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摘要

在实验条件下，已经证明疫苗的功效和毒性取决于细胞因子诱导的免疫炎症反应，并且它们可能通过神经免疫途径进行调节，神经内分泌药物，如松果体激素褪黑激素(MLT)和ACE2的酶产物血管紧张素1-7 (Ang 1-7)。在此基础上，拟开展MLT + Ang 1-7口服围疫苗接种方案对辉瑞- biontech (PF)和阿斯利康(AZ)新冠疫苗主观安全性影响的初步研究。本研究共纳入60例受试者，其中30例接种PF疫苗，30例接种AZ疫苗。两组受试者随机接受单疫苗或疫苗加ang1 -7(早上0.5 mg/天)和MLT(晚上10 mg/天)方案，从疫苗接种前3天开始，连续4天。同时给予Ang 1-7 + MLT，发热高于38°C、乏力和肌痛发作的百分比显著降低。这项初步研究表明，通过由Ang 1-7 + MLT组成的神经免疫途径调节covid - 19疫苗安全性的可能性。需要进一步的研究来证实这些数据，并评估不仅对安全性的影响，而且对covid - 19疫苗接种效果的影响。

关键字

血管紧张素1-7,covid - 19, covid - 19疫苗，褪黑素，神经免疫调节

介绍

Covid - 19感染的戏剧性全球经历混淆了医学科学的理论基础，它似乎无法理解细胞因子网络的生理病理，其过度激活是导致疾病和死亡并发症的原因[1]。IL-17可能是参与Covid - 19疾病的主要炎症细胞因子[2]，因为它具有血栓形成特性和对肺和心脏的细胞毒性作用[3]。病毒刺突蛋白与ACE2受体的连接诱导了ACE2表达的下调，随之而来的是其酶促产物血管紧张素1-7 (Ang 1-7)的急性和严重缺乏[4]，其作用与血管紧张素II (Ang II)相反。事实上，Ang II已被证明具有高血压、炎症、血管生成、促肿瘤、促血栓形成和促纤维化的作用，而Ang 1-7具有降压、抗炎、抗血管生成、抗肿瘤、抗血栓形成和抗纤维化作用[5]。此外，研究表明IL-17可能通过进一步加重Ang 1-7缺乏而刺激ACE表达并抑制ACE2的表达[6]。细胞因子网络中的大多数细胞因子具有促炎作用[7]，只有少数细胞因子具有抗炎作用，包括IL-10、tgf - β、IL-21、IL-30、IL-35和IL-37。此外，IL-10、tgf - β和IL-35的抗炎作用与伴随的免疫抑制活性相关。因此，在生理条件下，抗炎控制主要由松果体构成的神经内分泌轴起作用，其主要激素为褪黑激素(melatonin, MLT)[8-10]、大麻素系统[11]、Ang 1-7[12]，它们均具有抗癌活性，并抑制IL-17和巨噬细胞相关细胞因子il -1 β、IL-6、tnf - α的分泌。各种免疫细胞对MLT和Ang 1-7受体的表达也证实了MLT和Ang 1-7的免疫调节特性[8,13]。巨噬细胞主要表达Ang 1-7受体[13]，淋巴细胞主要表达MLT受体[8]。 An anti-inflammatory action is also played by alpha-MSH [14] and by the adrenal gland trough the release of cortisol [15], which, however, exert a concomitantimmunosuppressive effect [14]. As far as Covid 19 vaccine is concerned, it is known that all vaccinations require an adequate function of the immune cells to be effective, including the dendritic cells because of their function as antigen presenting cells, whose activity has appeared to be enhanced by MLT, which has also been proven to stimulate IL-2 secretion from Th1 cells [8-10]. Finally, it is known that the possible side-effects of the vaccination, including fever, myalgia, asthenia, headache, are due to a transient enhanced endogenous production of inflammatory cytokines concomitantly to the activation of an effective immune response. Moreover, in the case of Covid 19 vaccine, the action of the spike protein could determine a transient endogenous Ang 1-7 deficiency due to its interaction with ACE2 receptor.Therefore, a short-time preparation with neuroendocrine anti-inflammatory agents, such as low-dose MLT and Ang 1-7 itself, could better improve the safety of vaccination, because of their inhibitory action on the secretion of IL-17, IL-6, and TNF-alpha [8-12]. Therefore, the potential therapeutic role of both MLT and Ang 1-7 in the treatment of Covid 19 infection is also suggested by the fact that Covid 19 infected patients under chronic treatment with MLT for different reasons may present a better prognosis with less complications [16], as well as by the fact that all patients at higher risk for disease complications, including male aged subjects and those with hypertension, obesity and diabetes mellitus, are characterized by a diminished ACE2 expression and a consequent diminished Ang 1-7 endogenous production [17]. Finally, MLT has been proven to counteract ACE expression and stimulate that of ACE2, by enhancing Ang 1-7 secretion [18]. On these bases, a preliminary study was planned to evaluate the influence of a neuroendocrine regimen with low-dose MLT plus Ang 1-7 administered for some days prior and after BNT162b2 mRNA (Pfizer-BioNTech) (PF) [19] or Oxford-AstraZeneca (AZ) Covid19 vaccine [20].

研究对象与方法

该研究包括60名连续的健康受试者。根据卫生部对包括年龄和性别在内的几个变量的处理，其中30名患者接种了PF Covid-19疫苗，而其他30名患者接种了AZ Covid-19疫苗。经伦理委员会批准后，向每位患者解释临床方案，并取得书面同意。两组受试者被随机分为单独接种疫苗或联合接种MLT + ang1 -7的神经内分泌围疫苗接种方案。两种疫苗均为间隔21天注射两次，间隔3个月注射两次。由于第二次注射PF疫苗和第一次接种AZ疫苗后的副作用更为明显[19,20]，因此本研究仅限于评估两次注射PF疫苗的效果，并且仅在第一次接种AZ疫苗后进行。在两组受试者中，在白天的黑暗时期口服10mg /天的MLT。Ang 1-7也在胃保护胶囊中口服，剂量为0.5 mg/天，早上给药。治疗于接种前3天开始，注射疫苗后继续治疗4天。考虑以下症状:低于38°C的发热、高于38°C的发热、肌痛、乏力、头痛、味觉丧失、恶心、呕吐、腹泻、注射部位疼痛、血栓形成、过敏和心血管并发症。 Data were statistically analysed by the chi-square test.

结果

受试者的特征及其对PF或AZ疫苗的反应分别报告于表1和表2。如表1所示，两组接种PF疫苗的受试者均未发生心血管并发症、血栓形成和过敏事件。此外，总的来说，两组受试者在第一次注射疫苗后的安全性优于第二次注射疫苗。与MLT和ang1 -7同时制备，提高了疫苗的安全性。更详细地说，在仅接种PF疫苗的受试者中观察到的发热高于38°C、肌痛和虚弱发作的百分比显著高于同时接种MLT + Ang 1-7的受试者(P<0.05)。就AZvaccine而言，如表2所示，MLT和Ang 1-7疫苗接种前后的治疗显著降低了38°C以上发热、乏力、肌痛发作的百分比(P<0.05)。在两组接受PF或AZ疫苗治疗的受试者中，未观察到Ang 1-7给药后血压值的显著下降。相反，两名高血压患者在接受ang1 -7治疗后血压恢复正常。

表1。接受唯一一种辉瑞- biontech疫苗作为对照组的受试者特征(n=16;M / F: 7/9;中位年龄55岁，范围28-72岁)或疫苗加褪黑素(MLT)和血管紧张素1-7 (Ang 1-7) (n=14;M / F: 6/8;中位年龄58岁，范围20-74)，以及它们的副作用

表2。仅接受阿斯利康作为对照组的受试者特征(n=15;M / F: 7/8;中位年龄41岁，范围31-54岁)或疫苗加褪黑素(MLT)和血管紧张素1-7 (Ang 1-7) (n=15;M / F: 6/9;中位年龄:42岁，范围32-53岁)，以及副作用

讨论

这项初步研究的结果表明，PF和AZ Covid-19疫苗已经很低的副作用可能会通过使用松果体激素MLT和Ang 1-7等抗炎神经内分泌药物进行短期疫苗接种后进一步降低。那么，这些结果将证实其他作者之前的建议[4]，他们在实验条件下已经证明Ang 1-7[4]和MLT[21,22]都可能调节病毒感染诱导的炎症反应。从心理和社会角度来看，这些初步结果的重要性可能比医学角度更重要，因为由于社会传播的模糊新闻，对Covid - 19疾病和Covid - 19疫苗接种产生了巨大的社会混乱。更详细地说，就covid - 19疫苗与血栓形成事件之间的可能联系而言，特别是在阿斯利康疫苗的情况下，至少从理论角度来看，它无论如何都已被科学当局排除，有可能假设发生短暂的刺突蛋白诱导的内皮损伤，并伴随血栓形成事件的易感。无论如何，这一理论上的风险可以通过同时服用Ang 1-7完全消除，因为它具有基本的抗血栓活性[4]，缺乏Ang 1-7可能是导致covid - 19疾病临床并发症的主要致病事件[1]。

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