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摘要

奥氮平是一种多效受体靶向抗精神病药物，对化疗引起的恶心和呕吐具有预防和挽救作用接受高致吐性化疗或中度致吐性化疗的患者。一些止吐药物的临床实践指南建议使用奥氮平作为标准的止吐治疗。然而，关于奥氮平止吐作用的细胞机制却知之甚少。讨论了通过阻断5-HT受体亚类的胃饥饿素释放和胃饥饿素受体致敏在奥氮平止吐作用的可能作用。

关键字

奥氮平，化疗引起的恶心呕吐，5-羟色胺_{2 b}受体,5_2摄氏度受体，高致吐性化疗，中度致吐性化疗

化疗引起的恶心和呕吐(CINV)是癌症化疗期间患者抱怨的最令人痛苦的不良事件之一。然而，自5-HT发展以来，CINV的管理有了很大的改善_3.受体拮抗剂和神经激肽NK₁受体拮抗剂[2 - 4]。虽然化疗引起的呕吐几乎可以通过包括5-HT在内的三种药物的联合使用来预防_3.受体拮抗剂,NK₁受体拮抗剂和地塞米松、化疗急性期(化疗第1天)和化疗延迟期(化疗第2-5天)恶心的控制仍未得到解决[5,6]。

棕褐色等．[7]在一项随机对照试验(RCT)中报道了奥氮平在阿扎司琼和地塞米松两种止吐药物的基础上对接受高致吐性化疗(HEC)或中度致吐性化疗(MEC)的患者的附加作用，奥氮平的加入显著改善了无恶心的发生率(69.6%)versu年代30.4%， P<0.05)，无呕吐(78.6%)与迟发期HEC的发生率为56.5%，P<0.05versu年代58.1%， P<0.05)，无呕吐(89.2%)与75.8%， P<0.05)。Navari等．[8]也在一项随机对照试验中报道了奥氮平和阿瑞吡坦在接受顺铂≥70 mg/m的患者中预防CINV的效果²或环磷酰胺≥500mg /m²阿霉素≥50 mg/m²延迟期无恶心反应发生率奥氮平组明显高于阿瑞吡坦组(69%)与38%， P<0.01)，两组完全缓解率(无呕吐，无挽救)相似(77%)与73%)。在接受蒽环类抗生素/环磷酰胺联合化疗(AC)治疗乳腺癌的患者中，恶心的风险尤其高。Iihara等人[9]报告了779例接受任何类型致吐风险的第一周期化疗的患者中，乳腺癌AC化疗有恶心的高风险(多因素logistic回归分析确定的优势比:4.955,95%可信区间:1.863-13.18,P=0.001)。Nawa-Nishigaki等[10]表明，在含有阿瑞吡坦、5- ht的三种止吐药物中加入奥氮平(5mg / d口服，连续5天)_3.受体拮抗剂和地塞米松对恶心的控制有显著改善，其中奥氮平组和未加奥氮平组延迟期无恶心的发生率分别为89.5%和50.7% (P=0.005)。因此，提示奥氮平预防化疗引起的恶心是非常有效的。

此外，奥氮平对难治性或突破性CINV的治疗是有效的[11-13]。Navariet al。[11]在一项双盲、随机III期临床试验中比较了奥氮平和甲氧氯普胺对HEC患者突破CINV的影响，结果显示奥氮平比甲氧氯普胺更有效地降低突破CINV (68%)与23%， P<0.01，无恶心者占70%与31%，无呕吐，P<0.01)。奥氮平的止吐作用已被多项研究[14-16]和meta分析[17-21]证实。

2014年，美国国家综合癌症网络(NCCN)推荐奥氮平、帕洛诺司琼和地塞米松三种止吐药物作为HEC和MEC的标准止吐方案。随后，奥氮平、5-羟色胺四种止吐药物_3.受体拮抗剂,NK₁受体拮抗剂和地塞米松被列入2017年NCCN指南和2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)指南。

然而，奥氮平如何发挥止吐作用仍不确定。奥氮平是多作用受体靶向(MARTA)抗精神病药物，对多巴胺D有较高的亲和力₁D₂D_3.和D₄5 -羟色胺受体,5₂, 5 -_2B, 5 -_2C, 5 -₆和5 -₇受体,H组胺₁受体,毒蕈碱的米₁,米₂,米_3.和M₄受体和肾上腺素能₁和一个_2摄氏度受体[22]。奥氮平对各种发射器受体的pKi值如表1所示。奥氮平对5-HT有较高的亲和力_{2 b}和5 -_2摄氏度受体(pKi=8.41)比多巴胺D₂受体(pKi = 7.67)。D与Ki值的比值₂5-HT的受体_{2 b}和5 -_2摄氏度受体均为5.495，表明奥氮平对5-HT的亲和力提高了5.495倍_{2 b}和5 -_2摄氏度D受体₂受体。相比之下，典型的抗精神病药物氟哌啶醇对5-HT的亲和力可以忽略不计_{2 b}或5 -_2摄氏度受体。此外,Bymaster等．[23]报道，在5-HT转染的细胞系中，奥氮平能有效抑制血清素刺激的肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)的积累₂或5 -_{2 b}但在5-HT转染的细胞系中，血清素诱导的IP3形成被弱阻断_2摄氏度受体。综上所述，5-HT的生理相关封锁_{2 b}和5 -_2摄氏度受体发生在奥氮平给药后。主等．[24]报告奥氮平诱导的小鼠巨噬细胞可被选择性5-HT lorcaserin阻断_2摄氏度受体激动剂[25]，或5-HT减弱_2摄氏度受体敲除小鼠，从而提示奥氮平诱导促食作用通过5的封锁_2摄氏度受体。

表1。pKi用于非典型和典型抗退热药物中各种神经递质受体的比较。多巴胺D2受体的Ki与每个受体的Ki的比率为代表。pKi值引用自Shahid等[22]

另一方面，已证实顺铂诱导的食欲下降是由5-HT刺激介导的_{2 b}和5 -_2摄氏度酰基化胃饥饿素(一种促进食欲的肠道肽)的分泌减少[26-28]。武田等．[26]报告给药顺铂(1-8mg/kg;腹腔注射)可降低大鼠血浆中酰化胃饥饿素水平，且呈剂量依赖性。5-HT可逆转顺铂诱导的血浆酰化胃饥饿素的降低和食物摄取量的减少_{2 b}受体拮抗剂SB215505和5-HT_2摄氏度受体拮抗剂SB242084。另外，像顺铂一样，米-氯苯基哌嗪，一种5-HT_2摄氏度受体激动剂，或BW723C86，一种5-HT_{2 b}受体激动剂，降低血浆酰基化胃饥饿素水平。这些数据表明，顺铂从肠嗜铬细胞中释放的血清素同时刺激5-HT_{2 b}和5 -_2摄氏度受体，随后抑制胃饥饿素的释放，导致食欲下降。

这些发现综合起来，表明奥氮平通过刺激胃饥饿素的释放来预防CINV通过5的封锁_{2 b}和5 -_2摄氏度受体。

另一方面，5-HT对胃饥饿素受体信号的调节_2摄氏度受体已被证实。Schellekens等．[29]报道在人胚胎肾(HEC) 293细胞中转染ghrelin受体GSH-R1a受体(生长激素促分泌受体)表明细胞内钙升高^{2 +}在5-HT共转染的细胞中，用ghrelin或其类似物MK0677刺激GSH-R1a受体所诱导的浓度显著降低_2摄氏度受体。他们还在老鼠身上表明，胃饥饿素刺激的食物摄入会被5-HT削弱_2摄氏度受体激动剂lorcaserin，但被5-HT增强_2摄氏度受体拮抗剂SB242084。最近，他们发现了一种通过5-HT调节GSH-R1a受体信号的模式_2摄氏度受体[30]。他们发现5-羟色胺的刺激_2摄氏度受体促进GHS-R1a受体与5-HT的异源二聚_2摄氏度受体和随后的内化，从而导致GHS-R1a刺激诱导的细胞内Ca升高的衰减^{2 +}浓度。此外,5 -_2摄氏度受体拮抗剂可逆转GHS-R1a与5-HT的异二聚作用_2摄氏度受体，恢复细胞对GHS-R1a激动剂胃饥饿素的反应。黄等．[31]也显示奥氮平、氯氮平、利培酮等非典型抗精神病药物通过阻断5-HT诱导体重增加和肥胖_2摄氏度GHSR1a受体及其后续信号的激活，其中GHSR1a受体与5-HT二聚体的减少_2摄氏度受体有关。

这些发现，综合起来，表明不仅刺激胃饥饿素释放的拮抗5-HT_{2 b}和5 -_2摄氏度还有GHSR1a受体的致敏作用通过5的封锁_2摄氏度受体至少部分地参与了奥氮平的止吐作用。

另一方面，由于非典型抗精神病药物，包括奥氮平、氯氮平和利培酮等会导致糖尿病酮症酸中毒，因此应广泛注意避免糖尿病不良事件，特别是在已有糖尿病患者中，因为这些药物会导致糖尿病酮症酸中毒[32,33]。高血糖突发事件，包括高血糖、糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖状态，在非糖尿病患者中较为少见(1-2 / 1000人年)，而在已有糖尿病患者中则明显升高(6-12 / 1000人年)[34]。与抗精神病药物相关的糖尿病酮症酸中毒发生率存在一定差异:奥氮平组糖尿病酮症酸中毒发生率(0.107%:55例/ 51302例)显著高于利培酮组(0.060%:31例/ 51330例)，调整后相对危险度为1.62 [35](P=0.033)。

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