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摘要

背景:严重手足口病(HFMD) 4级患者将接受持续肾替代治疗(CRRT)，但死亡率仍较高。本研究旨在说明CRRT在早期重症手足口病患者中的应用可提高病死率。

方法:采用回顾性病例系列研究方法，对按卫生部指南临床诊断并经PCR检测和CRRT证实的重症手足口病病例进行回顾性研究。变量将在入院时、CRRT开始时和16小时后记录。采用Stata 14.0软件对数据进行处理和分析。

结果:研究中包括38例符合条件的病例。平均年龄25.3个月；男女比例为1.5。大多数病例在发病后3天内入院（94.7%）。手足口病4级和4级患者的CRRT率分别为26.3%和73.7%。生命体征、血液学参数、生化参数在CRRT 16小时后显著改善。CRRT的平均持续时间为2.4±0.7天。手足口病3级患者的生存率显著高于手足口病4级患者的生存率（40%）。手足口病患者的总生存率表明CRRT约为71%。

结论:CRRT可以被认为是有助于改善重症手足口病患者死亡率的措施之一，如果早期表明CRRT可以产生更好的结果。

关键字

手足口病，持续肾替代治疗

介绍

手足口病是一种通过粪口途径传播的传染病。这种疾病是由一组肠道病毒引起的柯萨奇病毒A16和肠病毒A71(EV A71)更为常见[1,2]。手足口病在世界许多地方都有发生，但在西太平洋和亚洲地区更为流行，并可能爆发大规模疫情。在越南，手足口病是三种最常见的传染病之一，每年发病率在10万至13万例之间。该病通常在1 - 3岁的儿童中诊断，如果其严重并发症处理不当，可导致死亡[1,2,4]。

手足口病按严重程度[3]分为4级。1级手足口病包括发烧和伴有或不伴有口腔损害的皮肤损害。手足口病2级指手足口病伴有以下症状之一:肌阵挛性抽搐、震颤、共济失调、四肢无力或嗜睡。手足口病3级是伴有自主神经系统失调的复杂手足口病。手足口病4级为手足口病3级，伴有以下症状:低血压、肺水肿或心力衰竭。手足口病1级和2级患者为简单的手足口病，如果患者有中枢神经系统受累的迹象，应予以支持管理和密切监测。重症监护病房监测手足口病3级患者，静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、多巴酚丁胺和米力农。手足口病4级患者采用呼吸机、血管活性药物支持、IVIG治疗，并以持续肾替代治疗(CRRT)[3]为适应症。

到目前为止，CRRT应用于手足口病4级患者的研究还很少[5,6]。应用CRRT治疗4级手足口病患者的初步结果令人鼓舞，尽管死亡率仍然很高，[5]。本研究旨在探讨CRRT在重症手足口病患者早期治疗中的有效性。

方法和材料

研究设计

我们进行了一项回顾性研究，收集2011-2015年间入住第二儿童医院传染病病房并接受CRRT的严重EV-A71手足口病心肺并发症患者的数据。患有慢性病或数据缺失的患者被排除在数据库之外。这项研究得到了儿童医院2的机构审查委员会（IRB）的批准。由于我们使用了不明的回顾性数据，因此放弃了知情同意书。

病人

根据越南卫生部指南(如上所述)，患者被诊断为3级和4级。所有病例经实时RT-PCR检测均为EV-A71阳性，并接受了CRRT +常规治疗，如指南所述。

常规治疗包括免疫球蛋白1g/kg/剂(第二剂可根据患者情况考虑);苯巴比妥10-20 μg/kg可在30分钟内使用，米立隆0.4 μg/kg/min可在72小时内使用;多巴酚丁胺5 μg/kg/min至20 μg/kg/min;休克患者使用机械呼吸机和生理盐水或乳酸林格液5 ml/kg/15分钟。如果患者怀疑有医院感染或败血症，则应用抗生素。

3级手足口病患者接受上述常规治疗，重症监护病房每1小时监测一次。如果患者在常规治疗24小时后仍无好转，则需要进行CRRT。入院时手足口病4级或在重症监护病房密切监测期间病情恶化为4级手足口病的患者提示CRRT[3]。

CRRT采用Prima Flex机、M60 - M100血液过滤器、替代液血溶胶。血管通路采用双腔6.5 - 8f导管。选择连续静脉-静脉血液滤过(CVVH)模式。输注泵速度平均为5 ml/kg/min。稀释前后的比例为1:2。过滤电路用含未分离肝素的生理盐水预处理，在CVVH期间，肝素平均输注15 UI/kg/h。每8小时检测活化部分凝血活酶时间(APTT)。

数据收集和分析

合格病例的数据从医院记录中获得，并使用标准病例报告表(CRF)输入电子数据库。关键变量在数据收集前确定，包括人口统计学数据、临床体征、生命体征、疾病严重程度、CRRT指征、生化、肝肾功能、心肌酶、电解质、凝血、血糖和患者预后等实验室参数。

在入院时、CRRT开始时和使用CRRT后每8小时记录变量。

数据采用Stata软件14.0版本进行分析。连续变量和类别变量分别用均值和百分比表示。2个百分比比较采用卡方检验，2个平均值采用t检验。

结果

患者的人口学特征

2011年6月至2015年12月的4年内，共有38名符合条件的患者参与了该研究。平均年龄为25.3个月，86.6%的病例报告为3岁以下儿童。男女比例为1.5。大多数患者居住在胡志明市和邻近省份（73.6%）。有100%的病例被隔离肠病毒A71用PCR技术从至少一个咽拭子或直肠拭子中提取，87%的直肠拭子和92%的咽拭子产生了结果肠病毒A71(表1)。

表1。患者的人口学特征

	病例数	率 （%）
性别
男性	23	60．5
女	15	39.5
年龄(个月)	25.3±8.2
住院医生实习期
胡志明市	11	28.9
阿萍dương	11	28.9
奈	6	15．8
其他人	10	26.4
传播源
幼儿园	16	42.1
首页	22	57.9
病程<入院前3天	36	94.7
肠病毒A71隔离	38	One hundred.

持续性肾脏替代治疗的适应证

手足口病4级病例的发生率表明CRRT仅为26.3%，这大约比给予CRRT的手足口病3级病例的发生率低3倍。3级手足口病患者CRRT适应症包括意识减退、ANS失调和呼吸异常(表2)。

表2。持续肾脏替代治疗的指征

	病例数	率 （%）
4级	10	26.3
三年级	28	73.7
意识减弱	10	26.3
ANS失调	11	28.9
不正常的呼吸	7	18．4

ANS:自主神经系统

连续性肾脏替代治疗的效果

重症手足口病患者在CRRT启动16小时后生命体征明显改善(表3)。患者入院时体温约为38.8℃，病情恶化时体温升高超过39℃，持续高体温至CRRT启动。病人的体温下降约1°C一般开始后的4个小时,逐渐下降,成为稳定自十二小时的一般(图1)。病人的平均脉冲的峰值达到180 ppm的开头一般,它减少了10 ppm相关下降1°C的平均气温在一般四小时,从第16小时开始保持150ppm(图2)。就平均收缩压而言，CRRT启动2小时后下降10mmhg，在CRRT第8小时恢复正常，并在第16小时稳定(图3)。

图1。CRRT时患者平均体温变化情况

图2。CRRT时患者平均脉搏变化

图3。CRRT时患者平均收缩动脉压的变化

表3。从开始持续肾脏替代治疗到16小时后生命体征和实验室结果的变化

	开始一般	16小时后	P (t以及)
生命体征
脉冲(ppm)	180.3±27.5	159.2±26.3	< 0.05
温度(°C)	39.0±1.1	37.5±1.0	< 0.05
收缩压(mmHg)	120.0±28.0	109.2±24.1	< 0.05
实验室参数
WBC (x 1000 / mm3.）	16.1 ± 6.8	12.1±4.2	< 0.05
血小板计数(x 1000 / mm3.）	382.6±114.0	189.7±60.9	< 0.05
血红蛋白(g / l)	11.0±1.6	9.6±1.7	> 0.05
血糖(毫克/升)	150.0 ± 88.5	133.6±74.0	< 0.05
肌钙蛋白(ng / ml)	3.9±3.9	2.7±2.8	< 0.05
乳酸(更易/ l)	2, 2±1,3	2.0±0.7	> 0.05
肌酐（mg/l）	5、6±2、4	4.1±1.3	< 0.05
CRP(毫克/升)	15.2±23.0	8.5±5.9	< 0.05
AST (U / l)	66.2±44.1	62.7±42.0	> 0.05
高度（U/l）	27.0±16.9	17.0±3.6	< 0.05

CRP: c反应蛋白;AST:天冬氨酸氨基转移酶;ALT:丙氨酸氨基转移酶;WBC:白细胞。

同样，CRRT启动16小时后，实验室结果变化更好。CRRT第16小时，血清葡萄糖、肌钙蛋白、肌酐、CRP、ALT水平显著改善(表3)。

持续肾脏替代治疗的结果

CRRT的平均持续时间为2.4±0.7天，存活时间为2.8±0.4天。3级手足口病患者的存活率比4级患者高2倍(p=0.015, c²测试)(表4)。

表4。重症手足口病患者持续肾替代治疗的结果

	病例数	幸存者	存活率(%)
三年级	28	23	82.1
4级	10	4	40.0
总计	38	27	71.0

讨论

本研究共纳入38例重症手足口病患者，均为经咽拭子和直肠拭子PCR分离的肠病毒71型。以3岁以下儿童居多，男性发病率高于女性，且多在发病前3天内入院。这些结果显示，严重手足口病病例几乎都是由肠病毒71型引起的，主要发生在幼儿，并在发病后的头几天迅速发展。在许多以前的研究中也有报道[1,4,5]。

根据卫生部2011年[3]发布的指导意见，手足口病病例在出现下列情况之一时为4级:休克、肺水肿、中枢性发绀或抓握呼吸，而手足口病3级病例包括ANS失调的体征，如心动过速150 - 170ppm、高血压、大量出汗、呼吸异常(呼吸急促、呼吸困难)。CRRT仅适用于4级重症手足口病患者，3级手足口病患者尚未推荐CRRT。然而，我们意识到，如果对4级手足口病患者启动CRRT，死亡率会非常高，而对于出现ANS失调症状的3级手足口病患者，如果早期启动CRRT，效果会更好。根据我们的临床观察，我们将CRRT应用于遵循指南[4]对相关治疗无效的3级手足口病患者。因此，本研究中重度手足口病3级患者的CRRT率远高于重度手足口病4级患者。重度手足口病患者的总体生存率表明，我们的研究CRRT明显优于NMTien的[5]研究。在本研究中，作者指出CRRT主要用于4级重症手足口病患者(90%)，本研究的死亡率约为本研究的2倍。

研究表明，开始CRRT后16小时，ANS失调的表现，如高热、呼吸急促、动脉高血压显著改善。同样，在CRRT 16小时后，实验室异常情况有所好转。所有肺水肿患者均在同一时间得到改善。CRRT在重症手足口病患者中取得良好疗效的机制尚不清楚。尽管如此，CRRT对脓毒症引起的多器官衰竭患者的疗效已经通过CRRT清除介质的能力得到验证。最近的研究表明，具有暴发性临床表现的手足口病患者可能与EV 71感染引起的炎性细胞因子和趋化因子的产生有关[7-10]。CRRT可以通过对流机制和/或吸附到血液滤过器膜上从血液中提取炎症介质，这一事实可以解释CRRT在重症手足口病患者治疗中的有效性[11,12]。

除了严重手足口病患者适当的CRRT适应症外，其他因素也可能有助于CRRT治疗严重手足口病患者的有效性。它们是：医疗设备始终可用，熟练的员工随时准备执行CRRT，执行CRRT的准备必须非常迅速，以便获得宝贵的时间来挽救迅速恶化的患者，最后，员工的能力处理严重手足口病的并发症和实施CRRT过程中出现的问题。

结论

这项研究表明，CRRT在改善手足口病暴发性并发症患者的临床症状和实验室测量方面是有效的。CRRT可被视为有助于改善严重手足口病患者预后的措施。如果CRRT在对适当治疗反应不佳的3级严重手足口病患者早期显示，结果会更好。然而，严重手足口病患者CRRT的早期适应症需要进一步研究。

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