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摘要

根据酒精相关疾病影响(ARDI)工具，疾病控制和预防中心(CDC)每年约有79,000人因过度饮酒而死亡。年轻人(包括大学生)在生命最富有生产力的阶段中过度饮酒的比例占与生活方式有关的死亡原因的三分之一，仅次于烟草使用和不适当的饮食/久坐不动的生活方式。酒精相关死亡的很大一部分可归因于心源性死亡，这种情况在临床上被称为酒精性心肌病(ACM)。本研究旨在结合目前的研究成果，以提高对酒精性心肌病的认识，以改善诊断和临床管理。本文就ACM的临床描述、表现、危险因素、病理生理、病因诊断及临床处理等方面进行综述。

关键字

心肌病，CDC, DCM

介绍

心肌病是一种严重的心肌疾病，以心肌功能和/或电功能障碍为特征。最严重的并发症是进行性心力衰竭，发病率和死亡率都很高[1]。心肌病可分为原发性和继发性。原发性心肌病本质上是遗传性的，而继发性心肌病发生在医疗条件下或由于毒素或药物等环境因素[1]。尽管在研究中定义不同，但酒精性心肌病的常见临床病理定义是一种有明显原因(如酒精)或关联(如酒精中毒)的心肌疾病[2]。酒精性心肌病(ACM)是与慢性和过量饮酒相关的继发性心肌病的典型例子[3]。

酒精是全球经常消费的有毒物质之一[3]。尽管每天摄入少量至适量的酒精可以改善缺血性和非缺血性患者的心血管健康[4,5]，但长期和过量饮酒可能导致进行性心功能障碍和心力衰竭(HF)[5]。慢性酒精消费或滥用被定义为每天摄入超过80克酒精，持续至少5年[6]。这种程度的酒精暴露会导致心肌细胞收缩性降低、心室扩张、纤维化，最终导致心衰[7]。过度饮酒是ACM和ACM相关HF的主要原因。心衰在全球的患病率超过2300万例，是一个重大的公共卫生问题[8]。ACM约占所有报告的心肌病病例的3.8%，占所有报告的非缺血性扩张型心肌病病例的21-36%，是HF流行上升的主要原因[7]。ACM可能导致左心室质量增加、心室扩张、壁变薄和心室功能障碍[7]。ACM患者还可能出现心律失常和心电图异常的症状[9]。

目前，欧洲心脏病学会(ESC)和美国心脏协会(AHA)都认为ACM是一个独立的临床实体[10]。ESC将ACM归类为获得性扩张型心肌病(DCM)。ACM的诊断通常是排除长期慢性和过量饮酒史的DCM患者[3]。大多数研究报告称，至少连续5年每天饮酒超过80克是诊断ACM的阈值[6,11-14]。然而，目前对ACM的定义——慢性和过度暴露于超过80克/天的酒精至少5年——缺乏足够的流行病学或实验证据[3]。

尽管已有临床证据表明ACM是HF的主要诱因，但关于ACM和酒精对心功能的病理生理机制的临床数据有限。因此，本综述旨在深入了解ACM的流行病学、临床表现、预后、危险因素、病理生理学、病因学、鉴别诊断和临床管理，包括对诊断和临床管理方法的荟萃分析。最后，该综述为未来ACM领域的研究提供了一个机制范式。

流行病学

流行病学需要研究和分析特定人群中疾病状况的发病率、分布、原因、健康影响和可能的控制机制[15]。流行病学研究通过确定疾病状况的风险因素和预防目标，在公共卫生政策决策和循证实践中发挥关键作用[16]。一些实验和流行病学研究试图调查ACM的流行病学特征，重点是病因、临床表现、患病率、分布以及可能的控制机制。然而，这些研究缺乏足够的临床数据来支持其结论[3]。

关于ACM的病因，最先进但有争议的观点是，慢性酒精滥用是ACM的主要原因[3,4,17,18]。慢性酒精滥用与ACM发展之间的直接因果关系在心脏病学中仍然是一个有争议的话题。一种观点认为酒精可以导致ACM[10,19]，另一种观点认为酒精只是ACM的触发因素[20-22]。从一系列流行病学和实验研究中得出了将慢性酒精滥用与慢性酒精中毒发展联系起来的临床证据。

调查慢性酒精滥用与急性脑卒中发展之间关系的流行病学研究报告慢性酒精滥用与急性脑卒中之间存在相互关系。在一项评估饮酒与特发性DCM之间关系的病例对照研究中，证实了诊断为DCM的患者与饮酒史之间的相关性。100例DCM患者过度酒精滥用的发生率为40%，而211例健康对照组为23%[23]。然而，该研究的主要局限性在于其采用了30-40 g/天的饮酒阈值，低于>80 g/天的推荐阈值。Komajda等[24]多中心病例对照研究发现，与因外科手术入院的患者(64 mL/天)相比，因心衰入院的DCM患者报告了高水平的酒精消耗(101 mL/天)。Gillet等[25]的一项研究显示，诊断为DCM的患者平均每天饮酒82 g，持续34年，而对照组平均每天饮酒30 g，持续22年。这一发现与Fernandez-Sola等人的研究结果一致。[26]报道了酗酒者中DCM的患病率高于非酗酒者。

其他几项调查特发性扩张型心肌病(IDCM)患者中ACM患病率的研究报告称，DCM患者的饮酒水平较高，从3.8%到47%不等[11-14,23,27]。美国马里兰州一家医院对673例HF患者的临床回顾显示，根据每天200 g的饮酒阈值，持续6个月以上，DCM患者中ACM的患病率为3.8%[27]。然而，这一发现与欧洲的几项研究不一致，这些研究采用了每天80克的酒精消费门槛，至少持续五年[11-14]。这些研究报告的患病率在23%至47%之间。图1显示了文献[11-14,23]报道的IDCM患者中ACM的患病率。

图1所示。IDCM患者中ACM的患病率。
改编自Guzzo-Merello et al. 2014[3]。

另外两项研究报告了基于性别的DCM患病率[10,19]。女性酗酒者的患病率为0.43%[10]，而男性为0.25%[19]。研究报告称，酒精对人类心脏功能的影响取决于心脏暴露在酒精中的量。ACM患病率的性别差异可能是由于女性的BMI低于男性[3]，女性酗酒者的酒精摄入量较低，与男性相比可能导致心功能的病理影响。ACM患病率的性别差异是由于男性体内水分的比例较大，而女性体内脂肪的比例较大[28]。女性血液中酒精的分布也较慢，醛脱氢酶等酒精动员酶的含量也较低[29,30]。这些因素可以解释为什么女性比男性更早发生ACM，并且终生接触酒精(约40%的酒精剂量)较少[30]。

临床表现

德国病理学家Otto von Bollinger对ACM临床表现的早期报道显示，其结构异常如左心室扩张和肥厚，合并症如震颤性谵妄和肝硬化[3]。William McKenzie报道的其他临床表现包括心跳加速、静脉肿胀扩大、进行性心衰预后不良、心腔扩张、心室壁脂肪变性等[31]。其他临床研究也报道HF是ACM的一种表现[32-34]。

19世纪中期，他创造了“慕尼黑啤酒心”这个词，以证明长期酗酒对人类心脏的影响^th世纪，Bollinger成为第一个强调ACM临床表现的人。Bollinger在德国慕尼黑进行了1500例尸检后发现，在慕尼黑经常光顾啤酒场所，每天饮用6-12升啤酒的死者，会出现震颤性谵妄和肝硬化等合并症[3]。Bollinger认为，慕尼黑啤酒心脏与纤维化、脂肪变性和肥厚有关[18]。这些临床特征在图2中有所体现。

图2。慕尼黑啤酒之心。
慕尼黑啤酒心脏是酒精性心肌病的第一个描述。心脏显示明显的纤维化、脂肪变性和肥厚。改编自Maisch(2016)[18]。

在1902年的一项关于动脉、静脉脉搏和心脏运动的调查中，威廉·麦肯齐(William McKenzie)发现，有慢性酒精滥用史的人的特点是心脏脉搏加快、肿胀和静脉充血。这些患者进行性心衰预后较差，还表现为心室壁脂肪变性和心脏腔扩张[31]。就HF的体征和症状而言，有慢性酒精滥用史的个体可能存在舒张或收缩功能障碍，并且可能没有临床前和无症状症状或症状性ACM[17]。有报道称，饮酒时间较长的酗酒者会出现HF症状[35,36]。

预后

长期酗酒对重要器官有不良的毒性作用。在一定的时间内，其毒性具有损害和削弱心肌的潜力[37]。其影响是有效泵血的能力降低，导致心脏扩张以容纳额外的血液作为代偿机制[37]。因此，心脏变薄变大，最终由于损伤和劳损，心肌和血管停止正常功能[37]。

ACM也被描述为有慢性酒精滥用史的患者表现出的一种临床诊断，这表明有慢性酒精滥用史的人更有可能被诊断为ACM[38]。连续至少5年饮酒超过80克即构成慢性酒精滥用，被认为是诊断ACM的阈值[6,11-14]。慢性酒精滥用也会对心血管系统产生不良影响，可导致心律失常(包括心房颤动、心房扑动)、中风、高血压以及猝死等疾病[38]。ACM不仅由长期酗酒引起，也由酒精戒断引起，这通常与压力诱发的DCM或takotsubo有关。然而，轻度中度饮酒(每天1-2杯或每周3-9杯)有助于减少心肌梗死等心脏事件的可能性[38]。

在ACM文献中，完全戒酒的必要性仍然是一个有争议的话题[3]，但一些研究报告了戒酒与ACM风险降低之间的关联[38]。根据随访期间患者症状的演变，将57名ACM患者分为两个亚组后，大多数不饮酒者(73%)的亚组症状有所改善，而较少不饮酒者(25%)的亚组症状没有改善[39]。研究发现，不饮酒者较少的亚组(17%)患者病情恶化[37]。然而，即使在临床改善最大的亚组中，患者仍然表现出短期改善和ACM[39]。在另一项涉及9名完全避免饮酒的ACM患者的研究中，与未避免饮酒的患者相比，他们的射血分数显着改善。研究中包括的一名中度消费者的射血分数有所改善[40]。

在两项独立的长期预后研究中[41,42];将ACM患者的演变与酒精戒断程度进行比较。两项研究都发现，减少饮酒或不饮酒与不接受心脏移植的患者存活率较高之间存在相关性。随访47个月后，DCM患者的无移植生存率优于同期确诊为ACM的患者[41]。然而，DCM组与不饮酒或显著减少酒精摄入量的酗酒者之间没有显著差异[42]。经过7年的随访，未饮酒的ACM患者的无移植生存率低于未饮酒的ACM患者(继续饮酒的ACM患者为27%，而未饮酒的ACM患者为45%)[41]。

在另一项使用铟-111标记的抗肌球蛋白抗体研究酒精戒断对心肌的影响的研究中，有56名ACM患者(其中28名患者以前是饮酒者，而另外28名患者在研究期间继续饮酒[43]。研究发现，75%没有戒酒的患者记录了高水平的铟-111吸收，而在没有戒酒的患者中，这一比例仅为32%。因此，上述研究证明了酒精戒断对ACM患者的有益作用。

其他关于ACM预后的研究表明，每天低至中度饮酒可对ACM患者产生有益影响[40,44,45]。两项研究[44,45]表明，无论冠状动脉疾病如何，每日低至中度饮酒可作为心衰和缺血性心肌病预后较好的预测指标。现有的超声心动图数据也表明，未完全戒酒(尽量减少每日摄入量)的患者与非酗酒者一样可能恢复LVEF[3]。另一项研究[46]研究了55名ACM患者的射血分数演变与停药程度的关系。根据随访期间的饮酒量将队列分为三组，在第一年不饮酒者和将酒精摄入量减少到20-60克/天的人之间没有差异。不饮酒者和减少酒精摄入量的人分别改善了13%和12.2%。另一方面，持续长期滥用酒精(饮酒超过80 g/d)的ACM患者的射血分数平均下降3.8%[46]。

综上所述，研究人员对完全戒酒在ACM中的有效性达成了共识。关于适度饮酒是否适合改善ACM患者预后的争论仍然没有定论。未来的研究需要对非酒精消费者和酒精消费者进行更严格的分类，以帮助澄清ACM患者是否应该强制完全戒酒[3]。尽管有这样的建议，但从现有的少数研究中可以推断，ACM患者应该避免饮酒，因为考虑到他们的酒精依赖和慢性滥用史，他们可能很难实现低至中度的酒精摄入[3]。

风险因素

ACM的风险因素被解释为个体的属性、特征或暴露，增加了他/她发展ACM的可能性。长期酗酒会对包括心脏在内的大多数人体器官产生毒性作用。临床证据表明，在一段相对时间内，酒精的毒性对人体心肌具有破坏性和削弱作用，这种现象阻碍了心脏高效泵血的能力[4,9,36]。当心脏不能有效地泵血时，它就会扩张以容纳额外的血液。心脏变薄变大，最终心肌和血管都可能因损伤和紧张而停止正常功能。慢性酒精滥用者可能有感染ACM的风险[48]。长期(> 5年)每日大量饮酒(> 90克/天)会增加患ACM的风险[48]。

一项调查ACM危险因素的研究发现，酒精性和非酒精性心肌病具有相似的危险因素，二尖瓣不全(IMLC)或低心输出量是ACM的相对特定预后因素[49]。一项文献综述显示，长时间每日摄入≥3杯饮料会增加ACM的风险[50]。现有证据表明慢性酒精滥用之间存在联系，这些证据来自六类研究，即:(i)流行病学研究;(ii)实验研究;(iii)超声心动图/血流动力学研究;(iv)组织学研究;(五)基础研究;(六)分析研究[3]。

流行病学研究

以前的流行病学研究调查了慢性饮酒与DCM发展之间的关系，并建立了两者之间的相互关系。一项病例对照研究报道，诊断为DCM的患者中慢性酒精滥用的患病率相对高于一般人群[23]。在一项计划中的多中心病例对照研究中，研究DCM与酒精消耗水平之间的联系，大多数HF患者的酒精消耗水平(101 mL/d)高于接受外科手术的患者，后者的酒精消耗水平为64 mL/d (RR = 7.6, P < 0.001)[51]。在一项类似的研究中，23名DCM患者的平均每日酒精摄入量(82克/天)高于普通人群(30克/天);P < 0.001)，且饮酒持续时间较长(34年对22年，P < 0.001)。

McKenna等人[23]也描述了100名DCM患者中40%的过度饮酒发生率，而在211名健康受试者组成的对照组中，这一比例为20%。Fernandez-Sola等人[26]在对酗酒人群的分析中发现，酗酒者的DCM患病率高于一般人群，但患病率因性别而异，女性的DCM患病率为0.43%，男性为0.25%。这高于一般人群中女性的0.03%和男性的0.05%的DCM患病率。

实验研究

已经开展了涉及控制酒精的实验研究，以分析过量饮酒对心肌的影响[52,53]。所有这些实验研究在进行此类分析时似乎都采用了类似的方法，在此过程中，向一组酗酒者或志愿者注射一定量的酒精，从而测量一些血液动力学(在某些情况下还有超声心动图)参数[3]。在一项实验研究中，一组健康的非酗酒者表现出心输出量增加，这是外周动脉阻力下降和心跳频率增加的结果[52]。然而，一些研究[53-55]发现，随着血流动力学的改变，射血分数和其他收缩功能相关参数可能会下降。然而，Kupari[56]不同意这一观点，他认为酒精会引起负荷前和负荷后状态的变化，从而影响心脏收缩性。

对慢性酒精滥用者和左心室功能障碍患者的研究证实了酒精对心脏收缩力的抑制作用[3]。两项研究[57,58]发现，在左室功能障碍患者中，酒精虽然会引起血管舒张和心率增加，但不会引起心输出量的增加，如果有的话，那么这种输出量比健康的非酒精患者要低。另一项研究[57]证实，一组慢性酒精滥用者在摄入81 g酒精后心跳量显著降低。此外，该研究表明，摄入81 g酒精后，最终舒张压升高，这表明慢性酗酒者左室收缩储备减少。该研究使用负荷后血管紧张素测试来证明慢性酒精滥用者的收缩能力受损，结果表明酒精滥用者的舒张末期压显著升高。这种增加归因于酗酒者的心跳量低于非酗酒者[57]。

血流动力学研究

超声心动图/血流动力学研究分析了过量饮酒对心肌结构和功能的影响，也表明慢性酒精滥用与ACM之间存在联系。一些超声心动图研究通过测量开始戒酒计划的个体的血流动力学和超声心动图参数来评估与慢性酒精滥用相关的心肌损害[3]。射血前期/左室射血时间比(PEP/LVET)轻微升高提示收缩功能受损[59]。连续6年饮用至少12盎司威士忌和每天饮用60克乙醇的人，左室质量会小幅但不显著地增加[60]。连续5年饮酒超过80克的人左室收缩期末和舒张期容积适度增加，后壁肥厚[61]。然而，Urbano-Marquez等人[62]报道了52名慢性酒精滥用者的射血分数下降。

组织学研究

组织病理学研究也报告了过量饮酒与ACM之间的联系。对开始过量饮酒的个体进行肌肉活检的常规显微镜分析显示没有明显的变化。然而，电镜分析显示细胞内肿胀，脂质和糖原积聚，肌浆网和线粒体结构改变，如图3所示[63]。

图3。可观察到的ACM细胞变化。
L:中性脂质，以细胞质小液滴的形式存在;GI:糖原沉积;M:线粒体肿胀或水肿;N:核;MF:肌原纤维结构逐渐扭曲(L)中性脂质以小细胞质液滴的形式存在。改编自Guzzo-Merello et al. 2014[3]。

Ferrans等[64]通过组织学检查，在6例以上确诊为ACM的死亡患者中观察到细微的细胞变化。该研究确定了不同程度的纤维化，壁内血栓，心内膜纤维弹性增生斑块区，以及心内膜和心外膜肿胀细胞的局灶性聚集。如图3所示，观察到线粒体肿胀，水肿，嵴改变和线粒体内包涵，表明发生了退行性过程。尽管有这些变化，但结构变化并不是特异性的，它们与特发性DCM相关的变化在质量上有所不同，不能区分这两种情况[3]。

图4。酒精性心肌病的病理生理学。
ACM的常见病理生理机制包括氧化应激、细胞凋亡、钙止血功能改变、线粒体应激受损、蛋白质合成改变以及肌丝结构和功能的改变。改编自Guzzo-Merello et al. 2014[3]。

基础研究

旨在确定酒精诱导心肌细胞损伤机制的基础研究也报告了过量饮酒与ACM之间的联系。他们提供了一种病理机制的描述，可以解释与ACM相关的功能和结构变化[3]。这种机制的起源可能是多因素的，与酒精分子和酒精的主要代谢物乙醛都有联系[3]。分子机制的研究提供了细胞内细胞器功能障碍的描述，这需要改变钙稳态和脂质能量代谢，与肌原纤维的收缩活性相关。尽管已有大量的基础研究，但过量饮酒引起心肌损伤的事件顺序仍然是一个极具争议的话题。尽管一些研究者报道心肌肥大的出现是酒精性心肌损伤的初始事件，但[3]综述的大多数研究一致认为心肌细胞损失是酒精性心肌损伤的核心事件。

病理生理学

病理生理学是指ACM的生物学和物理表现，因为它们与潜在的异常和生理紊乱有关。正如本文后续章节所述，ACM是一种特殊的心肌疾病，常见于有长期慢性酒精滥用史的个体。Piano和Phillips[17]的文献综述研究发现，ACM可引起心肌一系列不利的组织学、结构和细胞变化。他们发现ACM的主要病理因素是蛋白质分解代谢加速、氧化应激的产生、脂肪酸代谢和转运紊乱、细胞凋亡和线粒体生物遗传学/应激受损[17]。

三项研究[65-67]描述了细胞凋亡，将其定义为心肌细胞兴奋-收缩偶联的改变。迄今为止描述的其他机制包括线粒体肌浆网结构和功能的改变[63];胞质钙流动的改变[68];诱导心室心肌ANP和p21 mRNA表达[66];肌凝蛋白atp酶调节的改变[69];氧化应激增加[70]。根据[3]，ACM的病理生理是由遗传机制决定的。

氧化应激的产生

现有的临床证据表明，持续和长时间摄入过量酒精会导致心肌氧化应激的产生。这可以通过刺激自由基的产生直接发生，也可以通过激活其他系统或激素如血管紧张素II间接发生[17]。氧化应激也可能参与ACM一系列心血管损伤的病理生理过程[72]。大多数研究报告的慢性酒精饮用者的心脏细胞内不良反应大多表现为氧化应激[17]。其中一些报道的影响包括肌细胞丢失和紊乱[72]，细胞内钙的变化^{2 +}处理[73]，肌浆网功能障碍[74,75,76]，肌原纤维atp酶活性降低[77]，收缩性蛋白断裂和紊乱[79,80]，线粒体功能抑制[75,77,78]，细胞内细胞器脂肪酸积累[81]，肌原纤维钙敏感性降低[82]。

先前的研究报道了乙醇引起的氧化酶活性和水平变化的病例[82,83]。在被诊断为ACM的个体的尸检心脏样本中，过氧化氢酶活性增加[82]。在一项小鼠研究中，与对照组相比，乙醇喂养的大鼠心肌过氧化氢酶水平和活性较高。在回顾了各种关于氧化应激与ACM之间关系的研究后，Piano和Phillips[17]得出结论，这些研究的发现提供了临床证据，表明在长期过量饮酒的个体中过氧化氢酶活性增加的现象既是对心脏中乙醇存在的适应性反应，也是保护性反应。

凋亡细胞死亡

细胞凋亡是包括心脏在内的大多数器官系统中脂质过氧化和氧化应激的结果。肌细胞丧失或细胞死亡可引起器官功能障碍和病理[84]。细胞凋亡与ACM的发展有关[17]。两项临床研究[85,86]发现，长期和持续过量饮酒可导致凋亡细胞死亡，从而导致ACM的发展。1965年的一项组织病理学研究[87]发现，被诊断为ACM的患者心脏内的肌细胞已经失去了交叉条纹外观，并且细胞核收缩。细胞核固缩，即细胞核大小的减小，是细胞凋亡的一种表现。在2006年的一项研究[88]中，对有长期过量饮酒史的个体的心脏细胞凋亡进行了评估。研究结果表明，在所有被调查的长期和持续过量饮酒的个体中，细胞凋亡指标明显普遍存在。最近的一项研究[89]证实了之前关于长期过量饮酒的个体发生细胞凋亡的报道。

线粒体生物能量/应激受损

线粒体应激受损的证据在大多数乙醇和心脏研究中是普遍现象。这是由于临床观察发现线粒体是自由基损伤的主要靶点[17]。功能失调的线粒体不仅与活性氧(ROS)的产生有关，而且生物能量效率较低，还可能引发细胞凋亡。此外，与核DNA相比，线粒体DNA更容易发生氧化应激，因为它更接近ROS的产生，并且缺乏DNA修复机制[90]。

先前的研究涉及对酗酒者心肌活检的评估，报道了线粒体增大和紊乱以及嵴变性的证据，所有这些都表明线粒体功能障碍[91]。对诊断为ACM的患者尸检样本的分析证实了线粒体肿胀的证据(线粒体大小是正常的2-3倍)。肿胀的线粒体无嵴，有的线粒体有嵴，但嵴畸形[87]。对ACM患者尸检样本的分析也提示肌原纤维萎缩、线粒体数量增加、肌浆网扩张、溶酶体样结构数量增加以及线粒体分裂[82]。

脂肪酸代谢和运输紊乱

许多酒精引起的病理，如肝硬化和肝脂肪变性，都表现出脂肪酸代谢和摄取的异常。脂肪乙基酯(FAEE)的形成也在乙醇诱导的细胞损伤中得到证实。FAEE是乙醇和脂肪酸的酯化产物[17]。慢性酒精滥用受害者的死后心肌样本中FAEE的含量也有显著增加[92]。FAEE的浓度范围为17µm至115µm，在报告有慢性酒精滥用史的受害者中最低(19µm和28µm)[17]。FAEE附着在线粒体上对线粒体功能具有破坏性影响，这一现象解释了过量饮酒对线粒体功能的不利影响[17]。FAEE含量的增加和FAEE合成酶的潜在变化可以作为ACM发展的机制[93]。一项涉及39名慢性酒精滥用者的队列研究报告了39名酒精滥用者的血浆FAEE浓度均较高，建立了血浆FAEE与血液酒精浓度(BAC)之间的相关性，并且报告了BAC < 300mg %的慢性酒精滥用者的血浆FAEE浓度相对较高[94]。

总的来说，这些研究结果表明，饮酒与长链脂肪酸(LCFA)摄取、甘油三酯积累和从头合成的剂量依赖性增加之间存在关联。研究发现，甘油三酯的积累与心肌三磷酸腺苷(ATP)含量水平的降低以及心肌收缩力的下降相对应[17]。

病因

病因学一词已被定义为研究疾病的原因，以期获得治疗管理的指导性见解[95]。ACM的病因主要与氧化应激的产生、细胞凋亡、线粒体应激/生物能量学受损、脂肪酸代谢和运输紊乱以及蛋白质分解代谢加速有关。在最近对ACM病因的综述中，细胞凋亡、氧化应激和线粒体代谢等相互关联的细胞过程被认为是促进ACM发展的可能机制[96]。通过呼吸链和膜电位功能评估的线粒体功能受到酒精的不利影响。酒精对氧化应激指标有不利影响，如超氧化物歧化酶、丙二醛和谷胱甘肽代谢物。然而，酒精对氧化应激指标的影响是性别依赖的。此外，酒精诱导的氧化应激与细胞凋亡之间存在联系，这一现象证明了ACM中氧化应激与细胞凋亡的相互依赖和相互关联[96]。

诊断

缺乏可用于区分ACM与其他潜在原因的心肌功能障碍和心力衰竭的基因特征，对ACM的确诊提出了挑战。与心肌病相关的其他危险因素的频繁存在进一步复杂化了ACM的诊断。然而，患者病史在ACM的诊断中起着关键作用，因为它有助于排除其他潜在的病因，如可卡因使用、蒽环类药物和缺血性心脏病[29]。表1提供了临床体征和症状的总结和描述，以及它们在ACM诊断中的作用。

表1。临床症状

ACM临床表现为四室扩张，左室壁厚度正常或降低，心输出量低。心衰的临床特征，如伴有或不伴有音点的心脏增大，以及颈静脉脉搏升高，在ACM患者中可能是明显的，大多处于失代偿状态[29]。ACM患者的死亡原因与进行性慢性心衰、特发性心肌病和心源性猝死患者的死亡原因相似[13,29]。更糟糕的诊断与酗酒者并发肝硬化和心肌病有关[99]。

肥厚性心肌病的特征是心肌增厚，这限制了心腔的大小[100,101]。另一方面，限制性心肌病通常由结节病、淀粉样变性和血色素沉着症引起[100]。另一方面，心律失常性右室心肌病是常染色体显性遗传病，临床表现为晕厥、心衰症状、室性心律失常和猝死[100]。ACM的鉴别诊断排除了DCM的其他原因。虽然ACM的临床诊断通常是在有长期慢性酒精滥用史的患者中进行的，但在一项涉及7名有酒精史的患者的队列研究中，需要考虑其他潜在原因[102]。心肌膜活检结果证实2例患者有血色素沉着症，1例患者有淀粉样变和阿霉素相关毒性，3例患者有酒精性心脏病[109]。

诊断方法荟萃分析

搜索策略

进行文献荟萃分析，结合ACM诊断研究的结果。研究从PubMed、Medline和EMBASE等在线数据库以及Google Scholar等非索引数据库中进行检索。广泛的搜索词包括“酒精性心肌病的诊断”、“诊断”、“诊断方法”和“酒精性心肌病”。纳入以下研究:(a)前瞻性或回顾性招募患者;(b)招募成年患者;(c)使用至少一种ACM诊断方法;(d)描述临床程序;(e)为诊断结果。对照纳入标准对潜在研究的标题和摘要进行审查。通过筛选综述文章和纳入研究的参考书目，确定了其他研究。 There was no restriction on publication language or publication year. Studies with only abstracts with insufficient data, case series (examine few patients) and conference papers were excluded. Each included study was screened and relevant data extracted. The extracted data was recorded in Microsoft Excel Worksheet. Data extracted included first author and publication year, sample size recruited, diagnostic method used, diagnostic feature targeted, clinical procedure and a summary of main findings. Table 2 provides a summary of the data extracted from the included studies.

表2。诊断方法荟萃分析结果综述。

CDT:Carbohydrate-Deficient转铁蛋白;GGT:Gamma-Glutamyltransferase;公司:平均红细胞血红蛋白;高山:碱性磷酸酶ALT:丙氨酸氨基转移酶;AST:天冬氨酸转氨酶表3。酒精中毒和ACM的药理机制。

研究特点

根据纳入标准进行分层搜索策略(筛选标题、摘要，最后是全文)后，这项基于文献的meta分析纳入了15项研究[103-105,107-118]。1979年至2014年间发表的15项研究共招募了3217名患者，其中男性患者有明显的性别偏见。主要诊断方法为糖缺乏转铁蛋白百分比(%CDT)、SGOT/SGPT比值、AST/ALT比值、心脏MRI百分比、平均红细胞血红蛋白(MCV)和γ -谷氨酰转移酶(GGT)等生物标志物。主要的诊断特征是血清CDT浓度(73%的研究)。其他指标为SGOT/SGPT和血清AST/ALT比值升高。

研究结果

碳水化合物缺乏转铁蛋白(CDT)成为最常见的生物标志物，用于识别慢性酒精滥用引起的心肌病患者。73%的研究对CDT生物标志物进行了研究，并与其他生物标志物如γ -谷氨酰转移酶(GGT)[108,111,116-118]和平均红细胞血红蛋白(MCV)[108,111,112,116-118]在不同的环境条件、人群和临床环境中进行了比较。目前的分析表明CDT是一种有用的诊断方法慢性酒精滥用和随后的心脏问题。具有较高的敏感性、特异性和阳性预测值，分别为69%、81%和41%[117]。此外，CDT与GGT、MCV、AST和ALT等传统生物标志物联合使用时具有更高的灵敏度。CDT在男性中比GGT略敏感，这意味着CDT在确定男性酒精滥用方面是合适的[106]。与GGT联合使用的敏感性高达90%，与年龄无关[111]。然而，分析还表明，当CDT与传统的实验室标记物(例如GGT)联合使用时，CDT的特异性会降低。另一方面，据报道，当GGT用于女性时，其敏感性更高

讨论

酒精性心肌病缺乏心肌形态学或功能性特征，使得与其他心肌病特别是扩张型心肌病和其他心衰病因的鉴别诊断具有挑战性。其诊断主要是通过排除其他可能或可疑的病因。尽管存在诊断方面的挑战，但目前的分析显示酒精性心肌病的诊断是通过实验室检查来补充的。实验室检测的基础是评估碳水化合物缺乏性转铁蛋白(CDT)，在目前基于文献的荟萃分析中，73%的研究评估了CDT。CDT的特异性、敏感性和准确性由其他重要生物标志物的评估补充，包括肝功能测试(谷丙转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)。除CDT外，SGOT/SGPT比值(2.85 +/- 0.2)和AST/ALT比值< 1.0强烈提示ACM的存在[104,105]。

虽然实验室检查在确诊ACM方面的价值没有争议，但在没有无创心脏成像方式发现的情况下，它们不能确诊ACM。实验室检测有助于为确认ACM的存在提供补充诊断线索。患者的病史是另一个重要的诊断程序，对于排除其他潜在的病因，如抗癌药物或缺血性心脏病加强诊断有价值。成像模式是表征和检测潜在的酒精诱导心肌功能障碍的初步诊断方法。心功能参数，如超声心动图异常，包括左房尺寸增大、左室壁厚度增加和分数缩短减少，在有酒精滥用史的个体出现临床症状之前，提示ACM的存在，但不是明确的[29,97]。其他超声心动图异常包括四室扩张、低心输出量和左室壁厚度正常/降低[29]。在失代偿状态下，心电图异常(如第三心音和颈静脉脉冲升高)和伴有或不伴有罗音的心脏肿大等检查很常见[97]。

总之，ACM表现为扩张型心肌病的一种变体，使诊断复杂化。虽然心脏影像学可能显示心肌异常，但实验室CDT检测和肝脏检查如GGT、MCV、AST和ALT加强了ACM的诊断。然而，由于ACM与肝硬化引起的肝脏疾病共存，因此出现了诊断挑战。此外，由于室上性心律失常与大量饮酒(假日综合征)的关联以及与心源性猝死的关联是ACM患者慢性酒精滥用的并发症，因此可能会出现诊断上的挑战。

临床管理

虽然酒精性心肌病缺乏临床指南或特定的药物治疗，但慢性酒精滥用障碍和严重心衰的ACM患者由于心律失常、心传导抑制以及全身或肺栓塞而有死亡风险。根据美国心脏协会目前对特定扩张型心肌病的诊断和治疗策略，ACM的主要临床管理方法是绝对戒酒[106]。由于没有已知的有效治疗方法，其他治疗方法采用常规治疗方法，如药物治疗和器械治疗[18]。

在戒酒

早期和绝对戒酒可以逆转ACM患者的心肌功能障碍[119,120]。早期的一项研究表明，长期卧床休息几个月而不饮酒对ACM患者心肌功能障碍的逆转是有效的[120]。即使左室功能没有完全恢复正常，戒酒后心衰的临床体征和症状也会得到改善。然而，即使戒酒后，总体预后仍然不佳，3至6年内死亡率为40%至50%。然而，继续饮酒的ACM患者的生存率明显较低[106]。

药物治疗

ACM的药物治疗采用针对心力衰竭开发的药物。单独使用或与戒酒联合使用是治疗ACM的重要初始治疗方法。对于维持戒断，推荐的药物包括阿坎普罗酸、安定、纳曲酮、双硫仑和纳美芬。对于心力衰竭的支持，常用的药物是ace抑制剂、洋地黄、β -时钟剂、抗凝血剂和利尿剂。表3概述了ACM和酒精中毒的药理学机制。

表3。酒精中毒和ACM的药理机制。

改编自Maisch，(2016)[18]。

药物治疗对ACM患者有有益的效果。纳曲酮是一种阿片受体拮抗剂，通过阻断内源性阿片奖赏起作用，可以减少酒精提示的强化信号。另一种常见的药物是氨丙酸，它是一种通过兴奋性氨基酸发挥作用的药物。ACM也可以通过包括药物和社会心理治疗在内的综合方法进行治疗，包括自助团体或酗酒匿名者[18]。ACM的治疗采用心衰治疗的常规方案，包括血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、β受体阻滞剂、利尿剂，包括依普利酮或旋内酯，以及房颤中的洋地黄以控制心率(表3)，如认为合适[18]。表3总结了酒精中毒和急性脑卒中的治疗，包括药物类型、治疗目标、剂量、相关的不良反应以及这种影响的证据。考虑到与ACM临床管理相关的不依从性、创伤以及过量用药的挑战，抗凝治疗通常需要谨慎对待[18]。

植入式心律转复除颤器

植入式心律转复除颤器(ICD)或心脏再同步化治疗(CRT)是治疗充血性心力衰竭患者的一种新的临床治疗方法，包括植入双心室起搏器(BVP)以同时刺激两个心室[121]。ACM的ICD和CRT植入标准与DCM相同[3]。然而，考虑到ACM患者有可能经历显著的收缩功能恢复，在ACM的临床管理中使用ICD变得具有挑战性[3,122]。

acm临床管理meta分析

本荟萃分析旨在结合研究酒精性心肌病临床管理的研究结果。目的是确定最常见的治疗方案，以提高ACM患者的生存率。

搜索策略

研究从电子/在线数据库中检索:PubMed, EMABSE和Google Scholar，使用广泛的搜索词，如“ACM的药物治疗”，“ACM的药物治疗”，“禁欲”，“ICD”或“CRT”。只有涉及ACM临床管理方法的前瞻性或回顾性研究，随访期至少为6个月。纳入标准为:(a)回顾性或前瞻性研究;(b)招募ACM患者;(c)招募成年患者;(d)至少包括以下一项临床结果:临床管理方法、随访时间和临床结果。从纳入研究的筛选书目中检索其他研究。对出版期限和出版语言没有限制。对检索到的研究的摘要和标题进行审查，以确定其相关性。表4总结了从纳入研究中提取的数据。

表4。ACM临床管理研究资料综述。

LVEF:左心室功能;LV:左心室;LVF:左心室功能;

研究特点

在筛选了电子检索中的所有潜在研究和参考文献综述中的其他研究后，本荟萃分析共纳入了1971年至2017年间发表的符合纳入标准的7项研究。研究时间的延长表明ACM临床管理的研究证据不断进步。这些研究共招募了459名被诊断为ACM的患者，平均年龄为51岁。随访时间平均为58个月。研究最多的治疗方法是戒酒(57%)，药物治疗(29%)，最后是器械治疗(14%)。

研究结果

目前的研究结果表明，戒酒是ACM患者临床管理的支柱。戒酒与左室功能显著改善相关(LVEF较基线增加15%)[12,123,124]。超过一半(57%)的患者的心脏大小正常化[128]，平均肺动脉压(27.8 mmHg)和肺毛细血管楔压(18.4 mmHg)显著改善[123]。另一方面，戒酒在ACM管理中的临床价值是显而易见的，继续饮酒的ACM患者中有10%至19%在48个月内死亡[124,128]。在29%的研究中，除了戒酒，药物治疗是ACM患者第二常见的临床管理方法。常见的药物是血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、利尿剂、地高辛、受体阻滞剂和/或硝酸盐。药物治疗的目标是治疗心力衰竭。药物治疗与左室功能显著改善相关(戒酒患者的LEVF从27%降至35%，未戒酒患者的LEVF从31%降至54%)[125,127]。最后，在29%的研究中，使用植入式心律转复除颤器(ICD)是最不常见的治疗方法。设备治疗适用于左室功能严重低下(LVEF≤35%)且发生室颤风险升高的患者。 The clinical intention of ICD was to minimize the risk of cardiac death [126].

讨论

目前的研究结果表明，对确诊为ACM的患者的初步临床处理应基于病因学[106]。由于ACM的主要病因是慢性酒精摄入，治疗的基石应该是完全戒酒。戒酒可改善左室功能，并缓解与ACM相关的肺动脉和肺毛细血管楔压。目前的研究结果与美国心脏协会实践指南的建议一致，即绝对戒酒是治疗急性心衰患者左室功能障碍和心衰症状的主要和最有效的预防和治疗方法[106]。早期的研究已经证实绝对戒酒在逆转ACM患者心肌功能障碍中的临床价值[119,120]。此外，卧床已被证明可以改善戒酒逆转心肌功能障碍的效果[120]。在一些ACM患者中，左室功能障碍并没有完全解决，但心衰症状得到缓解[106]。

本研究结果也表明药物治疗在改善左室功能和缓解心衰症状方面是有效的。这些发现得到了早期报告的支持，这些报告表明，由于缺乏标准治疗方法，ACM的治疗采用了针对心力衰竭开发的药物。心衰介质如ace抑制剂、β受体阻滞剂和利尿剂对心衰进展和左室功能障碍正常化具有保护作用[18]。药物治疗在房颤和其他室性心律失常的治疗以及ACM患者血栓形成的预防和管理中也很有效[18]。然而，对于具有严重左室功能低下和心衰症状的患者，使用ICD的装置治疗显示出有益的长期结果。对于LVEF显著降低≤35%且室性心律失常风险较大的新诊断ACM患者，通常推荐采用ICD，以降低心源性死亡风险。同时使用心脏再同步化治疗(CRT)刺激双心室，降低心律失常风险，改善左室功能，可进一步提高ICD的有效性[122]。综上所述，ACM的临床管理重点是消除原因，使左室功能正常化，缓解心衰症状。酒精是最有效的治疗方法。药物治疗对恢复左室功能和缓解心衰症状也有效。 ICD on the other hand is recommended for ACM patients with severely depressed LV function.

结论

长期和过度饮酒是与生活方式有关的疾病的主要原因之一。它是一种心肌功能障碍的主要病因，临床上称为酒精性心肌病(ACM)。在过量饮酒的DCM患者中，ACM的患病率在不同地区差异显著，范围在23%至47%之间。临床上，ACM表现为左心室体积增大、心室扩张、心室壁变薄和心室功能障碍。患者还会出现高血压、免疫系统下调和进行性心力衰竭。该病预后不佳，可出现心律失常、中风、高血压和进行性心力衰竭。ACM的发病机制尚不清楚，但假设是可变的和相互关联的病理机制，主要涉及氧化应激的产生，肌细胞凋亡，线粒体生物能量受损以及脂肪酸代谢和运输功能障碍。ACM的诊断是通过排除。这是一个两步的诊断过程，从心脏成像开始，以表征心肌异常。第二步包括实验室测试，包括碳水化合物缺乏转铁蛋白(CDT)测试、肝脏测试(ALT、AST和ALP)和心电图异常，目的是检测过量饮酒，排除其他可能导致心肌功能障碍的潜在心脏和全身疾病。 Clinical management of ACM is challenging due to the lack of standard clinical guidelines. However, absolute abstinence from alcohol is the principal treatment option efficacious in relieving symptoms and reversing myocardial damage. For patients with severely depressed LV function and symptomatic heart failure, conventional therapy for heart failure mostly pharmacotherapy and device therapy (ICD) are recommended. Heart transplantation is the last line of treatment recommended for ACM patients with end-stage heart failure or refractory to optimal medical therapy and ICD.

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