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摘要

该双相I型障碍患者在抑郁发作期间经历了一种特殊的睡眠/觉醒昼夜节律(视交叉上核(SCN)的早晚振荡不同步)，这被认为是一种SCN耦合障碍(Tashiro, 2017, JSR)。本例患者直肠温度节律与睡眠节律不同步，两者与昼夜周期不同步。此外，气温昼夜节律在短时间内表现出明显的延长/缩短，其振荡在常态化与平坦化之间交替进行。这些被认为是由SCN神经元群(尤其是夜间振荡器)内的神经不同步引起的。强光治疗后直肠温度昼夜节律提前297 min，但睡眠-觉醒周期和嗜睡抑郁状态未见改善。恢复阿立哌唑24 mg后2周患者睡眠周期障碍及抑郁症状改善。2年后恢复期直肠温度昼夜节律，振荡改善，与睡眠同步，进入昼夜周期。推测阿立哌唑对GSK3β的抑制作用增加了时钟基因Bmal1的表达，增强了SCN偶联。患者的高睡眠抑郁状态和昼夜节律障碍随着SCN偶联损伤(SCN神经元组之间和内部的不同步)的改善而解决。此外，体温调节中心和睡眠促进中心之间功能连接的改善可能在较长一段时间(3年)内阻止了躁狂抑郁发作的复发。

关键字

双相情感障碍，昼夜节律，体温调节，视交叉上核，功能连接

介绍

生物钟异常常见于躁狂抑郁症或抑郁症患者的抑郁发作。生物钟异常的例子包括昼夜周期与生物钟外部不同步的患者[1,2]和内部不同步的患者，其核心温度节律(自主神经系统活动)和激素分泌组织活动和器官活动的时间与健康个体不同[3]。

在生物钟方面，该患者在抑郁发作期间出现了以不同昼夜节律发生的夜间睡眠分离，尽管只持续了大约1周。夜间活动阶段的前半部分和后半部分以不同的昼夜节律发生，并因SCN神经偶联受损而逐渐分裂的现象已知在夜间啮齿类动物中存在[4-6]。在本病例中看到的夜间睡眠间隔与这种现象相似。作者先前在JSR[2]中报道，本例中可能发生的情况是SCN神经耦合损伤导致SCN早晚振荡不同步，睡眠前半部分和后半部分节律振荡。据我所知，这是关于人类这种现象的第一份报告;因此，对该患者的进一步分析很重要。

在本报告中，我主要研究了一种特殊的直肠温度昼夜节律(自主神经系统)异常，这种异常发生在睡眠没有分裂的抑郁发作期间，我还讨论了体温调节中心和睡眠促进中心之间功能连接的损伤，这两个中心紧密地位于大脑的视前区。以及在抑郁和抑郁状态中SCN偶联损伤的病理重要性。

情况下

患者是一名40多岁的日本男性，被诊断为双相情感障碍I (DSM-IV)。他的母亲患有严重的抑郁症。他曾在一家大型资讯科技公司从事程式设计相关工作。对情感障碍的治疗始于2000年3月。他因狂躁和抑郁发作而住院治疗。由于这些事件，他无法独自生活。2005年7月，他开始每天去日托中心，并在我们的诊所接受治疗。嗜睡和整天躺在床上持续了一年多。他每天早上都起不来，因为他很困，他的父亲会开车送他去日托中心，在那里他白天要和30个人一起度过6个小时。患者病情的特点是长期的轻度抑郁情绪、嗜睡、思维能力下降和精神不振。

关于睡眠昼夜节律障碍，在服用阿立哌唑前的33个月里，睡眠日志显示有两个正常睡眠期(每个持续约3个月)和一个嗜睡抑郁期，总共持续27个月。在持续463天的长时间抑郁伴嗜睡期间，观察到各种昼夜节律睡眠障碍，如睡眠阶段延迟、多相睡眠、类似分裂的睡眠发作分离和昼夜节律(48小时)。体格检查及头部MRI未见异常。

在药物治疗方面，以丙戊酸钠800 mg为基础药物，加用非典型抗精神病药(奥氮平20 mg或喹硫平300 mg)和抗抑郁药(米安色林30 mg，曲唑酮75 mg或氟伏沙明50 mg)，但对患者的抑郁或睡眠昼夜节律障碍均无明显疗效，提示本病例难治性。

患者有强烈的愿望看到治疗成功，并自行寻找更好的治疗方法，并在患者的要求下，随后开始了强光疗法。病人在家将探针插入直肠，自行测量直肠温度。在体温测量开始时，在医院向患者传授测量仪器的设置和探针插入肛门(深度10厘米)的方法。所采用的高精度温度记录仪是Gram公司的LT-8(分辨率:0.01摄氏度，测量周期:20秒)。

以书面形式获得患者对治疗、检测和本病例报告的知情同意。请注意，为了保护患者的匿名性，对文本进行了一些修改。

直肠温度节律

在抑郁发作和恢复状态时，在家中测量直肠温度。两个时间段的睡眠图以及测量直肠温度的天数如图1所示。在高睡眠抑郁发作期间，睡眠/觉醒节律非常不规则。患者服用丙戊酸钠1000 mg，维生素B12 100 mg，喹硫平600 mg, 5个月前固定。从第17天开始，在加入拉美替龙(褪黑激素激动剂)8 mg后，测量5天的直肠温度，随后加入强光治疗(醒来后立即在眼前照射10000勒克斯，30分钟)，但到第48天睡眠/觉醒节律没有改善。在服用阿立哌唑的3年恢复状态中，睡眠/觉醒节律与昼夜周期同步且稳定。患者口服阿立哌唑24 mg，丙戊酸钠1000 mg。

图1所示。轻度嗜睡抑郁症发作和恢复状态的睡眠图与测量直肠温度的天数一起显示。在高睡眠性抑郁发作期间，睡眠节律非常不规则，与昼夜周期不同步。从第17天开始，在添加拉梅尔特龙8 mg后，测量5 d的直肠温度。患者于第19天起床后立即接受10000勒克斯光照治疗30分钟。这些治疗并没有改善睡眠/觉醒昼夜节律。在服用阿立哌唑24 mg的恢复期，睡眠/觉醒昼夜节律显示出稳定的夜间睡眠，尽管偶尔小睡持续2-3小时，并且与昼夜周期重新重合。

那些被认为测量不准确的数据被排除在体温数据的分析之外。取下温度探头洗澡和排便时的数据，以及接触温水导致体温升高时的数据。洗澡后1小时)，排除。

在图2中，在抑郁发作期间，体温在第1-3天睡眠开始后立即升高，与正常人的情况相反。体温在睡眠后半段出现下降，在起床时或起床后(第2-4天)出现低谷(最低)。在体温和睡眠节奏以及昼夜周期之间发现了不同步。体温昼夜节律的振荡每隔一天交替一次，从大约1.5℃的一天到与睡眠开始相关的体温下降消失的一天，温度曲线几乎是平坦的。

图2。显示高睡眠抑郁发作(左)和恢复状态(右)期间的体温昼夜节律(上一行)和睡眠回合(下一行)。横轴表示24小时周期。取出探针洗澡和排便，并用取出探针时的体温数据补充缺失的数据。对于抑郁阶段，显示了测量3-5天的数据。在第5天的下午6点至8点之间，由于大肠蠕动，探针移至肛门附近，并于晚上8点插入适当深度。因此，在这段时间内记录的测量结果被认为是糟糕的测量结果。在抑郁期，体温和睡眠节奏以及昼夜周期之间出现不同步。体温昼夜节律的振荡每隔一天交替发生，从1.5℃左右的一天到温度曲线几乎持平的一天。在恢复状态下，体温与睡眠正常同步，也与昼夜周期同步。

体温槽相关数据见表1。与前一天相比，槽在第2天和第3天分别晚了77分钟和32分钟，在第5天出现了非常明显的提前(297分钟)。从夜间睡眠中醒来后立即暴露在强光下可能会触发体温阶段的突然明显上升。然而，尽管体温期进展迅速，但睡眠/觉醒昼夜节律紊乱和抑郁症状都没有改善(图1)。

表1。直肠温度昼夜节律槽及其与睡眠回合的关系。

抑郁期直肠温度昼夜节律槽及其与夜间睡眠发作的关系
天	光线疗法	槽		槽相移	与睡眠的关系
		时间	°C
1圣		8:40	35.77		半睡半醒
2nd		9:57	36.40	延迟(77分钟)	之后睡觉
3.理查德·道金斯	0	10:29	35.93	延迟(32分钟)	睡眠结束
4th	0	9:09	36.61	提前(-80分钟)	睡眠结束
5th		4:11	35.60	前进(-298分钟)	早睡一半

在服用阿立哌唑的3年恢复状态中，睡眠/觉醒昼夜节律与昼夜周期同步且稳定。直肠温度如图2所示，与睡眠正常同步，与昼夜周期同步。

讨论

有报道称抑郁/抑郁状态患者存在多种体温昼夜节律异常[7]。此外，有报道称，通过提前睡眠并使其与体温节律同步，抑郁症的缓解可维持约2周[8]，而通过晨光疗法提前体温和褪黑激素分泌昼夜节律，并使其与生物钟昼夜节律延迟的季节性抑郁症的睡眠/觉醒节律同步，抑郁症的缓解得以实现[9]。因此，从理论上讲，体温昼夜节律异常与抑郁症的病因有关。

SCN是昼夜节律表达的中心，在晚上和早上的活动/休息之间切换，从而使自主神经系统活动、激素分泌和内脏活动在表达身体功能的最佳阶段被激活。人们认为SCN中有早晚振荡，但即使在啮齿类动物中也不知道它们的位置。然而,Inagaki等。[10]在小鼠的SCN中发现了两个时钟基因Per1表达高峰时间不同的位点，他们推测这些可能是晚上/早晨振荡子。我们知道，在SCN偶联损伤的AVP-Bmal1-/-小鼠中会发生晚/早振荡的不同步[6]。作者此前推测，在该患者的抑郁发作期间，SCN偶联损伤导致SCN神经元组中所谓的晚/早振荡(夜间睡眠发作分为两部分，每一部分表达不同的昼夜节律)的不同步[2]。

众所周知，由于SCN的调节，温度节律表现出相对稳定的昼夜节律。在本例中，温度曲线几乎平坦的日子每隔一天就会出现在抑郁发作期间，当睡眠没有分开时。Refinetti教授等。[11]报道视交叉上病变消除了金仓鼠体温的昼夜节律性。在这些仓鼠中，在活动阶段观察到的高体温是稳定的，并在手术后立即持续24小时，而在睡眠阶段体温下降的现象已经消失。在本病例中所见的温度曲线变平与视交叉上病变仓鼠的这种现象相似。因此，在本例中，由于夜间振荡器神经元群内的不同步而产生的夜间振荡器的弱输出有时可能无法正确启动体温调节中心，从而导致体温没有下降和体温曲线变平。在此期间，还观察到由相位前进和短时间延迟以及对强光的过度相移反应引起的不稳定的温度节律。本例的这些异常可能是由于SCN偶联障碍所致。山田等。[12]有报道称，早晚强光治疗导致非季节性情感障碍患者的体温相移反应程度大于健康受试者。因此，SCN偶联损伤可能被视为抑郁发作的潜在机制。

晚上/早晨振荡器神经元群的不同步可能导致不同大脑部位/身体系统的昼夜切换的相位异常。具体来说，睡眠促进中心和体温调节中心(被认为位于大脑视前区)之间的功能连通性在本病例中受损，而作为中央时钟的SCN的损伤也可能与抑郁/抑郁状态下许多大脑区域之间的功能连通性异常有关[13]。

APZ对5-HT1A/2C/7受体具有部分激动作用[14]，并上调下丘脑前部组胺的释放[15]。因此，阿立哌唑可导致昼夜节律的光样/非光相提前[2,16-18]。这种阶段提前效应可能会改善嗜睡抑郁症，但尽管强光疗法在本病例中具有明显的阶段提前效应，但嗜睡抑郁症并未得到改善。已知SCN神经元缺乏bmal1时，小鼠SCN偶联发生损伤[6]。如前所述，在APZ戒断的情况下，AVP-Bmal1-/-小鼠中出现了类似于傍晚/早晨振荡节律不同的现象。此外，随着APZ的恢复，这一现象迅速改善[2]。除此之外，APZ还可能通过抑制SCN分子钟中的GSK3β而增加时钟基因Bmal1的表达[19]，从而改善SCN偶联损伤[2][20]。基于这些发现，我们推测阿立哌唑对GSK3β的抑制作用增强SCN偶联在改善各种昼夜节律障碍以及改善和预防本病例的抑郁/抑郁状态中发挥了重要作用。

更具体地说，该患者在恢复阿立哌唑约2周后，其特有的睡眠昼夜节律障碍(晚/早振荡不同步)和高睡眠抑郁症状几乎同时改善[2]。因此，通过给予阿立哌唑改善SCN偶联损伤(SCN神经元组之间和内部的不同步)，并使其作为中央时钟的功能正常化，导致稳定的昼夜节律(外部/内部再同步)，其特征是体温调节中心和睡眠促进中心的功能恢复，两者之间的功能连接正常化和同步。也能维持白天的清醒和昼夜循环。这些发现与阿立哌唑在较长一段时间(3年)内改善患者抑郁并防止躁狂抑郁发作复发的事实相一致。

限制

病理机制的讨论仅限于一个病例的资料。这一病理机制需要在未来更多的动物实验和临床研究中进一步证实。

致谢

我对秋田大学名誉教授Yasuo Hishikawa博士对本文的校对以及秋田大学教授Tetsuo Shimizu博士提供的宝贵意见表示深深的感谢。

利益冲突

我没有接受过任何经济支持，也没有任何可能构成利益冲突的关系。我没有收到任何公司的资金支持，其产品在这篇提交的手稿中占有显著地位，也没有收到任何公司制造竞争产品的资金支持。

参考文献

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