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摘要

背景:我们的目的是调查2009-2018年房颤(AF)新诊断患者口服抗凝剂(OACs)的处方。分析一级和二级预防，我们还评估了与OAC处方相关的变量。

方法:本研究基于具有代表性的全国疾病分析数据库(IQVIA)的数据。2009年至2018年首次诊断为房颤的患者被选择并根据其CHA分为中风或非中风₂DS₂-VASc评分(<2或≥2)。计算了OAC使用的流行率(2009-2018年)。我们采用多元逻辑回归模型来分析差异。

结果:卒中患者中OAC治疗的比例从2009年的32.2%上升至2018年的56.9%，非卒中冠心病患者中OAC治疗的比例从26.6%上升至48.9%₂DS₂-VASc分数≥2。当将2016-2018年接受OACs治疗的房颤患者与2009-2011年接受OACs治疗的房颤患者进行比较时，我们观察到年龄略有增加，但痴呆症的发病率大幅增加。2016-2018年，年龄和痴呆症与脑卒中患者的OAC处方无关。

此外，在中风患者中，OAC治疗与缺血性心脏病(IHD)呈负相关(治疗组29.8%，未治疗组46.0%，p<0.001)。非脑卒中患者的CHA₂DS₂-VASc评分≥2,OAC治疗与年龄>80岁、外周动脉疾病、IHD和痴呆负相关。

结论:在接受oac治疗的CHA患者中有相当大的增加₂DS₂-VASc评分≥2从2009年到2018年。在80岁以上老年人和痴呆患者的一级预防中，房颤患者的OA仍有抑制作用。

关键字

心房颤动，中风，栓塞性中风，口服抗凝，抗凝药，CHA₂DS₂-VASc得分

简介

口服抗凝(OA)是预防血管性心房颤动(AF)患者栓塞事件最有效的治疗方法之一[1-6]。在过去的十年中，该领域的环境发生了巨大的变化[1-4]。四种新的口服抗凝剂进入市场，为临床医生治疗患者提供了更多的选择。虽然这些新的口服抗凝剂(NOACs)在疗效方面具有可比性，但它们具有不同的药理特性，在选择药物[7]时需要考虑。对于临床医生来说，决策过程从考虑是否使用OA扩展到对特定患者最有效的药物。然而，即使NOACs在预防栓塞事件方面的效果并不优于维生素K拮抗剂(VKA)的标准治疗，在出血风险(特别是颅内出血)方面，数据表明，在使用NOACs[7]治疗的情况下有相关的好处。因此，NOACs不仅是vka的替代方案，也是一种有效的标准治疗方案，出血风险较低[7]。

因此，我们旨在调查过去十年(2009-2018年)新诊断为房颤的患者的OA处方。分析一级和二级预防，我们评估了可能影响决定是否口服抗凝剂(OACs)的因素。

方法

数据库

本研究基于来自疾病分析数据库(IQVIA)的数据，该数据库汇集了从全科医生和专科医生使用的计算机系统中以匿名格式直接获得的药物处方、诊断以及基本医疗和人口统计数据[8]。诊断(国际疾病分类，第10版[ICD-10])、处方(解剖治疗化学分类系统[ATC])和报告数据的质量由IQVIA基于一系列标准(例如，文件的完整性、诊断和处方之间的联系)进行监控。

在德国，用于选择医生执业的抽样方法适用于获得一般和专业执业的代表性数据库[8]。

研究人群

本研究纳入了2009年1月至2018年12月(指标日期)期间首次诊断为房颤的患者。我们分别分析了在卒中诊断后确诊为房颤的患者和在指标日期前未确诊为卒中的房颤患者。此外，我们通过CHA分别分析非卒中性房颤患者₂DS₂-VASc评分(<2和≥2)。

研究结果

主要结果是房颤患者接受抗凝治疗的比例。在中风患者中，这种治疗必须在指数日之后的3个月内开处方，而在非中风患者中，它必须在指数日之后的一周内开处方。抗凝药物包括维生素K拮抗剂和非维生素K依赖性口服抗凝药物(NOAC)。然后，我们估计了2009-2011年与2016-2018年治疗的患者在人口学和临床基线特征方面的差异。最后，研究了人口学和临床基线特征与抗凝剂使用概率之间的关系。

研究变量

研究变量包括年龄、性别、在指标日期前12个月内记录的血管危险因素(高血压、肥胖、糖尿病、高脂血症)、在指标日期前12个月内记录的共病(PAD、缺血性心脏病、痴呆)，以及在指标日期前12个月内处方的药物(利尿剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素II抑制剂、他汀类药物、血小板抑制剂)。

统计分析

对所有人口统计学和临床变量进行描述性分析，并对2009-2011年治疗的患者与2016-2018年治疗的患者之间的差异，以及治疗和未治疗的患者之间的差异，使用分类变量的卡方检验和年龄的Wilcoxon符号秩检验进行评估。我们使用了两个多变量logistic回归模型，第一个模型旨在分析2009-2011年与2016-2018年治疗的患者之间的差异;时间周期被认为是因变量，而人口统计学特征、诊断和指数日期之前的治疗是自变量。在第二个回归模型中，OAC治疗(治疗vs .不治疗)被认为是因变量，而人口统计学特征、诊断和指数日期之前的治疗是自变量。p值<0.05被认为有统计学意义。所有分析均采用SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, USA)进行。

结果

在2009年至2018年期间，每年第一次中风患者的绝对人数保持不变(中位数:287)。在这个集团,年增长率与新诊断为房颤的个人从2009年的29%增加到2018年的50.53%(图1,表1)。的比例首次新诊断为房颤患者中风和后续治疗与OACs从2009年的32.2%增加到2018年的56.9%(图1)。在non-stroke患者中,新诊断房颤病例的比例略微增加观察期间(2018年2009年的0.39%和0.47%,平均0.45%),(表1)。CHA组接受新的OAC治疗的患者比例增加₂DS₂-VASc评分<2(2009年为18.3%，2018年为39.3%)以及CHA组₂DS₂-VASc得分≥2(2009年26.6%，2018年48.9%)(图2)。

表1。中风和非中风患者长达10年的随访

	2009	2012	2015	2018
在有关年内至少有一次就诊的病人(总数)	895234年	878580年	948129年	976229年
中风患者(总)	300	271	287	285
脑卒中伴房颤患者	87例(29.0%)	117例(43.17%)	136例(47.38%)	144例(50.53%)
抗凝剂治疗(CVE后3个月内)	28 (32.2%)	50 (42.7%)	73例(53.7%)	82例(56.9%)
Non-stroke患者(总)	894934年	878309年	947842年	975944年
诊断为房颤的非脑卒中患者(总数)	3481例(0.39%)	3928例(0.45%)	4482例(0.47%)	4453例(0.47%)
非脑卒中房颤合并CHA患者2DS2-VASc分数< 2	464	463	472	453
接受抗凝血剂	85例(18.3%)	119例(25.7%)	169例(35.8%)	178例(39.3%)
非脑卒中房颤合并CHA患者2DS2-VASc分数≥2	3017	3465	4010	4000
诊断为房颤后接受抗凝剂治疗	772例(26.6%)	1247例(36.0%)	1797例(44.8%)	1956例(48.9%)

^ǁ指房颤;*为口服抗凝;^＄指外周动脉疾病

图1所示。急性脑卒中患者心房颤动后口服抗凝治疗

图2。房颤诊断后口服抗凝

比较2009-2011年与2016-2018年接受OACs治疗的房颤中风患者，我们注意到年龄略有增加(平均74.6岁对76.2岁);在该组中，痴呆症患者的比例从2009-2011年的7.4%上升到2016-2018年的12.6%，而缺血性心脏病患者的比例从47.9%下降到29.8% (p=0.001)(表2)。

表2。2009 - 2011年期间接受抗凝剂治疗的房颤中风患者与2016 - 2018年之间的差异

	中风患者 房颤ǁ对待OAC__ (n = 349)		p *	p * *
	2009 - 2011 (n = 116)	2016 - 2018 (n = 233)
年龄(意思是,SD)	74.6 (9.8)	76.2 (9.7)	0.127	0.173
年龄≤50	2.5	2.1	0.397	0.525
年龄51-60	5．0	5.5
年龄61 - 70	23.1	15.1
年龄71 - 80	34.7	42.0
年龄> 80岁	34.7	35.3
性
男性	47.1	46.6	0.933	0.971
女	52.9	53.4
血管危险因素
高血压	82.6	88.2	0.145	0.080
肥胖	13.2	16.8	0.376	0.311
糖尿病	33.1	33.6	0.916	0.750
高脂血症	56.2	61.3	0.348	0.947
并发症
垫＄	10.7	10.1	0.846	0.897
缺血性心脏疾病	47.9	29.8	0.007	0.001
痴呆	7.4	12.6	0.137	0.059
药物治疗
摄入利尿剂	47.9	37.4	0.055	0.279
服用β受体阻滞剂	66.9	62.2	0.375	0.528
摄入钙通道阻滞剂	25.6	32.4	0.189	0.210
摄入的王牌¥抑制剂	58.7	48.7	0.079	0.041
摄入血管紧张素II抑制剂	25.6	28.2	0.611	0.777
他汀类药物的摄入	56.2	67.2	0.040	0.003
先前服用血小板抑制剂	45.5	39.5	0.279	0.753

^ǁ指房颤;^__指口服抗凝;*为单变量分析计算的p值;**为logistic回归分析计算的p值;^¥指血管紧张素转化酶;$为外周动脉疾病

2009-2011年与2016-2018年CHA患者的比较₂DS₂-VASc评分≥2并在确诊AF后接受OACs治疗的患者随时间推移年龄增加(74.0岁vs 76.3岁，p<0.001);同样，痴呆症患者的比例从2009-2011年的4.3%上升到2016-2018年的8.7% (p=0.001)(表3)。

表3。2009 - 2011年与2016 - 2018年期间使用抗凝药物治疗的CHA2DS2-VASc评分≥2的非卒中AF患者的差异

	Non-stroke患者 房颤ǁ和茶2DS2- OAC治疗的vasc评分≥2__ (n = 8440)		p *	p * *
	2009 - 2011 (n = 2680)	2016 - 2018 (n = 5760)
年龄(意思是,SD)	74.0 (8.2)	76.3 (9.2)	< 0.001	< 0.001
年龄≤50	1．2	1．1	< 0.001	< 0.001
年龄51-60	4．9	4．5
年龄61 - 70	24.1	18.4
年龄71 - 80	47.7	41.3
年龄> 80岁	22.0	34.7
性
男性	48.9	47.4	0.183	0.490
女	51.1	52.6
血管危险因素
高血压	88.3	89.5	0.098	0.053
肥胖	16.1	19.5	< 0.001	<。
糖尿病	36.2	37.7	0.176	0.347
高脂血症	52.8	55.2	0.039	0.765
并发症
垫＄	10.4	11.4	0.156	0.236
缺血性心脏疾病	41.9	41.3	0.587	0.037
痴呆	4.３	8.7	< 0.001	<。
药物治疗
摄入利尿剂	41.4	42.0	0.532	0.456
服用β受体阻滞剂	68.2	67.8	0.716	0.930
摄入钙通道阻滞剂	35.2	32.7	0.020	< 0.001
摄入的王牌¥抑制剂	50.5	42.8	< 0.001	< 0.001
摄入血管紧张素II抑制剂	26.4	32.8	< 0.001	0.008
他汀类药物的摄入	36.1	38.8	0.016	< 0.001
先前服用血小板抑制剂	31.4	29.0	0.040	< 0.001

^ǁ指房颤;^__指口服抗凝;*为单变量分析计算的p值;**为logistic回归分析计算的p值;^¥指血管紧张素转化酶;^＄指外周动脉疾病

在最近的一段时间(2016-2018年)，接受OACs治疗的中风患者与未接受治疗的患者在年龄(治疗vs .未治疗:76.2岁vs . 75.7岁，p=0194)和痴呆(治疗vs .未治疗:12.6% vs . 12.3%)方面没有表现出差异。在该组中，无治疗与合并缺血性心脏病相关(治疗vs不治疗:29.8% vs 46.0%， p>0.001)(表4)₂DS₂-VASc评分≥2，在处方OACs时的克制与年龄为80岁(治疗vs .不治疗:34.7% vs . 37.1%， p>0.001)以及存在外周动脉疾病、缺血性心脏病和痴呆相关(表5)。

表4。2016-2018年脑卒中患者OAC处方相关因素(二级预防)

	中风患者 房颤ǁ 2016 - 2018 (n = 425)		p *	p * *
	对待OAC__ (n = 233)	未使用OAC治疗__ (n = 192)
年龄(意思是,SD)	76.2 (9.7)	75.7 (11.9)	0.996	0.194
年龄≤50	2.1	4.8	0.458	0.042
年龄51-60	5.5	7.0
年龄61 - 70	15.1	16.0
年龄71 - 80	42.0	36.4
年龄> 80岁	35.3	35.8
性
男性	46.6	53.5	0.162	0.185
女	53.4	46.5
血管危险因素
高血压	88.2	87.2	0.738	0.731
肥胖	16.8	13.9	0.412	0.215
糖尿病	33.6	38.5	0.297	0.463
高脂血症	61.3	59.9	0.761	0.732
并发症
垫＄	10.1	11.2	0.703	0.709
缺血性心脏疾病	29.8	４６．０	< 0.001	< 0.001
痴呆	12.6	12.3	0.925	0.733
药物治疗
摄入利尿剂	37.4	４６．０	0.074	0.046
服用β受体阻滞剂	62.2	64.2	0.674	0.390
摄入钙通道阻滞剂	32.4	35.3	0.524	0.236
摄入的王牌¥抑制剂	48.7	49.7	0.839	0.295
摄入血管紧张素II抑制剂	28.2	21.4	0.111	0.032
他汀类药物的摄入	67.2	57.9	0.045	0.042
先前服用血小板抑制剂	39.5	35.8	0.439	0.237

^ǁ指房颤;*为单变量分析计算的p值;**为logistic回归分析计算的p值;^__指口服抗凝;^¥指血管紧张素转化酶;^＄指外周动脉疾病

表5所示。非卒中性房颤和房颤患者OAC处方的相关因素₂DS₂-VASc评分≥2,2016-2018年(一级预防)

	Non-stroke患者 房颤ǁ和茶2DS2-VASc分数≥2 2016 - 2018 (n = 12065)		p*	p**
	对待OAC__ (n = 5760)	未使用OAC治疗__ (n = 6305)
年龄(意思是,SD)	76.3 (9.2)	76.1 (10.9)	0.153	0.002
年龄≤50	1．1	2.7	< 0.001	< 0.001
年龄51-60	4．5	6.2
年龄61 - 70	18.4	17.0
年龄71 - 80	41.3	37.0
年龄> 80岁	34.7	37.1
性
男性	47.4	47.1	0.803	0.057
女	52.6	52.9
血管危险因素
高血压	89.5	86.7	< 0.001	0.617
肥胖	19.5	19.4	0.861	0.421
糖尿病	37.7	40.8	< 0.001	< 0.001
高脂血症	55.2	53.5	0.074	0.180
并发症
垫＄	11.4	14.3	< 0.001	< 0.001
缺血性心脏疾病	41.3	45.6	< 0.001	< 0.001
痴呆	8.7	11.5	< 0.001	< 0.001
药物治疗
摄入利尿剂	42.1	43.3	0.174	< 0.001
服用β受体阻滞剂	67.8	59.5	< 0.001	< 0.001
摄入钙通道阻滞剂	32.7	28.1	< 0.001	< 0.001
摄入的王牌¥抑制剂	42.8	37.4	< 0.001	< 0.001
摄入血管紧张素II抑制剂	32.8	28.1	< 0.001	< 0.001
他汀类药物的摄入	38.8	36.9	0.039	0.791
先前服用血小板抑制剂	29.0	26.7	0.005	0.002

^ǁ指房颤;*为单变量分析计算的p值;**为logistic回归分析计算的p值;^__指口服抗凝;^¥指血管紧张素转化酶;^＄指外周动脉疾病

讨论

尽管2009年至2018年，在一级预防组(26.6%至48.9%)和二级预防组(32.2%至56.9%)中，近期诊断为AF合并OA的患者比例显著增加，但许多患者即使在CHA的情况下也接受了OACs的替代方案₂DS₂-VASc评分≥2。与2009-2011年相比，最近(2016-2018年)接受OACs治疗的老年患者和痴呆患者数量有所增加。然而，2016-2018年，在二级预防组和一级预防组中，限制开OACs与存在缺血性心脏病相关。在有过中风病史的患者中，年龄和痴呆都不会影响支持或反对OA的决定。在一级预防组中，年龄为80岁、伴发外周动脉疾病和痴呆均与限制开AOCs相关。

前面提到的处方增加可能是由于NOACs的释放，因为它们代表了vka标准治疗的一种新的替代方案。然而，也可以推测，这种增加可能部分是由于对口服抗凝剂在预防AF患者栓塞事件方面疗效的普遍认识的增加。NOACs的发布伴随着广泛的宣传活动。除了传递关于NOACs的信息外，它们还传播AF和OA的背景，从而提高了人们的意识。尽管在使用NOACs之前，OA对老年患者的有效性和安全性的证据已经得到充分证明，但引入NOACs后，这种抑制作用(尤其是在老年人中)明显减弱。在观察期间，接受治疗的患者的平均年龄从74岁增加到76岁。在2016-2018年期间，支持或反对OA的决定不受年龄的影响。同样的趋势也可以观察到痴呆症的因素。与此同时，接受治疗的痴呆症患者比例在2009-2011年和2016-2018年期间翻了一番;该因素对二级预防组中OACs的选择无影响(2016-2018年)。 By contrast, in the primary prevention, dementia and the parameter age >80 years were both still associated with lower prescription adherence to OA. However, as NOACs were proven effective in preventing embolic events and superior to VKAs with respect to the risk of bleeding, they should be considered as a first option for this indication, even if the patient is of advanced age but no restrictions for AO. Although the general trend depicted in our study suggests increasing adherence in prescribing OACs, care delivery clearly has some gaps that should be considered in educational programs. While the deprescribing of medications for dementia patients and the elderly is currently an issue of debate, the indication for OACs should be evaluated with caution with regard to potential consequences [10-13].

2016年至2018年，采用OACs治疗的缺血性心脏病(IHD)脑卒中患者比例从47.9%(2009-2011年)下降至28.9%。尽管本分析中的亚组较少，但这一观察结果可能是IHD强化护理的结果，提前发现房颤并进行相应治疗，以防止第一例CVE。在这种背景下，对有风险的房颤患者的扩展筛查方法，从植入特定的装置来持续监测心率到在药店对房颤进行机会性筛查，可能也促成了这一发展[14-17]。然而，在其余新检出AF的卒中患者中，伴随的IHD导致了OACs治疗的不确定性。在一级预防中观察到同样的趋势，但不太明显。我们的数据揭示了临床医生在确定治疗策略应该优先考虑哪种疾病时所面临的不确定性。对于IHD，血小板抑制剂是较好的治疗方法，而OA是预防AF患者栓塞事件的必要手段[7,18,19]。然而，近年来，关于血小板抑制剂和OACs双重摄入的证据不足的问题可能已经得到解决。开展的研究为血小板抑制剂和OACs联合治疗是必要和安全的情况提供了重要信息[20-22]。

我们的数据是从临床档案中提取的，没有严格的护理提供协议。因此，在解释我们的结果时需要考虑几个限制。首先，没有关于患者吸烟和饮酒状态的数据，这两者都是发生房颤的危险因素。其次，由于倾向评分的回归没有包括一般做法的识别号，这些做法在病例和对照组之间的分布可能不同。第三，没有提供关于死亡的信息，由于中风对生存率有显著影响，这一限制尤其重要。最后，我们无法确定患者中风的病因和中风的严重程度，这将使我们能够验证以后的AF和OACs的检测可以在多大程度上解释结果。

然而，这些数据的分析是重要的，当追求改善护理提供的质量。本研究的优点之一是患者数量多，随访时间长。为了避免对TIA患者中风模拟的偏见，我们在分析中只包括缺血性中风;高达30%的TIA病例是中风模拟事件，而不是真正的脑血管事件[23]。

结论

我们的数据为新诊断的房颤患者的护理提供了重要的信息，以及后续的一级和二级预防治疗。CHA患者大幅增加₂DS₂-VASc评分≥2从2009年到2018年。我们仍然观察到房颤患者使用OA的限制。在一级预防方面，考虑OA时忽略了80岁高龄患者和痴呆患者。最近发表的一些研究可能会弥补IHD患者使用OA和强制性抗血小板治疗的证据差距。

披露的信息

我们没有得到这项研究的资助。

所有作者报告说，没有与当前稿件相关的利益冲突或竞争利益。

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