50%的人得分为7。此外，所有患者均有睡眠障碍[30]。
引入使用生物相容性透析膜减少了瘙痒的流行。降低透析液镁浓度可使神经传导速度恢复到正常[42]。钙的类似作用也被研究过。钙通过肥大细胞的脱粒作用促进瘙痒，从而改善瘙痒症状。聚甲基丙烯酸酯(PMMA)人工肾(AK)比其他高通量AK吸收更多的细胞因子。PMMA AK显著降低瘙痒评分[44]。
润肤剂:润肤剂通常是脂类和油脂，它们在填充脱皮角质形成细胞之间的缝隙中发挥作用，从而使皮肤纹理光滑，增强柔韧性，皮肤柔软。他们产生即时润滑和滋润，除了改善屏障修复。Okada和Matsumoto报道，高含水量润肤剂可以减少伴有轻度瘙痒的血液透析患者的瘙痒和干燥，并改善他们的心理健康[45]。
类似地，含有结构化天然脂类和内源性大麻素的外用制剂可有利于控制维持性血液透析患者的瘙痒和干燥。
必需脂肪酸:必需脂肪酸及其衍生物是皮肤正常功能所必需的。富含必需脂肪酸γ-亚麻酸(GLA)的晚霜玫瑰油可能有助于缓解CKD相关的瘙痒。GLA代谢为二同氨基丙酸，是前列腺素E的直接前体2，一种具有抗炎和免疫调节特性的二十烷素。表皮吸收必需脂肪酸具有抗炎和免疫调节作用[46]。
辣椒素:辣椒素是一种从普通辣椒植物中提取的生物碱，作为局部镇痛药销售。辣椒素能使痛觉神经末梢脱敏，消耗外周神经元中的P物质，抑制瘙痒的疼痛。烧灼感等副作用有时可使患者停止使用[26,47]。类似地，以普拉莫辛为基础的止痒洗剂，也是一种局部麻醉剂，可以显著减少瘙痒。
钙调磷酸酶抑制剂:他可莫司阻断Th的分化1淋巴细胞抑制IL-2生成[11]。Pauli Magnus etal报道了一个病例系列，其中0.03%他克莫司软膏可显著减少腹膜透析治疗患者的瘙痒[48,49]。然而，也有一些报告证明了它的无效。
其他:针灸可以被定义为使用各种技术刺激身体的解剖点以达到治疗目的。这项技术包括用手或电刺激操作多根细而结实的金属针穿透皮肤。针灸是亚洲国家的传统疗法。金et al。在他们的研究中证明了针灸的有益作用[51]。在针灸治疗期间或之后，只有很少的副作用报道。针刺的作用机制尚不清楚，但很可能是通过内源性阿片系统调节瘙痒。由于疼痛与瘙痒有相似的激活模式，针刺镇痛是由刺激引起的，发生在肌肉的高阈值、小直径神经元。这些神经向脊髓发送信息，并激活脊髓、脑干和下丘脑神经元，从而触发内源性阿片机制[1]。
抗组胺药抗组胺类药物通常根据其对荨痒的效果而使用。然而，目前还没有针对肾瘙痒的抗组胺药物的随机对照试验。除了嗜睡等副作用外，它们很少有效。
Desloratidine:在一项前瞻性、开放标签、交叉临床试验中，22例持续瘙痒超过两个月的血液透析患者，将地拉西替丁5mg每周3次与加巴喷丁300mg每周3次进行比较。这项研究表明，与安慰剂治疗相比，地氯替丁可缓解UP。加巴喷丁显示出边际疗效。在两种药物中，地氯替丁的耐受性优于加巴喷丁。
多塞平是一种具有抗h1受体作用的三环抗抑郁药，可缓解血液透析终末期肾病患者抗组胺药耐药的瘙痒症状。低剂量多虑平除轻度嗜睡外安全有效。该药每天使用3次，每次10mg, 43%的CKD相关瘙痒患者[52]缓解症状。
用于过敏性疾病的蒙特诺司特和铬酸钠均对终末期肾病瘙痒症[53]显示出疗效。
加巴喷丁:加巴喷丁是一种抗惊厥药和γ -氨基丁酸激动剂，对糖尿病患者具有调节疼痛的作用。在CKD相关瘙痒中，每周3次300 mg是安全的，并可有效降低VAS测量的平均瘙痒评分[53,54]。由于该药耐受性良好，这可能被认为是管理CKD相关瘙痒症的重要工具。加巴喷丁治疗对血液透析患者瘙痒、生活质量、抑郁和睡眠质量的有益影响是临床重要的[55]。值得注意的是，透析患者肾排泄加巴喷丁减少。Manentiet al .,进行了类似的观察，但建议在每次透析后使用较低的100mg剂量，缓慢上升滴定，以降低肾功能下降[56]患者加巴喷丁诱导的神经毒性和/或昏迷的风险。
普瑞巴林剂量为25mg / d。镇静和头晕是副作用之一。30%的普瑞巴林患者和12%的普瑞巴林患者都有副作用。加巴喷丁和普瑞巴林均能缓解瘙痒和痛觉[55]。
Nalfurafine:纳尔呋芬表现出精细的阿片受体亲和力，并选择性地作为一种缓解瘙痒的药物。在337名患者中，口服纳尔弗芬2.5 - 5µg与安慰剂的前瞻性随机对照试验显示VAS降低。22%的nalfurafine患者最常见的不良反应是失眠。Wickstrom对两项多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验进行了荟萃分析，该试验招募了144例ckd相关瘙痒患者，并将其分配给纳尔呋芬或安慰剂透析治疗2-4周。Nalfurafine治疗两周后，瘙痒强度显著但适度下降。
环丙甲羟二羟吗啡酮:纳曲酮是一种受体拮抗剂，尽管人们热情地尝试过，但发现它并不有效，因为它的副作用而不能很好地耐受。
Nalbuphine:纳布啡是一种混合μ -抗肽剂/κ-激动剂阿片类药物。该药物目前以na;盐酸布啡注射液用于慢性肾病相关的中重度瘙痒症。在动物模型中也能减轻P物质引起的瘙痒。通过它的双重作用，它平衡阿片μ和κ神经元活动。随后服用纳布啡HClEr片30毫克，每日两次，随食物服用。此药安全、耐受性好、有效。
联合:据报道，组胺和血清素可能是尿毒症瘙痒症的介质。昂丹西酮是一种有效的、选择性的血清素3型受体抑制剂，是一种安全、耐受性好、对CKD相关瘙痒有效的抑制剂。剂量为每天8毫克，直到瘙痒消退，然后每周8毫克。5 -羟色胺作用于含有肥大细胞的组胺，也有自己的促痒效力。
Granisetron:格拉司琼也用于治疗CKD相关瘙痒症，剂量为1mg，每天两次，平均持续两周[61]。格拉司琼作用于受体水平，其作用与血液介质水平无关。Weisshaar等．证明托司琼作为血清素抑制剂对血清素诱导的瘙痒有可测量的效果[62]。
其他的治疗方法:其他疗法包括促红细胞生成素、口服活性炭、肝素、消胆胺、nicergoline、利多卡因、甲状旁腺切除术、balenological和桑拿疗法在各种临床试验中减少了少数患者的瘙痒。
在20世纪70年代末，吉尔克里斯特等．报道了晒伤光谱(UVB)光疗对ckd相关瘙痒患者的疗效[68]。紫外线治疗(UVA, UVA1，宽带UVB，窄带UVB，补骨脂素UV [PUVA])的有效性已被证实用于治疗不同来源的慢性瘙痒。
作用机理:光疗的作用主要是通过抑制IL-1、肿瘤坏死因子-a等促炎介质或释放抗炎神经肽引起的。光疗对皮肤细胞释放其他止痒介质的直接作用目前尚不清楚[69]。紫外线辐射在各种瘙痒性炎症性皮肤病中发挥免疫抑制和抗炎作用，包括特应性皮炎或通过调节肿瘤如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的增殖和凋亡。在肿瘤过程中紫外线对感觉神经的直接影响仍在争论中。因此，紫外线辐射是否通过控制神经元功能对感觉神经产生直接的有益影响尚不清楚[70]。
除了降低促炎细胞因子水平外，UVB还可能通过诱导肥大细胞凋亡介导其在CKD相关瘙痒患者中的有益作用[71]。
哪种光疗效果更好UVA还是UVB?虽然接受长波UVA辐射治疗的患者没有改善，但接受UVB光疗的10名患者中有9名瘙痒症状明显减轻[68]。随后，一系列研究探讨了光疗治疗ckd相关瘙痒的有效性，特别是宽带UVB辐射。根据Tan的元分析et al .,治疗尿毒症瘙痒最有希望的疗法是UVB辐射，而UVA似乎没有效果[72]。最新数据表明，与宽带UVB治疗相比，窄带UVB治疗的副作用更少[73]。UVB照射和长期局部免疫抑制后皮肤恶性肿瘤的风险仍有争议，特别是与疾病晚期的免疫功能低下患者或肾移植后计划接受免疫抑制治疗的患者有关。Medhatet al .,进行了一项研究并得出结论，低磷血症或高磷血症可能代表一种循环促痒物质，刺激尿毒症患者的瘙痒途径。此外，低钙血症和皮肤钙含量低，以及先前报道的钙离子梯度中断可能与瘙痒通路的刺激有直接关系。UVB改善瘙痒的主要作用可能与其对钙、磷的全身性正常化作用(增钙降磷)有关[74]。UVB光疗也可引起磷离子的直接光失活[75]。发现UVB光疗可以改善尿毒症性瘙痒，除局部作用外，主要通过全身机制起作用，使一种或多种引起瘙痒的循环物质失活。这一机制得到了以下观察结果的支持:尿毒症瘙痒症患者将身体的一半暴露在中波紫外线下可改善双侧症状。因此，评价UVB对Ca等预期促痒物质的影响是合理的++和磷，在吉尔克里斯特的研究中et al .,局部存在于皮肤，全身存在于血清[68]。
与上述假设相反，在Memose进行的一项研究中et al .,他们提到了一个矛盾，即认为高钙血症、皮肤钙化和皮肤钙微沉淀是导致尿毒症性瘙痒的原因，因为我们的瘙痒患者在UVB光疗前血清和皮肤钙含量较低，而在UVB光疗后临床瘙痒的改善与血清和皮肤钙含量的增加有关[76]。
剂量使用:Medhatet al。在他的研究中观察到，所有患者都接受全身中波紫外线光疗(uv1000 Waldman照明，配备了辐射光谱为285至350纳米的中波紫外线灯，最大辐射光谱为310至315纳米)，治疗为每周3次。起始剂量取决于患者的皮肤类型，根据制造商提供的时间表，因此起始剂量为50 mJ/cm2．每疗程增加0.05 J/cm剂量2直到患者报告瘙痒消失为止。瘙痒消失后，疗程减少到每周2次，持续1个月，然后每周1次，持续另一个月[74]。
窄带中波紫外线比宽带中波紫外线致红性更低[73]，致痒性更低[77]，被普遍认为是一种更安全的选择。这些优点可能在治疗选择方面有重要的意义。
中波紫外线光疗在治疗尿毒症瘙痒症方面有很多优点。然而，与对照组相比，在UVB光疗后，尽管其水平被UVB显著降低，但仍有统计学意义上的高磷水平，这可能解释了停止UVB光疗后瘙痒复发的原因。对于未治疗的尿毒症性瘙痒患者、尿毒症性非瘙痒症患者和治疗的尿毒症性瘙痒症患者，需要进一步的研究来阐明这种作用[74]。
Torello Lotti
罗马大学“马可尼”罗马
评论文章
收稿日期:2015年10月27日
录用日期:2015年11月30日
发布日期:2015年12月3日
©2015 Prasad PVS。这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可的条款发布，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是要注明原作者和来源。
Prasad PVS, Kaviarasan PK, Nethra T, Kannambal(2015)尿毒症瘙痒症综述。Glob Dermatol, 2: DOI: 10.15761/GOD.1000158
印度泰米尔纳德邦安纳马莱纳加尔，安纳马莱大学，安纳马莱纳加尔，608002，电话:919894380771，拉贾·穆蒂亚医学院客座教授兼院长。
