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摘要

药物性肺疾病的诊断对临床医生来说仍然是一个挑战，特别是在肿瘤领域，许多新药的使用越来越多，并通过靶向特定途径引起罕见的不良事件。我们报告一例卵巢癌患者发展迅速的进展和危及生命的肺疾病后，开始奥拉帕尼。高剂量皮质类固醇迅速(3天)改善症状，降低氧供应，导致肺显像正常化。奥拉帕尼引起的肺病在文献中很少有报道。我们讨论了聚(adp -核糖)聚合酶(PARP)酶在肺稳态中的作用，并强调了在怀疑这种特定药物诱导的肺病时考虑高剂量类固醇的重要性。

关键字

奥拉帕尼，肺病，不良事件，皮质类固醇，PARP

介绍

药物性肺病变仍然是肿瘤学领域临床医生的一个诊断挑战。事实上，越来越多的新药物被用于以前治疗过的身体虚弱的病人。此外，这些药物是顺序使用或与其他组合同时使用，这反映了识别真正病原体的难度。所有这些药物针对不同的信号通路，因此可以解除体内平衡，有时导致意想不到的不良事件。我们报告一个病人谁发展迅速进展的肺病后开始奥拉帕尼。虽然很少与肺部症状相关，但奥拉帕尼在本例中作为第一病原体出现;我们描述了诊断和治疗策略，并回顾了奥拉帕尼可能对肺稳态的影响。

病例报告

71岁女性卵巢癌入院迅速进行性呼吸困难。她的非肿瘤病史无关;她从不吸烟，定期接种流感和肺炎疫苗。2014年，她被诊断为卵巢腺癌，累及腹腔，分类为Fédération Internationale de Gynécologie et d 'Obstétrique (FIGO) III。卡铂-紫杉醇化疗(6个周期，每3周)导致放射学完全缓解(遵循RECIST 1.1版标准)和肿瘤标志物CA-125的正常化。然后进行扩瘤手术并切除所有肉眼可见的肿瘤病灶。种系和肿瘤分析未显示任何DNA修复机制缺陷，如BRCA-1或2个缺陷。2016年10月肿瘤复发，活检证实肝转移，腹膜癌病，CA-125升高。6个周期的卡铂-吉西他滨联合抗血管内皮生长因子贝伐单抗诱导完全放射反应和CA-125正常化。随后继续使用贝伐单抗，直到2017年10月放射学进展。化疗联合脂质体阿霉素和曲倍替丁使病情稳定，直到2018年8月观察到癌症进展(出现新的肝转移，CA-125增加到1.200 kU/L)。因此，卡铂-吉西他滨方案(6个周期，每3周1个周期)开始实施，并于2019年1月导致放射部分缓解和CA-125显著下降(30 kU/L)。患者完全无症状，胸部CT完全正常。奥拉帕尼是一种聚(adp -核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，随后开始维持每日剂量300mg，每日两次。

奥拉帕尼启动6周后，她因休息时出现严重呼吸困难入院。她描述了2周的呼吸短促史，进展迅速，无任何体温，寒战或咳嗽。临床检查显示双侧吸入性细裂纹。动脉血气分析显示低氧血症(O2=52 mmHg)和低碳酸血症(CO2=24 mmHg)。胸部CT排除肺栓塞，但双侧肺浸润伴磨玻璃影(图1A)。c反应蛋白(CRP)中度升高(正常范围为0-20 mg/dl，为65 mg/dl)。其余生物学指标均在正常范围内，包括CA-125 (25 kU/L)。药物包括阿司匹林80毫克每天和偶尔使用扑热息痛膝关节。奥拉帕尼被停用，并开始静脉注射与克拉霉素相关的抗生素(哌拉西林/他唑巴坦)。由于5天后临床和生物学均无改善，进行了支气管肺泡灌洗(BAL)，显示淋巴细胞丰富，辅助性/抑瘤性比值正常(CD4/CD8=0.96)。 There was no eosinophil and a low quantity of macrophages. Culture remained sterile. All bacteriological cultures remained sterile; serologies for mycoplasma, chlamydia, aspergillus, pneumocystis, Epstein Barr Virus and cytomegalovirus were negative; polymerase chain reaction for legionella, chlamydia and mycoplasma pneumoniae were all negative, as well as the antigen for influenza and the urine antigen for legionella. Auto-immune serologies (antinuclear factor and rheumatoid factor) were negative. Cardiac ultrasonography showed a normal ejection fraction. Lymphangitis carcinomatosis was not suspected as CA-125 was normal and as no malignant cell was isolated in the BAL. Due to the frailty of our patient and the increasing oxygen supply, we were unable to perform a lung biopsy.

图1所示。胸部ct评估(A)奥拉帕尼启动4周后;(B)皮质激素开始使用后7天;(C)开始使用皮质激素2个月后

排除感染原因后，我们开始静脉注射大剂量皮质类固醇(甲基强的松500 mg，每日3次)。患者仅3天后呼吸迅速改善，供氧逐渐减少。在第4天，甲基强的松减少到每天125毫克，持续3天，然后慢慢减少。类固醇启动后7天的CT扫描显示肺浸润减少(图1B)，仅8周后完全消退(图1C)。奥拉帕尼没有被重新引入。4个月后，胸部CT正常，腹部CT显示肝转移严重，腹膜癌，CA-125升高(14.000 kU/L)。开始新的化疗(以奥沙利铂为基础的方案)，但3个月后，她死于癌症进展导致的肝功能不全。最后一次胸部CT是在她死前进行的，没有显示任何肺异常。

讨论

我们描述了一个危及生命的肺炎发生后奥拉帕尼恢复卵巢癌。PARP抑制剂奥拉帕尼在我们的患者中开始使用，尽管没有生殖系或体细胞BRCA突变。虽然最初批准BRCA-该研究仅针对突变卵巢癌患者，从不同试验中观察到的长期疗效，包括Study 19和III期SOLO2试验BRCA-突变和非BRCA-突变患者扩大了奥拉帕尼在对铂基化疗完全或部分应答的复发性上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌患者的维持治疗中的应用，无论他们的情况如何BRCA突变状态[1,2]。

在临床试验中，奥拉帕尼很少与肺部症状相关，不到1%的患者出现呼吸困难[1,2]。PARPs由18个成员组成，在DNA修复中发挥重要作用。PARP‐1是这个家族中最丰富和被研究的成员。虽然PARP-1的主要目的是维持基因组的完整性，但PARP-1也可以通过调节几种NF-κ b依赖的细胞因子、趋化因子、粘附分子的表达来促进炎症的发生。诱导型一氧化氮合酶[3]。PARP‐1参与了影响心脏、肝脏、血管和肺的许多纤维化和炎症性疾病[4-9]。在肺中，在博莱霉素诱导的肺损伤动物模型中，PARP-1的遗传消耗和药理抑制被证明可以减少肺纤维化，这表明PARP-1对肌成纤维细胞的分化和疾病的发病机制很重要[8,9]。PARP-1抑制剂也显示减少哮喘肺中的嗜酸性粒细胞募集，证实了PARP-1在哮喘发病机制中的作用[10]。相反，其他研究报告了相反的结果;PARP缺乏也与肺损伤后过度的肺重塑和炎症有关，这是通过炎性细胞因子如IL-6、CXCL13或IGFBP-5的高表达，这些细胞因子已被证明在特发性肺纤维化肺组织中表达[11,12]。 These controversial role of PARP-1 suggest that the role of this enzyme in lung homeostasis remains unclear.

在我们的患者中，我们高度怀疑奥拉帕尼在肺病的发展中发挥了作用，因为奥拉帕尼的起始与奥拉帕尼密切相关，奥拉帕尼起始前胸部CT正常，没有其他原因。细菌学(血液和BAL)仍然是无菌的，抗生素治疗没有改善进化，提示非感染性原因;奥拉帕尼的CA-125正常、BAL中分离到的恶性细胞缺失和肺浸润的快速消退排除了癌症进化;没有服用其他药物，也没有自身免疫性疾病的迹象。皮质激素的快速消退也提示了一个高炎症过程，这可能与在活的有机体内模型(11、12)。

其他抗癌药物也与肺病相关，包括细胞毒性药物(多西他赛、紫杉醇、博莱霉素或吉西他滨)、靶向疗法(依维莫司、替西莫司、西妥昔单抗)或免疫检查点抑制剂(尼鲁单抗、阿特佐利单抗、派姆单抗、伊匹单抗);然而，发病率很低，药物诱导的肺毒性仍然是一个排除的诊断[13,14]。临床表现可能从咳嗽到急性呼吸窘迫综合征。从开始治疗到出现症状之间的临床表现时间也是不可预测的。影像学表现也不一致，可从轻微的孤立性肺混浊到多叶实变不等。检查应包括胸部CT, BAL和肺活检。为了排除感染或肺泡出血，BAL是必须的。它也可以提供关于细胞计数的重要信息，因为它可能显示中性粒细胞增多，淋巴细胞增多或很少的嗜酸性粒细胞增多。更相关的是CD4/CD8的比值。通常，在药物性肺炎中该比值较低，但在药物性肺炎中也可观察到正常比值，如我们的病例[13,14]。 Recently, Terbuchet al。评估临床和放射学参数对参与I期临床试验的癌症患者药物性肺病的影响。他们表明，受影响的肺叶数量和类固醇治疗并不影响改善，而继续使用因果因子导致结果[15]恶化。有趣的是，在我们的患者中，在大剂量类固醇启动后，病情迅速好转(3天)，这表明这种治疗在奥拉帕尼诱发的肺病中是有利的，这可能不同于其他由不同的抗肿瘤药物诱发的肺病。

当然，我们不能证明奥拉帕尼是这种肺病的原因，其他原因可能促进了这种疾病的发展，如我们的患者之前接受的治疗或其他未知的炎症病因。我们不能确定类固醇在浸润消退中的作用，即使类固醇的发作与患者的好转有密切关系。最后，我们不知道肺活检是否能确定真正的病因。

结论

总之，在出现呼吸困难的患者中，应该始终怀疑药物性肺病，特别是当一种新药最近才开始使用，没有明确的病因和抗生素治疗没有改善时。在这种情况下，奥拉帕尼可能是引起肺病的一个原因。快速识别这一病因可使其迅速中断，在危及生命的情况下应考虑使用大剂量皮质类固醇。

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