与男性神经性厌食症相关的DNA甲基化改变

摘要

目的:神经性厌食症（AN）是一种严重的精神疾病，其特征是饮食行为异常，导致体重减轻和死亡率增加。虽然在女性中更常见，但估计有5%至10%的受影响患者为男性。到目前为止，男性AN的确切原因尚不清楚。与许多精神疾病一样，这可能是遗传、生物、心理和环境因素的综合作用。在这里，我们使用全基因组亚硫酸氢盐测序来确定男性个体的甲基组。

方法：我们通过亚硫酸氢盐测序3340894个生物相关CpG位点（Illumina TruSeqMethyl Capture EPIC试剂盒）对6例限制性类型男性患者进行分析。为减少环境影响，选择4名相关未受影响个体作为对照。

结果:在受限制类型影响的男性患者和未受影响的对照组之间进行比较，发现153个差异甲基化区域和1812个差异甲基化CpG，它们对应于与代谢和营养状态、精神状态和免疫功能相关的基因。此外，字符串网络分析软件发现亚网络，与MAPK信号通路、PI3K-Akt信号通路和神经营养素信号通路有关。

结论：我们的发现重复了几个关于几个靶基因的结果，如PRKAG2，RPTOR,ICAM5先前在女性AN中发现，并发现了涉及PI3K Akt和神经营养素信号通路的新信号通路在AN中受到干扰。

关键词

神经性厌食症，限制性厌食症，亚硫酸氢盐全基因组测序

介绍

神经性厌食症(AN)是一种复杂的神经精神障碍，其特征是体重减轻，并强烈害怕体重增加。对AN家族和双胞胎的研究表明，遗传和环境因素在AN发病机制中起重要作用。双胞胎研究估计遗传率为~56%[1]。然而，虽然候选基因研究和全基因组关联研究(GWAS)发现了一些基因，但在其他研究中往往无法复制[2-5]。同样的观察发现，重度抑郁症与AN[6]有共同的遗传和环境风险因素。事实上，患有AN的年轻人患抑郁症的风险很高。表观遗传学和环境因素可能在AN和重度抑郁障碍[8]的发生发展中发挥重要作用。最近，一项全基因组DNA甲基化研究在活跃的AN、缓解的AN和非AN对照的女性中进行。对这三个组的整体分析显示，有295个差异甲基化位点(DMS)，代表277个基因。一些已鉴定的基因与营养、骨骼和组织健康、免疫功能/炎症、一般或转录过程以及胶质细胞-神经元相互作用有关。

由于AN在女性中的发病率是男性的九倍，关注性别特异性可能有助于揭示其整体性质。因此，我们建议对几个男性AN患者进行分析，部分支持最近的发现，并确定新的疾病相关途径。

患者与方法

我们分析了6例男性AN限制性型患者3.3 M以上的生物相关CpGs (Illumina TruSeqMethyl Capture EPIC kit)。该方法捕获3,340,894个CpG位点，包括26,981个CpG岛(107 Mb)，包括美国医学遗传学学院(American College of Medical Genetics, ACMG)基因，编码已知与癌症有关的基因，编码Ensemble 70的外显子，以及定义为高兴趣和难以测序的100个启动子。为了减少环境影响，选择4个相关的未受影响的个体——两个AN个体的父母——作为对照。简单地说，根据制造商协议(使用TrueSeq DNA甲基化试剂盒(cat。EGMK81312, Illumina公司，圣地亚哥，CA)， NEXTflex亚硫酸氢盐测序试剂盒(猫。519 - 02)和24 NEXTflex亚硫酸氢盐测序条形码(猫。511913))。pcr扩增后，亚硫酸氢盐处理的文库聚集在V3对端读流式细胞上，并在Illumina NextSeq500系统(Illumina)上测序100个周期。Fastq文件是使用Illumina的软件CASAVA v1.8.2生成的。原始fastq读由一个自定义管道处理，该管道包括:(i)为pass过滤器读过滤原始fastq读，(ii) Trim Galore修剪适配器序列，(iii)使用Bismark来引用人类基因组hg19执行基因组比对，以及(iv)由Bismark脚本进行甲基化调用(https://github.com/nf-core/methylseq)．用R包methyKit对DNA[10]进行分析和注释。在校正潜在混杂因素并排除与年龄相关的CpG后，AN个体与对照组之间出现了差异。我们最初研究了AN患者和对照组之间的差异甲基化区域(DMRs)，使用了一种计算算法MethylKit，该算法具有严格的统计截断q值(FDR调整p值<0.01)，且甲基化变化至少为25%。

结果

这种方法使我们能够在AN中识别出总共153个DMR（表1）。其中53个DMR是低甲基化的，100个是高甲基化的，这表明个体中有更多的基因区域倾向于甲基化，类似于先前的观察[9]。我们进一步检查了差异甲基化CpG（DMC）的基因组分布.与对照组相比，共有1812个DMC位点在AN患者中被确定（补充表1）。在1812个DMC中，748个是低甲基化的，而1065在AN样本中发生了高甲基化。在这1812个dmc中，有216个功能基因区域包含至少2个dmc。有趣的是，当我们将我们的dmc列表与Steiger及其同事的短列表进行比较时，在两个列表中都发现了32个基因(Supplementary Table 2)[9]。此外，在重度抑郁症患者中发现的100个差异甲基化位置中，我们的研究也发现了6个(Gng4 slc39a12 crtac1 myo7a NTM和RMST)，其中4个在神经突延伸和神经发生中起作用(GNG4 SLC39A12,特种加工和RMST)[8].

表1。使用Illumina TruSeq甲基捕获EPIC试剂盒的预定义区域鉴定差异甲基化区域（DMR），该试剂盒在ANcases和对照组之间呈现至少25%的甲基化差异（柱改变)q值（FDR校正p值）阈值为0.01

DMR	空空的	Nb基因	基因	p价值	问价值	改变
chrX_114502896_114503051	chrX	0	-	2.22451 e15汽油	3.71584E-14	59.78484933
chr14_54375093_54375328	chr14	1	AL138479。	2.65207 e-24	1.18277 e-22	48.00682879
chr8_80036078_80036321	chr8	0	-	2.44128 e-36	2.55548 e-34	46.08190008
chr11_79289117_79289197	chr11	0	-	2.09678E-48	3.89352E-46	44.01889299
chr2_165342265_165342368	chr2	1	GRB14	5.17941E-11	4.44995平台以及	43.62139918
chr5_118811413_118811668	chr5	2	HSD17B4 \| snoU1	4.63731E-11	4.01928平台以及	43.59922516
chr19_45113900_45114110	chr19	2	CEACAM22P \| IGSF23	9.32156 e-32	7.39337E-30	40.63822929
chr12_39885082_39885307	chr12	0	-	1.48466E-54	3.57503E-52	40.49521423
chr11_99564881_99564954	chr11	1	CNTN5	9.37129E-15	1.42916E-13	39.62334329
chr20_46228572_46228783	chr20	1	NCOA3	1.11712 e-13	1.47266 e-12	39.56217898
chr12_9507242_9507307	chr12	0	-	1.05726 e-24	4.90641 e-23	38.46786372
chr2_238213149_238213414	chr2	0	-	1.58339 e-06	5.42033 e-06	37.58090232
chr9_88891303_88891317	chr9	1	ISCA1	1.08415 e-06	3.8617E-06	37.31409719
chr7_134279040_134279370	chr7	0	-	7.42127 e-19	1.90865 e-17	36.8404498
chr11_125477842_125477944	chr11	1	STT3A	1.37342E-52	3.02928 e-50	36.14363165
chr4_85873367_85873551	chr4	1	WDFY3	8.771 e-29	5.54172 e-27	35.86458464
chr1_228243499_228243750	chr1	1	WNT3A	7.15126 e-21	2.28614E-19	35.584194
chr2_131046231_131046636	chr2	5	MTND4P2 \| MTND5P2 \| MTND6P \| AC068137.1 \| AC068137.1	1.32673 e-40	1.75348E-38	35.46103678
chr7_39723763_39723940	chr7	1	拉拉	2.01448 e-11	1.85339E-10	34.0085943
chr6_132297421_132297621	chr6	1	RP11-69I8。	0.001384883	0.002169711	33.37310303
chr3_108880309_108880502	chr3	0	-	7.64309E-11	6.36725平台以及	33.06601128
chr1_66753890_66754101	chr1	1	PDE4B	0.00182074	0.00275054	32.96104032
chr2_66654487_66654810	chr2	2	MEIS1-AS3 \| MEIS1	2.10022 e - 69	7.72486 e - 67	32.72071839
chr5_97764439_97764614	chr5	0	-	0.000291866	0.000557559	32.43193392
chr9_115957266_115957508	chr9	1	FKBP15	1.69011E-15	2.87555E-14	32.29050602
chr15_50209373_50209588	chr15	1	ATP8B4	3.01371E-25	1.45926E-23	31.98261372
chr17_11608628_11608839	chr17	1	DNAH9	6.97091E-30	4.8207即使	31.79815222
chr4_3040168_3040507	chr4	2	GRK4 \| rnu6 - 204	7.3598E-14	9.96918 e-13	31.65690685
chr6_88956453_88956584	chr6	0	-	9.99041 e-12	9.68676E-11	31.54201058
chr21_15436054_15437354	chr21	3.	AP001347.\| ANKRD20A18 \| RNA5SP48	0	0	31.16688815
chr3_49712243_49712522	chr3	4	BSN \| APEH \| MST1 \| AC099668。	8.07314 e-25	3.79115 e-23	31.03180163
chr12_25264152_25264371	chr12	2	LRMP \| CASC1	8.78331E-27	4.8313 e-25	30.29058703
chrX_9121569_9121778	chrX	1	FAM9B	0.000426217	0.000777831	30.08088109
chr3_84932517_84932772	chr3	2	LINC00971 \| LINC02025	2.07283 e-18	5.07715E-17	29.94169954
chr7_123928236_123928461	chr7	2	rp5 - 921十六国集团。\| rp11 - 264 k23。	3.518E-31	2.67311 e-29	29.91216787
chr9_106087270_106087465	chr9	1	LINC01492	8.36825 e-19	2.13729 e-17	29.78985686
chr5_120388958_120389191	chr5	2	AC008565.\| CTD-2613O8。	7.61105E-44	1.17667E-41	29.58350371
chr11_8927411_8927650	chr11	2	ST5 \| AKIP1	4.49366平台以及	3.25802 e-09	29.52623011
chr6_159572123_159572413	chr6	0	-	7.42108 e-39	8.88692E-37	29.31934038
chr22_49625975_49626187	chr22	0	-	2.92003E-11	2.61571E-10	29.27879223
chr12_9776968_9777167	chr12	2	LOC374443 \| RNU6-700	1.12651E-09	7.58502E-09	29.08923252
chr3_170332310_170332590	chr3	1	SLC7A14-AS1	1.8717E-08	9.81278 e-08	29.01098901
chr4_77986307_77986536	chr4	1	CCNI	3.91084 e-14	5.48555E-13	28.97085991
chr22_42176013_42176129	chr22	1	MEI1	0.000206038	0.000410706	28.81962113
chr10_25240859_25240994	chr10	2	PRTFDC1 \| RP11-165A20。	6.26124E-28	3.71906E-26	28.60587752
chr3_79966821_79966915	chr3	0	-	1.15638平台以及	9.34284E-10	28.60217066
chr3_45649141_45649463	chr3	1	LIMD1	6.28165 e - 62	1.8899E-59	28.50314686
chr6_25166613_25166879	chr6	1	CMAHP	2.17351E-96	1.46968 e - 93	28.37986243
chr3_152213629_152213846	chr3	1	RP11-362A9。	6.8342E-05	0.000155335	28.26746276
chr11_59836664_59836958	chr11	2	MS4A3 \| rp11 - 736块。	3.63343 e-09	2.21257 e-08	28.0516934
chr20_14124320_14124383	chr20	1	MACROD2	1.40341 e-20	4.35847E-19	28.02413196
chr22_32728242_32728474	chr22	1	RP1-149A16.1	8.85421E-11	7.29047E-10	27.91646442
chr2_183106034_183106226	chr2	1	PDE1A	9.65506E-09	5.3791E-08	27.85254866
chr6_118401762_118401938	chr6	2	SLC35F1 \| LOC105377967	4.64459 e-19	1.22408E-17	27.79487179
CHR109136981491369992	chr10	1	PANK1	1.57036E-21	5.3785E-20	27.77056277
chr12_49121182_49121257	chr12	1	TEX49	8.24722 e-13	9.54004 e-12	27.60425962
chr5_95362159_95362388	chr5	1	LOC101929710	4.61645 e-19	1.21738E-17	27.51574796
chr17_16935456_16935522	chr17	0	-	4.58885 e-09	2.74027 e-08	27.46293683
chr3_42093299_42093629	chr3	2	TRAK1 \| rp11 - 193 i22。	6.20321E-37	6.69223E-35	27.41943731
chr3_149867507_14986767632	chr3	1	LOC105374313	3.07268 e-11	2.74327E-10	27.29693742
chrX_43503885_43504133	chrX	0	-	4.40393 e-09	2.64009 e-08	27.18926273
chr14_77035752_77035960	chr14	1	rp11 - 187 o7。	6.2288 e-12	6.23127E-11	27.15821169
chr10_52771069_52771259	chr10	1	PRKG1	3.87096E-16	7.14936E-15	27.04932754
chr2_38055293_38055466	chr2	1	LINC00211	7.48568E-28	4.4228E-26	27.03032591
chr1_108245511_108245769	chr1	1	VAV3	3.17027E-12	3.3165E-11	26.94594044
chr11_132891631_132891819	chr11	1	OPCML	4.6077E-05	0.000109674	26.80024478
chr8_8538073_8538307	chr8	0	-	6.60262 e-14	8.99085 e-13	26.64249158
chr8_107757803_107757980	chr8	1	OXR1	0.000716855	0.001224528	26.62186488
chr21_36250641_36250940	chr21	2	LOC100506403 \| RUNX1	3.11176E-25	1.50565E-23	26.55673748
chr9_14910433_14910528	chr9	1	FREM1	8.33159E-21	2.64892E-19	26.53151371
chr3_10851357_10851586	chr3	1	SLC6A11	0.004410223	0.005890646	26.40737551
chr9_73216788_73217020	chr9	1	TRPM3	3.0921E-15	5.06212E-14	26.40133464
chr17_77906666_77906803	chr17	3.	LINC01979 \| LINC01978 \| TBC1D16	3.90756 e-08	1.9197 e-07	26.38634157
chr15_101507155_101507328	chr15	1	LRRK1	5.16927E-09	3.05155E-08	26.37814064
CHR108798814987988359	chr10	1	GRID1	0.003497861	0.004828383	26.35618749
chr13_46978725_46978934	chr13	2	RUBCNL \| rnu6 - 68	2.29746E-12	2.46329 e-11	26.04182226
chrX_149197068_149197285	chrX	1	LINC00894	2.44211 e-07	1.01031 e-06	26.00779648
chr16_66453623_66453908	chr16	2	LINC00920 \| BEAN1	3.68957 e-06	1.15579E-05	25.85630262
chr1_165186330_165186523	chr1	3.	LMX1A \| RP11-38C18。\| RP11-38C18。	0.000275984	0.000530947	25.72822521
chr12_6662473_6662654	chr12	3.	IFFO1 \| RP5-940J5.\| NOP2	9.5204E-29	6.00387 e-27	25.71991419
chr4_129308317_129308548	chr4	1	LINC02615	2.02201E-09	1.29361 e-08	25.68972744
chr4_102756899_102757268	chr4	1	银行1	8.27941 e-46	1.39081E-43	25.66642434
chr6_101852800_101852969	chr6	1	格里克2	1.14283 e-19	3.23959E-18	25.50742035
chr7_147500652_147500831	chr7	1	CNTNAP2	4.69478 e-06	1.43535E-05	25.47112462
chr2_130683180_130683508	chr2	2	PLAC9P1 \| LINC01856	2.6716 e-16	5.03565 e15汽油	25.46823547
chr3_69157750_69157970	chr3	2	ARL6IP5 \| LMOD3	6.39788 e-06	1.89017E-05	25.46542143
chr12_104676677_104676883	chr12	2	TXNRD1 \| rp11 - 818 f20。	4.32249E-15	6.92567E-14	25.4273867
chr9_4375797_4376098	chr9	1	AL162419。	3.07166E-06	9.81114E-06	25.41113806
chr6_55377549_55377764	chr6	1	HMGCLL1	4.38355E-45	7.21874 e-43	25.36445879
chr8_80816076_80816210	chr8	0	-	2.50289 e-06	8.16528 e-06	25.34385329
chr5_171810643_171810847	chr5	1	SH3PXD2B	2.88223E-10	2.16508E-09	25.2488391
chr2_66648614_66648933	chr2	1	MEIS1-AS3	1.28929 e-22	4.90242E-21	25.21383356
chr14_96583490_96583604	chr14	0	-	0.003078364	0.004325989	25.19935377
chr22_16864741_16864893	chr22	1	ABCD1P	0.002259786	0.003313591	25.19298246
chr10_90483503_90483709	chr10	2	LIPK \| KRT8P3	3.47526E-44	5.45461 e-42	25.15294597
chr6_7699982_7700169	chr6	0	-	1.47903 e-12	1.64125E-11	25.12462285
chr3_195501977_195502276	chr3	1	MUC4	1.31243E-47	2.3649E-45	25.08813062
chr18_29303346_29303538	chr18	3.	RN7SKP4 \| LRRC37A7 \| rp11 - 549的energisk b18。	1.62011 e-27	9.3655 e-26	25.03570419
chr3_95424692_95425326	chr3	0	-	3.3968 e-14	4.80683 e-13	25.03516155
chr3_180102299_180102384	chr3	0	-	9.13491 e-07	3.3066 e-06	25.01885857
chr22_35587422_35587713	chr22	2	LINC01399 \| COX7BP	1.08406E-10	8.79565平台以及	-25.01400968
chr20_36132841_36133069	chr20	1	BLCAP	1.55091E-18	3.84306 e-17	-25.14666861
chr19_47082930_47083060	chr19	2	PPP5D1 \| AC011551。	6.29188 e-21	2.02349 e-19	-25.24712874
chr19_49572906_49573157	chr19	4	NTF4 \| CTB-60B18.1 \| CTB-60B18.1 \| KCNA7	5.89203 e-07	2.23171 e-06	-25.34019384
chr3_11489044_11489192	chr3	1	ATG7	7.90562E-10	5.47842E-09	-25.40198715
chr17_75631717_75631979	chr17	0	-	1.84137E-05	4.85349 e-05	-25.53803605
chr1_19176711_19177105	chr1	2	TAS1R2 \| RP13-279N23。	0.000375134	0.000695164	-25.58525242
chr11_5840963_5841191	chr11	2	TRIM5 \| OR52N2	2.88714 e - 66	9.68772E-64	-25.69185678
chr2_55378165_55378300	chr2	0	-	9.89458 e-19	2.51065E-17	-25.78431373
chr13_19315890_19316198	chr13	3.	ZNF965 \| LINC00417 \| CYP4F34	8.90044 e-14	1.19079 e-12	-25.87364383
chr18_61669993_61670289	chr18	1	SERPINB8	8.41432 e - 63	2.5838E-60	-26.04262437
chr20_32885922_32886673	chr20	1	阿西	2.8332E-44	4.47838 e-42	-26.45197851
chr6_106252261_106252558	chr6	0	-	6.2211E-107	4.9875 e - 104	-26.54101932
chr2_2538383849_25384399	chr2	3.	EFR3B \| rp11 - 509 e16天\| POMC	4.25503E-85	2.26062 e - 82	-26.70759651
chr4_131633369_131633569	chr4	0	-	1.21778E-09	8.14225 e-09	-26.8218303
chr4_26789871_26790007	chr4	0	-	9.76527 e-06	2.75795 e-05	-27.15229384
chr1_5537080_55370265	chr1	0	-	1.33489E-60	3.89366 e-58	-27.2302102
chr19_45619267_45619497	chr19	2	标记4 \| PPP1R37	3.61011 e-48	6.62101E-46	-27.29034787
chr16_33588844_33589010	chr16	1	ENPP7P13	8.03476 e-26	4.0933E-24	-27.38040136
chr4_15907926_15908145	chr4	0	-	2.8442 e-50	5.76083E-48	-27.44818039
chr10_67155111_67155236	chr10	0	-	4.83108 e-11	4.17264E-10	-27.80333564
chr17_4278292_4278786	chr17	1	UBE2G1	9.00939 e-24	3.82074 e-22	-27.82640422
chr11_11634408_116344147	chr11	0	-	0.000326633	0.000615342	-27.8388828
chr19_34245878_34246069	chr19	1	CHST8	6.69284 e-06	1.96741E-05	-27.92649973
chr17_16864290_16864524	chr17	1	TNFRSF13B	1.26001 e-12	1.41214 e-11	-28.2842299
chr11\u 82354426\u 82354705	chr11	2	MIR4300HG \| rp11 - 179系。	6.09835 e-07	2.30172E-06	-29.18358119
chr5_153676389_153676633	chr5	1	GALNT10	1.43406 e - 68	5.14737 e - 66	-29.70725527
chr10_134778418_134779164	chr10	3.	LINC01166 \| LINC01167 \| LINC01168	5.1864E-178	1.2399E-174	-29.73911375
chr8_36995835_36995986	chr8	1	MIR1268A	3.40507 e-09	2.0846E-08	-29.75107115
chr2_213316451_213316721	chr2	1	ERBB4	3.25312 e-05	8.05895 e-05	-30.06050559
chr3_105601223_105601548	chr3	0	-	3.99011 e-26	2.08106 e-24	-30.45696192
chr2_130693963_130694229	chr2	3.	图9P1 \| LINC01856 \| AC079776。	1.8989 e - 114	1.6726 e - 111	-30.54653298
chr11_110986763_110986975	chr11	1	RP11-89C3。	0	0	-30.61868687
chr4_184296182_184296485	chr4	2	RP11-451F20.\| AC093844。	3.2812 e - 82	1.64531 e - 79	-30.6235367
chr6_21452696_21452935	chr6	0	-	4.66098E-09	2.77827 e-08	-30.7652865
chr14_56669107_56669307	chr14	1	PELI2	0.005344129	0.006946025	-31.10639369
chr13_25141770_2514291	chr13	3.	TPTE2P6 \| PSPC1P \| RP11-556N21。	2.11697 e-25	1.04092 e-23	-31.10709988
chr2_238796929_238797268	chr2	1	匝道1	9.04001 e-24	3.83251 e-22	-31.35072812
chr17_6901611_6901751	chr17	4	ALOX12-AS1 \| rp11 - 589 p10。\| rp11 - 589 p10。\| ALOX12	0.00014541	0.000302279	-31.60823695
chr15_79299672_79299707	chr15	1	RASGRF1	0.004476538	0.005967375	-32.72230999
chr1_223353214_223353363	chr1	1	RP11-239E10	7.13359 e-18	1.64468E-16	-33.00889209
chr1_113221602_113221746	chr1	2	CAPZA1 \| MOV10	8.44636 e-34	7.62526 e-32	-33.03827068
chr19_21860552_21861267	chr19	1	rp11 - 420 k14。	1.3469E-284	1.127E-280	-33.08420719
chr2_145505959_145506291	chr2	2	TEX41 \| AC023128。	2.36911E-23	9.63501 e-22	-33.13077409
chr21_29565178_29565285	chr21	1	LINC01695	0.000196292	0.000393653	-33.4915241
chr22_47442504_47442671	chr22	1	TBC1D22A	2.44869E-31	1.87658E-29	-34.87001855
chr8_119449323_119449547	chr8	1	SAMD12	2.1869 e-06	7.23312 e-06	-36.3138769
chr3_6706652_6706860	chr3	2	AC069277.\| GRM7-AS3	0.00028562	0.000547251	-39.63810451
chr8_129286309_129286584	chr8	0	-	3.30084 e-09	2.02608 e-08	-39.75752508
chr12_64067778_64067878	chr12	3.	MIR548Z \| DPY19L2 \| rp11 - 415 i12。	0.000389652	0.000718873	-40.8170893
CHR157118771771187868	chr15	2	LRRC49 \| THAP10	0.004522921	0.006020138	-42.45762712
chr3_115099771_115100023	chr3	0	-	0.002555418	0.003683188	-42.60471914
chr17_57187586_57187924	chr17	3.	TRIM37 \| AC099850。\| SKA2	2.39899 e-60	6.93704 e-58	-46.21784352

识别的分子通路和功能可能受到甲基化改变的,我们去执行一项和KEGG通路富集分析最近的基因识别dmr(基因体内或在+ / - 10 kb的基因开始/结束网站)使用大卫生物信息学资源6.8 (https://david.ncifcrf.gov/)。使用“疾病”进行分类时，DMRs有5个图类(Benjamini校正后p值显著)，较显著的图类是腰臀比(n=9计数，Benjamini 5.2 -3)、烟草使用障碍(37计数，Benjamini 2.8 -3)、化学依赖(n=40计数，Benjamini 1.2 -3)、代谢(n=49，Benjamini 3.1e-3)和神经学(32计数，Benjamini 3.8e-3)。

我们接下来聚焦于153 dmr，用String网络分析软件识别出一个子网络，与MAPK信号通路(hs04010, FDR 0.0026)、PI3K-Akt信号通路(hsa04151, FDR 0.0232)和神经营养因子信号通路(hsa04550, FDR 0.0251)(https://string-db.org/cgi/network.pl?taskId=07ri9Goe1SzI)(图1)。

图1。使用字符串软件构建的已鉴定蛋白质的蛋白质子网络，用于蛋白质富集分析（PPI富集值7.04e-08），显示甲基化异常状态（119个已鉴定DMR中的15个DMR，包括至少一个编码或非编码基因）.每个节点代表一个蛋白质实体。基因本体识别了包括神经元分化（GO:0030182，FDR 8.15e-06）和行为（GO:0007610，FDR 0.00025）（黑色）在内的多个生物学过程的功能丰富，KEGG通路识别了包括MAPK信号通路（hs04010，FDR 0.0026）在内的多个通路的功能丰富（灰色正方形）、PI3K Akt信号通路（hsa04151，FDR 0.0232）（白色正方形）和神经营养素信号通路（hsa04550，FDR 0.0251）（灰色三角形）(https://string-db.org/cgi/network.pl?taskId=07ri9Goe1SzI)

讨论

据我们所知，本研究首次对6名男性AN患者进行全基因组DNA甲基化分析，使用高通量DNA甲基化测序覆盖人类基因组上的大量CpG位点。受限制性类型影响的患者显示出许多差异甲基化位点，其中与代谢和营养状态、精神状态和免疫功能相关的基因相对应的组间差异。当我们将我们的DMCs列表与Steiger及其同事在女性AN患者中获得的短列表进行比较时，在两个列表中都发现了32个基因[9]此外，由于抑郁症和神经性厌食症之间的相互作用是显著的，我们还发现了先前在重度抑郁症患者中发现的六个基因[8]考虑到我们的方法是基于全基因组甲基化测序的，我们还确定了其他与精神疾病有关的候选基因(Grid1, naaladl2-as3, pdzd, cep85l, grik3, slc7a14)、代谢调节(脂质、Zfp36l1, cerk, acsf3, eepd1；葡萄糖，KCNA7)，最后是上瘾(GDE1、CCKAR、PDYN)．此外，我们在全基因组关联研究中发现了少数与神经性厌食症相关的基因(Vgll4, grid1, wwox, camk1d, sorcs2） (https://www.ebi.ac.uk/gwas/search?query=anorexia%20nervosa)有趣的是，字符串网络分析软件揭示了与神经营养素信号通路相关的子网络（图1）。报告的数据，以及之前报告的脑源性神经营养因子，NTRK2和NTRK3，再次指出神经营养素信号基因是饮食行为的关键调节因子。

综上所述，我们的数据复制了一些关于几个靶基因的结果，例如PRKAG2，RPTOR,ICAM5之前讨论过[9]，并发现了新的信号通路，包括PI3K-Akt和神经营养因子信号通路在神经性厌食症中被干扰。未来在男性AN患者身上的研究结果将是一个决定因素。

遵守道德标准

资金

这项研究得到了国家医学研究所（INSERM）和罕见疾病基金会（高通量测序和罕见疾病项目，编号#11632）的支持。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

伦理批准

本次研究中的所有procédures均符合我国国家研究委员会的道德标准，并符合1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案。所有纳入研究的患者和家长均获得了知情的书面同意。

致谢

我们感谢这些家庭的热情参与以及来自不同医疗和精神病学中心的所有医生。

查看补充数据

工具书类

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编辑信息

主编

物品类型

研究文章

出版历史

收到日期：2019年7月12日
接受日期:2019年7月22日
发布日期：2019年7月30日

版权

引用

Kim A（2019）改变了与男性神经性厌食症相关的DNA甲基化。整合分子Med 6 DOI:10.15761/IMM.1000376

相应的作者

蒂埃里卞福汝

巴黎精神病学和神经科学研究所，102 rue de la Santé， 75014，法国巴黎

电子邮件:布瓦内斯瓦里。bibleraaj@uhsm.nhs.uk

DMR	空空的	Nb基因	基因	p价值	问价值	改变
chrX_114502896_114503051	chrX	0	-	2.22451 e15汽油	3.71584E-14	59.78484933
chr14_54375093_54375328	chr14	1	AL138479。	2.65207 e-24	1.18277 e-22	48.00682879
chr8_80036078_80036321	chr8	0	-	2.44128 e-36	2.55548 e-34	46.08190008
chr11_79289117_79289197	chr11	0	-	2.09678E-48	3.89352E-46	44.01889299
chr2_165342265_165342368	chr2	1	GRB14	5.17941E-11	4.44995平台以及	43.62139918
chr5_118811413_118811668	chr5	2	HSD17B4 \| snoU1	4.63731E-11	4.01928平台以及	43.59922516
chr19_45113900_45114110	chr19	2	CEACAM22P \| IGSF23	9.32156 e-32	7.39337E-30	40.63822929
chr12_39885082_39885307	chr12	0	-	1.48466E-54	3.57503E-52	40.49521423
chr11_99564881_99564954	chr11	1	CNTN5	9.37129E-15	1.42916E-13	39.62334329
chr20_46228572_46228783	chr20	1	NCOA3	1.11712 e-13	1.47266 e-12	39.56217898
chr12_9507242_9507307	chr12	0	-	1.05726 e-24	4.90641 e-23	38.46786372
chr2_238213149_238213414	chr2	0	-	1.58339 e-06	5.42033 e-06	37.58090232
chr9_88891303_88891317	chr9	1	ISCA1	1.08415 e-06	3.8617E-06	37.31409719
chr7_134279040_134279370	chr7	0	-	7.42127 e-19	1.90865 e-17	36.8404498
chr11_125477842_125477944	chr11	1	STT3A	1.37342E-52	3.02928 e-50	36.14363165
chr4_85873367_85873551	chr4	1	WDFY3	8.771 e-29	5.54172 e-27	35.86458464
chr1_228243499_228243750	chr1	1	WNT3A	7.15126 e-21	2.28614E-19	35.584194
chr2_131046231_131046636	chr2	5	MTND4P2 \| MTND5P2 \| MTND6P \| AC068137.1 \| AC068137.1	1.32673 e-40	1.75348E-38	35.46103678
chr7_39723763_39723940	chr7	1	拉拉	2.01448 e-11	1.85339E-10	34.0085943
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chr3_49712243_49712522	chr3	4	BSN \| APEH \| MST1 \| AC099668。	8.07314 e-25	3.79115 e-23	31.03180163
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chr7_123928236_123928461	chr7	2	rp5 - 921十六国集团。\| rp11 - 264 k23。	3.518E-31	2.67311 e-29	29.91216787
chr9_106087270_106087465	chr9	1	LINC01492	8.36825 e-19	2.13729 e-17	29.78985686
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chr12_6662473_6662654	chr12	3.	IFFO1 \| RP5-940J5.\| NOP2	9.5204E-29	6.00387 e-27	25.71991419
chr4_129308317_129308548	chr4	1	LINC02615	2.02201E-09	1.29361 e-08	25.68972744
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chr7_147500652_147500831	chr7	1	CNTNAP2	4.69478 e-06	1.43535E-05	25.47112462
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chr3_69157750_69157970	chr3	2	ARL6IP5 \| LMOD3	6.39788 e-06	1.89017E-05	25.46542143
chr12_104676677_104676883	chr12	2	TXNRD1 \| rp11 - 818 f20。	4.32249E-15	6.92567E-14	25.4273867
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chr10_90483503_90483709	chr10	2	LIPK \| KRT8P3	3.47526E-44	5.45461 e-42	25.15294597
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chr18_29303346_29303538	chr18	3.	RN7SKP4 \| LRRC37A7 \| rp11 - 549的energisk b18。	1.62011 e-27	9.3655 e-26	25.03570419
chr3_95424692_95425326	chr3	0	-	3.3968 e-14	4.80683 e-13	25.03516155
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chr22_35587422_35587713	chr22	2	LINC01399 \| COX7BP	1.08406E-10	8.79565平台以及	-25.01400968
chr20_36132841_36133069	chr20	1	BLCAP	1.55091E-18	3.84306 e-17	-25.14666861
chr19_47082930_47083060	chr19	2	PPP5D1 \| AC011551。	6.29188 e-21	2.02349 e-19	-25.24712874
chr19_49572906_49573157	chr19	4	NTF4 \| CTB-60B18.1 \| CTB-60B18.1 \| KCNA7	5.89203 e-07	2.23171 e-06	-25.34019384
chr3_11489044_11489192	chr3	1	ATG7	7.90562E-10	5.47842E-09	-25.40198715
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chr1_19176711_19177105	chr1	2	TAS1R2 \| RP13-279N23。	0.000375134	0.000695164	-25.58525242
chr11_5840963_5841191	chr11	2	TRIM5 \| OR52N2	2.88714 e - 66	9.68772E-64	-25.69185678
chr2_55378165_55378300	chr2	0	-	9.89458 e-19	2.51065E-17	-25.78431373
chr13_19315890_19316198	chr13	3.	ZNF965 \| LINC00417 \| CYP4F34	8.90044 e-14	1.19079 e-12	-25.87364383
chr18_61669993_61670289	chr18	1	SERPINB8	8.41432 e - 63	2.5838E-60	-26.04262437
chr20_32885922_32886673	chr20	1	阿西	2.8332E-44	4.47838 e-42	-26.45197851
chr6_106252261_106252558	chr6	0	-	6.2211E-107	4.9875 e - 104	-26.54101932
chr2_2538383849_25384399	chr2	3.	EFR3B \| rp11 - 509 e16天\| POMC	4.25503E-85	2.26062 e - 82	-26.70759651
chr4_131633369_131633569	chr4	0	-	1.21778E-09	8.14225 e-09	-26.8218303
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chr1_5537080_55370265	chr1	0	-	1.33489E-60	3.89366 e-58	-27.2302102
chr19_45619267_45619497	chr19	2	标记4 \| PPP1R37	3.61011 e-48	6.62101E-46	-27.29034787
chr16_33588844_33589010	chr16	1	ENPP7P13	8.03476 e-26	4.0933E-24	-27.38040136
chr4_15907926_15908145	chr4	0	-	2.8442 e-50	5.76083E-48	-27.44818039
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chr11_11634408_116344147	chr11	0	-	0.000326633	0.000615342	-27.8388828
chr19_34245878_34246069	chr19	1	CHST8	6.69284 e-06	1.96741E-05	-27.92649973
chr17_16864290_16864524	chr17	1	TNFRSF13B	1.26001 e-12	1.41214 e-11	-28.2842299
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chr5_153676389_153676633	chr5	1	GALNT10	1.43406 e - 68	5.14737 e - 66	-29.70725527
chr10_134778418_134779164	chr10	3.	LINC01166 \| LINC01167 \| LINC01168	5.1864E-178	1.2399E-174	-29.73911375
chr8_36995835_36995986	chr8	1	MIR1268A	3.40507 e-09	2.0846E-08	-29.75107115
chr2_213316451_213316721	chr2	1	ERBB4	3.25312 e-05	8.05895 e-05	-30.06050559
chr3_105601223_105601548	chr3	0	-	3.99011 e-26	2.08106 e-24	-30.45696192
chr2_130693963_130694229	chr2	3.	图9P1 \| LINC01856 \| AC079776。	1.8989 e - 114	1.6726 e - 111	-30.54653298
chr11_110986763_110986975	chr11	1	RP11-89C3。	0	0	-30.61868687
chr4_184296182_184296485	chr4	2	RP11-451F20.\| AC093844。	3.2812 e - 82	1.64531 e - 79	-30.6235367
chr6_21452696_21452935	chr6	0	-	4.66098E-09	2.77827 e-08	-30.7652865
chr14_56669107_56669307	chr14	1	PELI2	0.005344129	0.006946025	-31.10639369
chr13_25141770_2514291	chr13	3.	TPTE2P6 \| PSPC1P \| RP11-556N21。	2.11697 e-25	1.04092 e-23	-31.10709988
chr2_238796929_238797268	chr2	1	匝道1	9.04001 e-24	3.83251 e-22	-31.35072812
chr17_6901611_6901751	chr17	4	ALOX12-AS1 \| rp11 - 589 p10。\| rp11 - 589 p10。\| ALOX12	0.00014541	0.000302279	-31.60823695
chr15_79299672_79299707	chr15	1	RASGRF1	0.004476538	0.005967375	-32.72230999
chr1_223353214_223353363	chr1	1	RP11-239E10	7.13359 e-18	1.64468E-16	-33.00889209
chr1_113221602_113221746	chr1	2	CAPZA1 \| MOV10	8.44636 e-34	7.62526 e-32	-33.03827068
chr19_21860552_21861267	chr19	1	rp11 - 420 k14。	1.3469E-284	1.127E-280	-33.08420719
chr2_145505959_145506291	chr2	2	TEX41 \| AC023128。	2.36911E-23	9.63501 e-22	-33.13077409
chr21_29565178_29565285	chr21	1	LINC01695	0.000196292	0.000393653	-33.4915241
chr22_47442504_47442671	chr22	1	TBC1D22A	2.44869E-31	1.87658E-29	-34.87001855
chr8_119449323_119449547	chr8	1	SAMD12	2.1869 e-06	7.23312 e-06	-36.3138769
chr3_6706652_6706860	chr3	2	AC069277.\| GRM7-AS3	0.00028562	0.000547251	-39.63810451
chr8_129286309_129286584	chr8	0	-	3.30084 e-09	2.02608 e-08	-39.75752508
chr12_64067778_64067878	chr12	3.	MIR548Z \| DPY19L2 \| rp11 - 415 i12。	0.000389652	0.000718873	-40.8170893
CHR157118771771187868	chr15	2	LRRC49 \| THAP10	0.004522921	0.006020138	-42.45762712
chr3_115099771_115100023	chr3	0	-	0.002555418	0.003683188	-42.60471914
chr17_57187586_57187924	chr17	3.	TRIM37 \| AC099850。\| SKA2	2.39899 e-60	6.93704 e-58	-46.21784352

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