案例西部遗产大学医学院医学系
DOI：10.15761 / GVI.1000102
类风湿性关节炎(RA)是一种以慢性滑膜关节炎症、关节软骨破坏和软骨下骨侵蚀为特征的自身免疫性疾病。随着各种类型的生物药物的引入，可以中和促炎细胞因子的活性以及t细胞和b细胞的增殖，RA的医学管理取得了重大进展。此外，一种抑制信号转导和转录蛋白磷酸化激活子的Janus激酶小分子抑制剂现已被添加到RA药物设备中。尽管有了这些新药物，但仍然没有“预防”类风湿性关节炎的措施。最近的一项研究发现，在大量患有或未分化关节炎的个体中产生针对环瓜氨酸蛋白/多肽的自身抗体，这些抗体可先于RA的临床症状出现，这为RA的预防性疫苗治疗提供了动力。实验证据表明，各种疫苗配方在验证良好的动物模型中改善了关节炎，现在导致了“风湿性关节炎”的开发，它已经在一项I期风湿性关节炎临床试验中获得了有希望的结果。
自身免疫性关节炎细胞因子耐受性疫苗
类风湿性关节炎(RA)是一种系统性、慢性进行性自身免疫性疾病，其特征是先天性和适应性免疫应答缺陷[1-5]。滑膜关节炎症、软骨下骨和关节软骨的破坏，后者通过软骨细胞外基质(ECM)的降解以及软组织结构的改变，包括维持韧带、囊和肌腱功能所需的结构，也是RA病理的标志[6-8]。
在风湿性关节炎中，滑膜关节结构损伤还伴随着增生性滑膜组织中的“凋亡抵抗”[9-12]以及凋亡关节软骨细胞数量的增加，这显著影响了软骨修复的尝试[13-15]。从分子和病理生理角度来看，异常的信号转导[16]、促炎细胞因子基因表达[17]的上调、趋化因子和粘附蛋白合成的增加进一步促进了RA滑膜关节的破坏[18,19]。促炎细胞因子的增加，例如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-1β (IL-1β)和IL-6基因表达导致基质金属蛋白酶(MMP)合成升高，在RA中，基质金属蛋白酶(MMP)合成通常是关节软骨ECM蛋白降解的主要原因[18,20]。然而，受体激活因子核因子-κB配体/核因子受体激活因子-κB (RANKL/RANK)以及由促炎细胞因子作用引起的RANKL诱饵受体、骨保护素信号通路的缺陷是软骨下骨侵蚀[21]的主要机制。
因此，基于这些考虑，可以预期治疗性中和单克隆抗体和/或融合蛋白将被开发来阻断TNF-α、IL-1β和il -6介导的信号通路，用于RA[22]的医疗治疗。事实上，生物药物现在通常被用于治疗类风湿性关节炎的临床实践。这些生物制剂用于RA常规一线治疗之外，包括甲氨蝶呤、几种抗疟疾药物、强的松、非甾体抗炎药物和磺胺嘧啶[23]。其他类风湿性关节炎治疗模式现在还包括在联合治疗中使用这些生物药物。这些药物中有几种是靶向疗法。它们包括来氟米特，一种通用嘧啶合成抑制剂[24]，设计用于抑制免疫细胞增殖，或靶向t细胞活化调节剂抑制t细胞增殖的药物，abatacept[25]或使用Blys调节剂的b细胞，atatacept[26]，使用抗cd20单克隆抗体的b细胞增殖，利妥昔单抗[27]或托西珠单抗，一种中和IL-6[28]作用的单克隆抗体。
最近，第一个用于RA治疗的小分子抑制剂tofacitinib被开发出来，选择性靶向Janus激酶[29-31]。这种药物开发策略主要建立在基础研究结果的基础上，这些研究结果表明，IL-6与IL-6受体之间的相互作用，后者发现在一个与糖蛋白-130 (即。IL-6 / IL-6R / GP130复合物或用膜结合的IL-6R或可溶性IL-6R活化Janus激酶/信号传感器和转录激活剂（JAK / STAT）途径[29]，并在这样做引起促炎细胞因子基因表达的增加[31]。
虽然现在常规使用这些临床疗效的临床疗法并彻底改变了RA的医疗治疗，但是有几个额外的近期进展，这指出了一个完全创新的“防止”RA从开发的完全创新策略。因此，最近的证据表明，循环瓜氨酸蛋白（CCP）可能是作为显影RA的关键蛋白质组分的关节素蛋白[32]。在这方面，最值得注意的是，在约70％的RA患者的血清中发现针对CCP蛋白/肽（ACPA）的自身抗体，以及最终开发RA的个体血清。在许多情况下，在RA临床症状外观之前，在这些血清中发现了ACPA的患者[32]。这些新的发现导致新的冒险，表明预防性疫苗接种可能是ra的长期追捧。
瓜氨酸是一种α-氨基酸，是尿素循环的关键中间体。然而，一些蛋白质含有翻译后修饰的瓜氨酸，瓜氨酸是通过肽精氨酸脱亚胺酶[33]的作用从精氨酸产生的。
acpa可抗多种自身抗原，包括纤维蛋白原、波形蛋白、II型胶原蛋白和α-烯醇化酶[34]，也可抗聚丝蛋白、纤维连接蛋白和组蛋白。最近的证据也表明acpa在大量的RA患者中具有代表性，重要的是，acpa阳性的早期未分化关节炎患者可能有更高的RA[35]风险。然而，Coenen等人[34]指出，由于银屑病关节炎患者也可能是acpa阳性，因此有必要全面评估acpa阳性患者的临床表现。
还发现ACPA生产与HLA-DRB1共享表位和PTPN22 1858T等位基因[35]两者都构成了已知的RA易感性基因座。注意，uҁar等。[36]在土耳其患者中显示出HLA-DRB1等位基因模式的差异，实际上取决于ACPA的存在或不存在。HLA-DRB1 * 04和HLA-DRB1 * 09与ACPA阳性患者以及ACPA阳性RA患者有关，而DRB1 * 01和DRB1 * 04类患者含量较高，ACPA阴性RA患者的等位基因水平较高。此外，结果表明，相关和保护性HLA-DRB1等位基因分布符合不同的ACPA /类风湿因子模式。在这方面，仅发现HLA-DRB1 * 13等位基因对抗CCP自身抗体和类风湿性因子的产生保护。因此，当该数据被认为在一起时，它们可能会解释HLA-DRB1共享表位的临界发现下降T细胞识别瓜粉化蛋白的容量[36]。
此外，ACPA也是病理学。由于ACPA被证明以诱导RA病理学的几个关键成分，因此这似乎具有重要且引人注目的巨大令人兴奋。这些包括通过活化的巨噬细胞产生TNF-α，增强骨质体，IL-8，炎症的促炎生物标志物的分化，以及具有诱导补体激活的能力[32]。所有这些因素都促进了典型的疾病的滑膜联合进展。
Benham et al.[37]最近在澳大利亚进行了一项I期临床安全性和有效性试验，这使我们对预防性疫苗如何最终导致未来RA治疗的理解取得了重大进展。这些研究人员研究了一种疫苗结构，该疫苗由NF-κB抑制剂修饰的自体免疫调节树突状细胞(DCs)组成，然后暴露于4种瓜氨酸肽抗原。在一项单中心开放标签的I期临床试验中，该免疫治疗制剂命名为“Rheumavax”，通过皮内注射给18例患者。这些受试者先前被证明是具有瓜氨酸肽特异性自身免疫的白细胞抗原基因型阳性。本研究的主要结果是“rheumatavax”的耐受性良好，不良事件少。从免疫学的角度来看，“风湿性关节炎”减少了效应T细胞的数量，同时增加了T调节细胞(T注册）细胞在接种疫苗后1个月效应T细胞。此外，“Rheumavax”降低了血清中IL-15，IL-29，CX3Cl1和CXCL11的水平，而与对照组相比，还通过T细胞减少对Vimentin（447-455）-cit450的IL-6反应。重要的是，“Rheumavax”没有加剧RA耀斑。相反，“Rheumavax”在1个月内降低了RA组中的DAS28得分。因此，该阶段I临床试验的结果应提供动力，用于进一步分析该ACPA-Autoistigen的疫苗作为RA的潜在免疫调节治疗。
抗细胞因子疫苗的开发采用了一种策略，即靶向细胞因子，该细胞因子已被证明在RA和其他自身免疫性疾病中具有致病性和过表达。因此，在这一组的第一批疫苗设计中，有一种针对促炎巨噬细胞抑制蛋白(MIF)和IL-2受体亚基[39]的疫苗。必须的是，这些抗细胞因子疫苗的开发不会继续下去，除非它们首先在经过充分验证的人类类风湿性关节炎动物模型中进行严格的试验。因此，考虑到这些动物模型研究的结果必须谨慎解释是有用的，因为在这些动物模型中，用于产生关节炎反应的初始自体抗原以及Th1、Th2, Th疫苗接种后的17个细胞可能与人炎症性关节炎中发现的T细胞曲目相当差异[40]。
IL-23是一种促进T的促炎细胞因子h17细胞[41]。IL-23与IL-12共享一个名为IL-12/23p40的亚基，并包含一个特定的IL-23p19亚基。Ratsimandresy等人[42]使用生物信息学建模小鼠IL-23p19亚基和与锁孔帽状血青苷偶联的受体相互作用域的2个肽，以创建IL23-K1和IL23-K2两种疫苗。用IL23-K1免疫的小鼠比用IL23-K2免疫的小鼠产生更多的抗il23抗体。将胶原诱导关节炎(CIA) DBA/1小鼠接种。本研究结果表明，与IL23-K2相比，IL23-K1免疫小鼠产生更多的脾脏IL-10，而IL-17没有改变。此外，IL23-K1对关节破坏和炎症具有高度的保护作用，尽管IL23-K1疫苗没有调节脾脏中的t细胞数量。这些结果表明，尽管截至2015年，PubMed数据库中没有IL23-K1的后续研究，但一种特定的IL23p19疫苗可能对未来的人类RA免疫治疗研究有用。
元等等。[43]产生了人类rankl - tnf样核心融合蛋白，称为RTFP-2疫苗。rtfp -2生成的抗血清添加到L929细胞中，可降低TNF-α诱导的细胞凋亡，并产生完全抑制破骨细胞发生的作用体外。值得注意的是，RTFP-2疫苗也通过其抑制炎症和骨吸收的能力显着降低了小鼠CIA的严重程度。但是，由于2012年首次出版，因此在PubMed数据库中列出了有关RTFP-2疫苗的额外出版物。
另一种创新疫苗策略是使用自体反应t细胞诱导自体耐受[44]。在这方面，这种疫苗设计将依赖于确认在t细胞发育过程中避免了负选择的关节炎原性t细胞，现在将识别关节炎原性抗原。b细胞激活因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)水平升高与自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和RA[45]相关。因此，BAFF和APRIL与b细胞存活、分化、增殖和抗体产生有关，这些可能影响RA自身免疫。为了研究RA发病机制中的这一成分，研究人员通过将一种名为PADRE的T辅助细胞表位与BAFF细胞外结构域(PADRE-BAFF)的n端结构域(n - terminal domain of the BAFF)偶联，并产生这种融合蛋白，研制了一种无BAFF佐剂的自动疫苗大肠杆菌[46]。PADRE-BAFF疫苗产生了中和抗体的高滴度，同时还改善了关节炎的关节炎，其中关节炎用完全弗氏佐剂诱导。
最后，这类疫苗的另一个创新策略利用了证据，表明DCs上的内吞受体DEC205，称为DEC205+树突状细胞可能是诱导免疫耐受[47]的合适载体。因此，Spiering等[48]研究表明，DEC205可以靶向人软骨蛋白多糖肽70-84+树突状细胞保护小鼠免受蛋白多糖诱导的关节炎。在这方面，DEC205的主要影响+树突状细胞通过蛋白多糖特异性卵泡辅助性t细胞抑制生发中心b细胞支持。此外，用蛋白多糖70-84肽预处理小鼠，使用DEC205靶向方法诱导t细胞缺失和/或无能量。此外，T注册同时发现细胞数量增加。总的来说，这些结果提示了预期的致耐受性DEC205+DC疫苗接种可能成为RA有用的免疫治疗方式。
2010年,齐默尔曼等等。[49]发表了小鼠CIA的初步研究结果，在该研究中，“配体表位抗原提呈系统”(LEAPS)被用于生产治疗性疫苗。LEAPS是一种涉及肽异偶联物的疫苗结构物生产系统。因此，这种命名为“cell -2000”的疫苗是由含有氨基酸254-273的II型胶原蛋白肽构建的，然后将其与来自人类β2微球蛋白的免疫或t细胞结合蛋白结合。小鼠CIA的研究结果表明，“cell -2000”通过“关节炎指数评分”的降低以及炎症滑膜关节的显微镜检查证明，它限制了关节炎的进展。值得注意的是，“cell -2000”也可调节选择性血清细胞因子水平。在这方面，“cell -2000”处理的小鼠CIA显示IL-12p70和IL-10水平升高，这两种水平都可以被认为是一种抗炎反应。有趣的是，当CIA小鼠被给予依那西普(一种用于治疗人类RA的抗tnf -α融合蛋白)时，并没有获得这个结果。然而，PubMed数据库没有包含任何关于“cell -2000”在关节炎动物模型或人类安全临床试验中的后续研究的额外发表结果。
将编码鸡II型胶原(CCII)的治疗性DNA疫苗pcDNA-CCOL2A1与甲氨蝶呤进行比较，以评估其对正常大鼠[50]细胞和体液免疫应答的影响。在本研究中，用pcDNA-CCOL2A1免疫正常大鼠，没有产生抗ccii抗体。此外，几种促炎细胞因子或趋化蛋白MCP-1或其他与RA有关的蛋白，包括MIP-1α，调节正常t细胞表达(RANTES)的激活，RANKL, IL-4或IL-10的水平未见显著变化。相反，转化生长因子-β水平升高，而干扰素-γ和TNF-α水平降低。在细胞水平上，pcDNA-CCOL2A1没有改变Th1、Th2或T.h17细胞。然而，pcDNA-CCOL2A1确实减少了T注册同时CD4增加+T细胞。因此，PCDNA-CCol2A1疫苗似乎没有明显改变正常大鼠中T细胞应答的参数，表明可能需要对大鼠关节炎模型的未来研究进行保证。
已经采用各种疫苗开发策略，其中已经测试了实验诱导的炎性关节炎的动物模型中的疗效。特别是，目前在开发中的一个疫苗称为“Rheumavax”实际上已经完成了具有有前途的结果的I阶段安全试验。但是，谨慎的注意事项也适合于此。在这方面，在某些情况下，在某些情况下，若干研究的结果在某些情况下，5岁[49]，从那时起，没有证据表明业绩的后续结果。该文献搜索建议进行这些额外的研究，但结果没有确认初步数据，或者由于其他原因，不追求这些疫苗结构的进一步发展。因此，如果未来的研究将依赖于T，则难以预测他的免疫治疗RA的疫苗开发范式相同或不同。我们还必须认识到RA的免疫治疗疫苗可能对旨在保护RA患者免受感染的其他疫苗接种方案的临床疗效。然而，未来的开发中的免疫治疗疫苗的研究可以提供有前途的临床情景，最终将预防性治疗纳入未分化的关节炎和RA的整体管理。
查尔斯·j·Malemud
凯斯西储大学
评论文章
收到：2015年11月12日
录用日期:2015年12月07日
发布时间：2015年12月11日
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Charles J.Malemud（2015）类风湿性关节炎的疫苗开发。Glob疫苗免疫素1：DOI：10.15761 / GVI.1000102
没有数据。
