炎症性肠病(IBD)肝脏疾病研究进展

摘要

肝脏和胆道紊乱是炎症性肠病(IBD)的肠外表现。这些肝胆疾病的病因被认为是次要的，因为它们的共同发病机制是长期持续的肠道炎症的慢性影响，以及用于治疗IBD的药物。高达30%的IBD患者存在肝脏生化检查异常。另外，通过最近才制定的指南，对选定的IBD患者进行乙型肝炎再激活的随访。大量相关的临床疾病并不总是与IBD的严重程度相对应，IBD的严重程度可以从轻度肝损伤到终末期肝病，需要肝移植。因此，跟踪其存在，临床过程和长期后果至关重要。此外，这些疾病的管理必须个性化，一些患者需要经常监测，而另一些患者则需要多学科的方法。目前需要开展旨在改善经历相关肝脏和胆道疾病的IBD患者预后的研究，以评估早期识别、可能的筛查方法和更有效的转诊系统。本文涵盖了以证据为基础的文献，详细介绍了炎症性肠病中肝脏疾病的共存，重点是其流行病学，临床表现，诊断和管理。

关键字

炎性肠病、肝病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、原发性硬化性胆管炎、药物性肝损伤、乙型肝炎

介绍

虽然要到20年代中期才能得到活检确认^th早在19世纪初，关于炎症性肠病(IBD)的文献就开始流传^th一个世纪的研究表明肝胆疾病和IBD之间存在关联。这一证据现在已经大大扩展，现在已知IBD的肝胆疾病是该疾病最常见的肠外表现[1-8]。此外，这些肝胆表现并不总是与IBD疾病活动平行，而是可能遵循独立的自然过程[5]。

与IBD相关的最特殊的肝胆并发症是原发性硬化性胆管炎(PSC)。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是其最常见的表现。由ibd相关药物引起的肝毒性也很常见[9-15]，继发于免疫抑制剂(包括生物制剂)使用的乙肝再激活也是如此。鉴于这些药物涉及的高风险，建议对这一亚群进行定期乙型肝炎筛查。最近的研究也表明，肥胖的出现改变了IBD人群的表型[16,17]，更多的IBD患者患有NAFLD。其他不太常见的IBD肝胆表现包括胆石症、自身免疫性肝炎、肝脓肿、igg4相关胆管炎、门静脉血栓形成、肉芽肿性肝炎和原发性胆道胆管炎。最后，对一般人群中胆石症、PSC和脂肪肝患病率(1.8%-22.4%，不适用，6%-35%)的比较研究表明，溃疡性结肠炎(4.6%-36.4%，0.76%-5.4%，1.5%-55%)和克罗恩病(11%-34%，1.2%-3.4%，1.5%-39.5%)的患病率更高[18]。

材料与方法

文献检索

我们对PubMed和Cochrane图书馆发表的手稿进行了在线电子搜索。我们还对选定的专业期刊进行了人工检索，以确定任何相关文献。搜索的关键词是“炎症性肠病”、“肝病”、“溃疡性结肠炎”、“克罗恩病”、“原发性硬化性胆管炎”、“药物性肝损伤”和“乙型肝炎”。审查文章的参考文献，以确定其他文章。未以英文发表的研究被排除在外。

IBD患者肝脏检查异常

据报道，约30%的IBD患者肝脏生化特征异常，可能是短暂的(由于IBD活性)，也可能是持续性的[19]，因此应考虑采用系统的方法排除与IBD无关的常见肝脏疾病[20]。至少，所有IBD患者都应接受病毒性肝炎、药物滥用和酒精滥用筛查。此外，基于病因的异常肝检查方法应该检查肝损伤的模式，无论是胆汁淤积性还是肝细胞性，临床医生应该询问患者使用非处方药、非甾体抗炎药和任何其他药物。

在一个cholestatic模式肝损伤的海拔碱性磷酸酶与转氨酶不成比例。这种类型的损伤包括原发性硬化性胆管炎(PSC)、用于治疗IBD或其他疾病的药物引起的药物相关性肝损伤、胆汁淤积、自身免疫性肝炎、PSC重叠综合征、肉芽肿性肝炎、肝脓肿或(罕见的)肝淀粉样变性。

一个肝细胞模式肝损伤的症状是升高transaminitis不成比例的碱性磷酸酶。这也可能通过药物相关性肝损伤发生，源于用于治疗IBD或其他疾病的药物、NAFLD (ALT > AST)、自身免疫性肝炎以及PSC重叠综合征、病毒性肝炎或自身免疫性肝炎。

下面我们将从文献中讨论与IBD相关的一些主要类型的肝胆并发症，可能的亚型，以及临床检查和治疗方法的循证建议。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

长期以来，医生一直接受培训，认识到脂肪肝与IBD之间的联系。然而，只有在过去的十年中，人们对肥胖的关注日益增加，脂肪肝在IBD患者中惊人的患病率(50%至60%)才被认识到。在全球范围内，脂肪肝的发病率正在上升，并将成为肝脏移植的主要原因，因为过度的脂肪沉积及其相关的氧化应激，反过来会导致纤维化、肝硬化甚至肝癌。然而，NAFLD有一个重要的积极属性:早期识别和果断干预，如减少10%的体重，锻炼和坚持均衡饮食，逆转是可能的。也就是说，脂肪肝是多因素的，在非肥胖人群和肥胖人群中都可以看到。因此，需要广泛的检查以确定特定患者脂肪肝的真正病因。在检查过程中，重要的是要避免假设任何特定的病因，包括其与IBD的关联[21,22]。

1873年，托马斯(c.h. Thomas)在尸检中首次报道了IBD的肝脏脂肪变性;它被描述为一名年轻的“结肠溃疡”患者的“脂肪肝明显增大”[23]。许多病例系列，包括在当前肥胖流行之前的研究，描述了IBD患者的脂肪变性。然而，肥胖的流行，加上IBD治疗的有效药物治疗，已经将营养不良、体重不足的IBD患者的表型改变为NAFLD。此外，NAFLD在普通人群中的发病率和流行率都在增加，未来在IBD患者中可能会更加普遍。

IBD中NAFLD的病因尚不清楚，但被认为是多因素的，受年龄、性别、饮酒、代谢综合征(胰岛素抵抗)、IBD疾病活动性、病程、肠道生态失调、IBD相关手术干预史、使用的药物(皮质类固醇、抗TNF药物)和肠外营养等因素的影响。IBD人群中NAFLD的患病率在6.2%至40%之间[24-30]，由于描述NALFD的定义不同，以及用于诊断的工具不同，在这一范围内观察到明显的差异。超声诊断NAFLD的敏感性和特异性分别为85% (95% CI: 79.5 ~ 88.9%)和94% (95% CI: 87.2 ~ 97%)[31]。

NAFLD是转氨酶升高的主要原因(ALT>AST，肝硬化除外)。关于肝纤维化和IBD的数据有限，但据报道分别在6.4% ~ 10%之间[32]。脂肪变性程度是IBD疾病活动性的反映，可通过IBD治疗逆转[25]。IBD患者代谢综合征的患病率存在地域差异。NagahoriJ . et al.， 2010在日本，其患病率为18.6%，因此与一般人群相当。然而，Sourianarayanane在2013年进行的一项研究克罗恩结肠炎的研究2013年的一项研究表明，与美国普通人群相比，IBD人群中代谢综合征的患病率较低。

肠道菌群改变的生态失调与IBD疾病活动性和NAFLD相关[33,34]，IBD病程被认为是NAFLD的独立危险因素[30]。关于IBD相关药物和包括NAFLD在内的肝毒性的主题已在这篇综述文章的后面进行了讨论。NAFLD可导致肝硬化及其并发症，导致合并IBD的发病率和死亡率增加。

目前没有专门的指南用于筛查或评估IBD患者的NAFLD。然而，患者通常无症状，可能出现肝肿大。NAFLD患者的生化和组织学改善，体重减轻>7%[35]。肥胖的乳糜泻患者可能有更多的非会阴疾病，需要更早的手术干预，并且比非肥胖的患者经历更多的手术并发症[36-38]。NAFLD肝酶升高可限制硫唑嘌呤和甲氨蝶呤的使用。应建议患者监测体重是否超标，并保持健康的饮食和运动习惯。

原发性硬化性胆管炎(PSC)

PSC是一种慢性进行性胆汁淤积性肝病，其特征是肝内和/或肝外胆管逐渐炎症和纤维化，导致慢性胆汁淤积和碱性磷酸酶升高。PSC是IBD最特异的肝胆表现[1,39,40]。它可能是几乎所有医生与IBD联系在一起的最知名的病症。它可能有一个特征性的表现，但它的诊断需要高度的怀疑。复发性胆管炎是PSC最严重的并发症之一。其管理包括使用熊去氧胆酸，旨在减少PSC的进展;而肝脏移植仍然是唯一的长期治疗希望。许多其他药物，包括抗炎药或生物制剂，都没有显示出能改变疾病发展的自然过程。PSC的发病率为0 ~ 1.3 / 10万人/年，患病率为0 ~ 16.2 / 10万人[41]，多见于中青年患者，尤其是伴有IBD的患者[39,42]，发病年龄中位数为30 ~ 40岁。从0.4%到7.5%的IBD患者发展为PSC [1,42]; however, among patients with an established PSC diagnosis, 70% to 80% have UC and 15% to 20% have CD [43,44]. Of note, IBD is associated with poorer outcomes in patients with PSC with increased risk for malignant complications and hence requirement for liver transplantation [45]. The natural course of PSC, though varied, is usually progressive and can lead to liver cirrhosis and failure [39,46].

PSC:病因病机

PSC的确切病因尚不清楚。遗传易感性、自身免疫机制、肠道菌群产生毒素的肠道生态失调、慢性门静脉菌血症、未被识别的病毒感染以及胆汁酸代谢、转运和免疫调节异常都被提出[47-49]。然而，多个HLA单倍型已与PSC相关[50]，并且在基因组水平上，已鉴定出PSC的约16个风险位点，占总风险的7.3%[51]。PSC的这些风险位点与UC和/或CD的风险位点重叠[52,53]。

PSC的发病机制被认为是由于细菌易位过程中肠道通透性增加，以及先天免疫反应的激活[54,55]。这一观点表明，粘膜地址在细胞粘附分子1中的异位异常表达，在肝脏中表达，通常在PSC和其他肝脏炎症状态中表达，与负责肝纤维化的t辅助细胞一起，在肠道中启动，通过肠-肝循环循环，并作为记忆细胞徘徊，引发门静脉炎症，导致胆道破坏[56-58]。

PSC-diagnosis

PSC是一种罕见的疾病，多达一半的患者无症状。当胆汁淤积发生时，必须考虑PSC的诊断，特别是在结肠炎的情况下。有结肠炎、复发性胆管炎、瘙痒和黄疸症状的患者更容易发生硬化性胆管炎。注意，患者可能有上升胆管炎，其特征为发烧、寒战或两者兼而有之，右上腹疼痛和黄疸。物理检查结果可能是非特异性的;然而，黄疸、擦伤或肝脾肿大，尤其是男性，可能提示诊断[59]。PSC的症状通常为疲劳(75%)、瘙痒(50%)、体重减轻(40%)和发烧(35%)[54,59]。PSC诊断后的平均生存期为10-12年[39,60-62]，诊断时有症状的患者的生存期要短得多。

PSC的实验室检测将显示胆汁淤积模式，碱性磷酸酶升高，转氨酶轻度升高，高γ球蛋白血症和IgM。低白蛋白提示IBD活动性和预后差[63]。为了确定PSC的诊断，必须通过磁共振胆管造影(MRCP)、内镜逆行胆管造影(ERCP)或经皮经肝胆管造影来证实肝内和/或肝外狭窄[63]。

MRCP提供了PSC的首选测试，因为它易于获得，侵入性较小，并且是初始诊断的成本效益选择;然而，MRCP不能为组织诊断或治疗操作提供进入胆道树的途径[64,65]。此外，MRCP可能会错过早期PSC改变和大导管受累，而ERCP对此更有帮助[63]。ERCP可以很容易地识别与正常或扩张段交替的纤维化环状狭窄，从而产生胆道树的特征性串珠状结构。它还提供组织学/细胞学采样和治疗操作。

肝活检并不总是必要的。然而，如果MRCP和ERCP不能诊断，我们应该进行肝活检，同时进行胆汁淤积生化检查以排除小管PSC，或者如果我们怀疑PSC有重叠综合征，则应进行自身免疫性肝炎[63]。PSC的经典活检发现包括小导管纤维闭塞，导管周围同心纤维化呈“洋葱皮”状。然而，在继发性硬化性胆管炎中可见的管周纤维化[66,67]并不是PSC的病理性表现，也很少见。

PSC管理

由于目前没有可用的医疗管理来减少PSC的进展，目前可用的目标是用UDCA(熊去氧胆酸)阻止其进展并控制其并发症。UDCA促进肝胆分泌，保护胆管细胞和肝细胞免于凋亡[68,69]。

试验表明，13至15 mg/kg/天的UDCA剂量是合适的[70,71]。高剂量的UCDA (20- 30mg /kg/天)已被证明是有害的，而不是有任何实质性的临床益处[72-76]。UCDA不能改善肝脏组织学或肝移植后的生存，也不能预防胆管癌、结肠腺瘤、结肠癌的发生或死亡发生率[73,77-79]。皮质类固醇无论是单独使用还是与秋水仙碱或熊去氧胆酸合用均未被证明有效[80]，甲氨蝶呤、秋水仙碱、己酮茶碱、依那西普或霉酚酸酯也未被证明对PSC有效[81-86]。初步研究表明，选定的抗生素可能有益，但缺乏常规临床使用的证据[87-89]。

瘙痒在PSC是常见的;其最初的治疗包括胆甾胺或胆甾醇(胆汁酸螯合剂)。如果脓肿对胆汁酸抑制剂难治，则应使用利福昔明(150-300 mg，每日2次)、纳曲酮(50 mg，每日1次)或舍曲林(75-100 mg，每日1次)[90]。

建议不要饮酒、吸烟和吸食大麻。审查甲型和乙型肝炎状况(以评估任何暴露)和建议接种疫苗是至关重要的。警告患者避免丙型肝炎高危行为，如静脉注射毒品和性乱交。

失代偿晚期肝病、肝细胞癌或难治性细菌性胆管炎患者应考虑肝移植。肝移植治疗PSC的结果比自然历史模型预测的要好得多[91,92]。然而，移植肝存在PSC复发的可能性，并可能影响移植物和患者的生存[93-95]。

igg4相关胆管病(IAC)

IAC的发病机制在很大程度上是未知的。IAC在UC患者中有报道，是一种与igg4相关的全身性疾病，与PSC类似，可导致胆道破坏[96]。虽然9%至36%的PSC患者可能存在IgG4升高;这些水平低于IAC患者[97,98]，因此组织诊断IgG4浆细胞浸润胆管具有更大的诊断价值[96,99]。

原发性胆管炎(PBC)

已经发表了几例UC中PBC的病例报告[100,101]。尽管PBC和UC具有一些共同的HLA单倍型[101,102]，但据报道，UC患者中PBC的流行只是偶然发生的[103]。这些IBD合并PBC的患者通常年轻，男性居多。此外，UC为轻度结肠炎[100,101]。

IBD的药物相关肝损伤

大多数用于抑制IBD活性的药物都有潜在的肝毒性;虽然严重并发症相对较低[24104]。这些药物的肝毒性机制是复杂的，范围从免疫介导、代谢、直接毒性作用到诱导或恶化内在肝病。肝细胞型和胆汁淤积型损伤的实验室结果有助于临床医生解释损伤的病因(表1)。

表1。药物和肝毒性

药物治疗	损伤机制	肝毒性
糖皮质激素	氧化肝毒性	NASH、脂肪变性恶化慢性乙型肝炎再激活
Aminosalicylates	超敏反应 5-ASA组分毒性	药物性肝炎胆汁淤积肉芽肿性肝炎药物性胰腺炎
Thiopurines	细胞内积聚的直接毒性血管内皮受损	无症状transaminitis 药物性肝炎胆汁淤积症结节性再生增生药物性胰腺炎
甲氨蝶呤	是否作为谷氨酸代谢物储存在肝脏中，长期使用对肝脏有毒性¹⁰⁵	无症状transaminitis 脂肪变性纤维化药物性胰腺炎
英夫利昔单抗和阿达木单抗(抗TNF α单克隆抗体)	干扰TNF α -活性可导致“自发性自身免疫性肝炎”的沉淀、胆汁淤积和直接肝细胞坏死^13106年	慢性乙型肝炎再激活或丙型肝炎再激活胆汁淤积
抗肿瘤坏死因子联合免疫抑制治疗	干扰TNF α -活性可导致“自发性自身免疫性肝炎”的沉淀、胆汁淤积和直接肝细胞坏死^13106年	肝脾t细胞淋巴瘤

氨基水杨酸类:柳氮磺胺嘧啶和美沙拉胺

氨基水杨酸酯的抗炎作用机制尚不完全清楚，但归因于抑制前列腺素和白三烯。磺胺氮嗪在很大程度上(由于不良反应)被美沙拉胺取代，并被用于诱导和维持轻度至中度溃疡性结肠炎。损伤机制如下[105,106]:

对柳氮磺胺吡啶过敏:在极少数情况下可导致急性肝功能衰竭，表现为发热、肝肿大、淋巴结病、转氨炎和高胆红素血症[107,108]。
5-ASA成分的直接毒性:这可导致急性或慢性肝炎，并且已被证明主要发生在开始用药的6天至1年之间

5-ASA和柳氮磺胺嘧啶对氨基水杨酸类药物引起的药物性肝炎病例数量负有同等责任[109-113]。有研究报道，在美沙拉明治疗的患者中，高达2%的患者出现肝酶异常[114]。这些异常大多没有临床意义。美沙拉明和5-ASA的使用被认为是中毒性肝炎的低风险病因(美沙拉明和柳氮磺胺嘧啶分别为每百万处方3.2例和6例)[115]，因此不认为有必要密切监测肝酶。在氨基水杨酸类药物的患者中也有胆汁淤积、肉芽肿性肝炎和药物性胰腺炎的报道。

糖皮质激素

当短期使用皮质类固醇诱导治疗时，肝损伤最小。在肥胖、胰岛素抵抗、未控制的糖尿病和高甘油三酯血症的高风险患者中，长期高剂量使用皮质类固醇可增强NASH和氧化性肝毒性[116]。

Thiopurines

硫嘌呤类药物是维持CD和UC临床缓解的免疫调节剂。硫唑嘌呤(前药)和6巯基嘌呤(6- mp)转化为代谢物6 -MMP(6-甲基巯基嘌呤)和6- tg(6-硫鸟嘌呤);其水平与治疗效果和药物有关[117](图1)。

图1所示。Thiopurine新陈代谢

6-MMP水平与治疗效果有关，非常高的水平与肝毒性有关。6-TG水平也与治疗效果有关，高水平与骨髓毒性有关。

在启动AZA或6-MP以减少肝毒性之前测量TPMT基因型。纯合子突变等位基因的患者不应接受硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤。那些正常/杂合子-应开始低剂量，然后每2-4周增加剂量。建议进行常规肝酶监测。轻度异常可继续用药，无临床症状;但当患者出现黄疸或尽管降低硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤的剂量但异常仍然存在时，应停用[118]。

TPMT酶活性(表型)的测量有助于指导硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤的剂量和检测可能的不粘附性。无法检测到TPMT水平可能是由于代谢改变或不依从性。高tpmt水平可能提示毒性(表2)。

表2。TPMT:基因型、表型及其意义

硫代嘌呤甲基转移酶基因型	硫代嘌呤甲基转移酶表型	%的人口	意义
野生型	酶活性正常/高	89%	6-MP效果很好
的杂合突变	TPMT酶活性低	11%	可能需要更高剂量的6-MP
纯合子突变	微不足道的活动	0.3%	6-MP无效也导致6-MP优先代谢产生更高水平的6-TG

使用硫嘌呤引起的肝毒性从3%(回顾性试验)到10%(前瞻性试验)不等[119]。同时使用皮质类固醇会增加肝毒性的发生[119]。硫嘌呤引起的胰腺炎和静脉闭塞性疾病是剂量无关的副作用的一个例子，而肝毒性是剂量依赖的(因此停药后是可逆的)。

硫嘌呤的损伤机制被认为是:

细胞内6-MMP和6-TG的积累:这是TPMT酶活性降低的直接结果
窦状血管内皮损伤:罕见，患者表现为静脉闭塞性疾病和NRH(结节性再生增生)。这些患者通常表现为非肝硬化门静脉高压症。

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶损害DNA合成，也阻断T细胞活化和细胞间粘附分子的表达[120]。它适用于维持类固醇依赖的乳糜泻患者的临床缓解[121]。发表于2012年IBD转氨酶升高(10.5%)通常<正常上限的2倍。这种转氨炎无需任何干预即可减轻，只有2.68%需要停药[9]。

仔细选择患者(肥胖、酒精相关健康问题、糖尿病患者避免使用甲氨蝶呤)和密切监测，并结合使用叶酸或亚叶酸，减少了甲氨蝶呤相关肝毒性的发生率[9122]。如果患者出现纤维化或肝硬化，应停用甲氨蝶呤[123]。

早期，当甲氨蝶呤累积剂量超过1.5克时，需要进行肝活检[124];但现在情况已经不同了。最近的指南建议每4-8周密切监测一次转氨酶和白蛋白，然后在剂量稳定后每8-12周监测一次。只有在一年内12项检查中有6项异常时才应进行肝活检[125]。纤维扫描在监测甲氨蝶呤患者中的未来作用尚未确定[123]。

生物制剂

英夫利昔单抗和阿达木单抗是针对TNFα(通常在肝脏再生中起作用)的单克隆抗体，用于诱导和缓解类固醇耐药和类固醇依赖性CD和UC[126,127]。由于生物制剂的免疫抑制，病毒抑制被解除;慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者有病毒复制再激活的倾向。使用生物制剂的损伤机制详见上表。HSTCL(肝脾t细胞淋巴瘤)是一种罕见且致命的并发症(多见于年轻男性)，通常采用抗肿瘤坏死因子和免疫抑制联合治疗[12,128,129]。

Natalizumab是一种α4-整合素单克隆抗体，用于治疗IBD(在欧洲)，并与严重肝损伤、肝衰竭和进行性多灶性脑白质病(PML)相关[130,131]。

Vedolizumab是一种肠道特异性抗整合素治疗抗体。从许可前对照试验中收集的证据显示，<2%的Vedolizumab患者表现出>正常ALT升高上限的5倍;这与安慰剂组相似[132]。到目前为止，还没有严重肝毒性的病例报告。

乙型肝炎和IBD

乙型肝炎是一种DNA病毒，它永久地留下其遗传印记，即共价闭合环状DNA (ccc DNA)，它嵌入肝细胞的细胞核中。ccc DNA作为一个持久的病毒库，负责乙肝病毒在宿主免疫抑制后的再激活。替诺福韦(Tenofovir)或恩替卡韦(Entecavir)等核苷类药物通过阻断肝细胞细胞质中HBV DNA的合成实现了足够的病毒抑制，但不影响肝细胞细胞核中的ccc DNA。用于IBD治疗的免疫抑制剂可导致停止病毒抑制，导致HBV再激活。这种ccc DNA作为HBV转录和随后复制的模板。

HBV再激活有多种类型，详见表3。

HBV再激活类型	乙肝病毒脱氧核糖核酸	ALT	肝损伤的症状:黄疸/疲劳	肝功能衰竭:凝血功能障碍，肝性脑病，腹水
沉默	可检测的	正常的	没有	没有
温和的	可检测的	高	没有	没有
温和的	可检测的	高	是的	没有
严重的	可检测的	高	是的	是的

表3。HBV再激活的类型

存在各种建议，特别是在开始免疫抑制药物之前筛查HBV再活化。AASLD建议用HBsAg和抗hbc筛查乙型肝炎再激活，而USPSTF只推荐HBsAg。在任何患者开始使用免疫抑制剂之前，我们必须对HBV感染的再激活进行风险分层。这种风险分层是基于乙型肝炎表面抗原的存在和所使用的药物。

HBV再激活是一个未被重视的挑战，我们应该对所有患者进行筛查，因为所有患者都面临再激活的风险。它并不罕见，可能是致命的，是可以预防的。所有HBsAg阳性的患者都应接受治疗。对于HBsAg阴性且抗- hbc阳性表明既往感染的患者，我们需要确定其风险状态并相应地开始使用抗病毒药物。替诺福韦或恩替卡韦至少在免疫抑制期间使用。需要进行进一步的研究，以确定在诊断和随访乙型肝炎再激活时进行常规筛查和监测实验室参数的成本。

丙型肝炎和IBD

与侯的研究相反et al。[134]有报道称，IBD亚组的丙型肝炎感染率与一般人群相当[135,136]。糖皮质激素被认为可以抑制丙型肝炎病毒的复制，尤其是肝移植后，但尚无前瞻性研究存在。此外，硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素和霉酚酸酯已被证明可安全用于无丙型肝炎再激活的移植患者[137-139]。因此，IBD中使用的免疫抑制剂不会导致HCV再激活。

在直接作用于丙型肝炎的抗病毒药物出现之前，伴有丙型肝炎感染的IBD亚组总是被排除在外，因此没有多少试验来解释丙型肝炎药物是否影响IBD的自然病程。一些在IBD和丙型肝炎患者中使用干扰素的病例报告表明，干扰素不会对IBD病程产生不利影响[14-144]。玉米蛋白et al。当依那西普(一种抗肿瘤坏死因子药物)与干扰素和利巴韦林联合使用时，显示出SVR(持续病毒学反应)率的改善。这表明抗tnf药物在IBD合并丙型肝炎感染患者中使用是安全的[145]。因此，丙型肝炎抗病毒药物对IBD病程没有任何不良后果。

肉芽肿性肝炎

肉芽肿性肝炎是克罗恩病的罕见并发症。它通常是良性的，不是进行性的。患者多无症状;但可能有克罗恩病的继发症状主要的实验室异常是碱性磷酸盐升高。有些人有轻度的转氨炎，而高胆红素血症是罕见的。肉芽肿性肝炎及其与使用柳氮磺胺吡啶治疗克罗恩病的关系也有很好的文献记载[104]。超声和CT扫描通常是正常的，而大于5mm的病变在MRI上被识别。任何肝肉芽肿的完整检查取决于阳性病史和检查结果，而肝活检诊断不适用。当进行活检时(用于其他指征); a non caseating granuloma with epithelioid cells, giant cells and lymphocytes. Granulomatous hepatitis secondary to inflammatory bowel disease rarely requires treatment (which includes corticosteroids and immunosuppressive drugs) (Table 4).

表4。与肉芽肿性肝病变相关的药物


别嘌呤醇	黄金	呋喃妥英
波士顿咨询公司	肼苯哒嗪	苯妥英
卡马西平	干扰素	普鲁卡因胺
Chlorpropramide	甲苯咪唑	奎尼丁
地尔硫卓	甲基多巴	磺胺类药物

继发性淀粉样变

IBD的继发性或反应性淀粉样变与肠道慢性炎症相关，导致肝脏细胞外(脉管系统和窦)淀粉样沉积。据估计，IBD中淀粉样变的患病率约为3%[146]。与溃疡性结肠炎相比，男性结肠受累患者的发病率更高，在克罗恩病中更常见[146147]。患者表现为无症状肝肿大，很少在诊断为IBD之前诊断为肝淀粉样变[146]。克罗恩病的肠道炎症抑制减少了氧化负担，从而减少了淀粉样原纤维的前体和肝淀粉样变性的进展[147,148]。虽然医疗管理的成功有限;秋水仙碱、布地奈德和英夫利昔单抗的试验结果不一[149-151]。

胆石病

与无ibd的对照组相比，CD组胆石症的发病率增加了一倍，据报道在13%至34%之间[6152]。UC(不涉及小肠)不被认为是胆石症的危险因素。与仅累及回肠的CD患者相比，回肠-结肠CD患者发生胆石症的风险更高[153-155]。既往肠切除史和切除次数也与胆石症的发生风险有关[26,152-155]。回肠受损伤(切除或炎症)与胆盐吸收减少导致致石性过饱和胆汁被认为是该亚群发生胆石症的主要机制[156,157]。此外，接受回肠吻合术的患者已被确定有胆石胆固醇浓度升高导致胆石症[158]。

门静脉血栓形成

这是IBD患者继发于炎症性高凝状态的一种相对罕见但重要的并发症[159-161]。1% ~ 2%的IBD患者有门静脉和肠系膜静脉血栓形成[162]。IBD患者具有高凝性，血小板、纤维蛋白原、因子V和VIII水平升高，抗凝血酶III水平降低[163,164]。门静脉血栓形成最可能发生在行恢复性手术切除的UC患者中[165-168]。乡下人et al。发表了他们偶然发现的40%的非活动性IBD患者合并肠系膜静脉血栓形成[169]。一些单中心研究表明门静脉血栓形成的过程是良性的[170,171]。IBD患者没有较高的遗传性凝血异常发生率，但可能继发于疾病活动的获得性血栓前病变[172,173]。在不同的中心进行了为期六个月的抗凝治疗。然而，在已知的先天性高凝状态下，需要终生全身抗凝治疗[162]。

Budd Chiari综合征

已有几例IBD患者合并Budd - Chiari综合征的报道[174,175]。由于高凝状态可发生自发性血栓栓塞;在急性发作期间，其风险要高出8倍[164]。此外，围手术期的患者被认为是血栓栓塞风险增加的时期。

肝脓肿

肝脓肿是一种罕见的CD并发症，已在病例报告和队列研究中得到阐明[176,177]。肝脓肿可能是CD的初始表现[178,179]。一个典型的表现是一个年轻的病人发烧，腹痛，黄疸，腹泻或肝肿大。腹部脓肿、营养不良、瘘管性CD和皮质类固醇治疗是已知的肝脓肿发展的危险因素[179]。脓肿形成的机制尚不完全清楚，被认为是继发于先前存在的腹部脓肿的扩展，肝实质播散的门静脉脓毒血症或由于肠粘膜通透性增加与紧密连接的参与。肝脓肿的治疗包括手术引流[180]和降低IBD活性。

胰腺炎

胰腺炎是罕见的，通常由壶腹CD、胆石症、PSC或药物(包括6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤)导致IBD患者。在一项研究中，在IBD人群中使用硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤与其他原因使用这些药物治疗的患者相比，导致胰腺炎的风险增加[181]。

自身免疫性胰腺炎(AIP)类似于ibd相关性胰腺炎[182,183]。与一般人群相比，AIP患者的IBD患病率是普通人群的10倍，因此表明AIP可能有助于IBD相关性胰腺炎的临床发现[184,185]。一项针对血清IgG4高的IBD合并胰腺炎患者的前瞻性研究的数据是可用的，这需要在未来的研究中进一步纳入和验证。

IBD和肝移植

的发展新生IBD肝移植后少见;在各种病例系列中都有描述[186-189]。确切的病因不明;虽然与损伤相关或病原体相关的分子模式有关[188]。CMV阳性供体和阴性受体的存在[189,190]和肝移植后使用他克莫司[191]已被确定为发生CMV的危险因素新生IBD。据认为，巨细胞病毒和他克莫司可影响粘膜免疫系统(分别通过改变上皮屏障系统[189]或减少白细胞介素-2依赖性调节性T细胞的产生[192193])，增加IBD活性。诊断和治疗往往具有挑战性。类固醇、硫唑嘌呤和抗肿瘤坏死因子治疗均有良好的治疗效果[189]。

关于肝移植对已有IBD患者的影响，已经发表了相互矛盾的IBD活动报告[192-196]。肝移植后原有IBD恶化的危险因素包括:移植时的活动性肠道炎症[193]、IBD诊断与移植之间的时间间隔较短[193]、吸烟[197]、艰难梭状芽胞杆菌感染[198]和移植后使用他克莫司[191,193,199,200]。移植前使用类固醇或免疫抑制剂并不能预测移植后IBD的活性[194,195]。这些亚组患者应优先使用类固醇、硫唑嘌呤和环孢素[94,193,199-201]。治疗反应和结果通常较差，当与新生IBD病人;难治性肠病需要结肠切除术[197,199,200]。支持和反对使用免疫抑制剂与结直肠癌相关的相互矛盾的证据已经发表[202,203]。

PSC合并IBD的患者接受肝移植后，通常表现为长期的亚临床IBD活动，因此可能低估了结直肠癌(CRC)的风险[204]。然而，结直肠癌的风险增加(即使在相似人群中调整PSC和IBD的诊断)[205,206]，应每年进行结肠镜检查[199,207]。

结论

与IBD相关的肝胆表现很常见，但诊断不足。总之，治疗IBD患者的医生应该严格了解这些表现。此外，重要的是要注意这些疾病可能表现不同，有时是无症状的。通过仔细的预测，早期筛查和识别并发症，可以改善治疗和预后。复杂的病例需要多学科的方法，包括胃肠病学，普通外科，结直肠外科和移植手术。

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