作品简介:主观记忆投诉是老化过程中的一种自然现象。载脂蛋白E epsilon 4(ApoE4)等位基因是阿尔茨海默病的最强遗传危险因素。本研究的目的是确定APOE基因型的分布以及APOE4的地位如何与具有主观记忆投诉的韩国健康考试的认知功能相关的。
方法:以2016年至2017年在韩国两个城市的2个健康促进中心接受载脂蛋白e基因分型等医学和认知测试的1107名主观记忆障碍健康体检者为对象,进行了回顾性横断面研究。ApoE基因分型采用Seeplex ApoE ACE基因分型(Seegene, Seoul, Korea)。使用K-MMSE评估认知功能。所有受试者按ApoE4状态分为非携带者、杂合子和纯合子。通过logistic回归评估ApoE4基因型与认知障碍之间的关系,估计优势比(ORs)。根据ApoE4状态采用方差分析比较认知领域得分。
讨论:APOE4纯合子与具有主观记忆投诉的健康考试中的认知障碍有关,APOE4等位基因选择性地影响时间取向和召回域。
结果:ApoE4等位基因频率为10.6%。与ApoE4非载体相比,APOE4纯合子与较低的K-MMSE得分(≤23)(或= 4.651,95%CI = 1.287-16.812)显着相关压力,血脂和葡萄糖。ApoE4杂合子中的时间取向和召回结构域的得分比ApoE4非载体(P.< 0.05)。
载脂蛋白E,载脂蛋白e4基因型,认知,认知领域,主观记忆抱怨
阿尔茨海默病(Alzheimer 's disease, AD)是一种神经退行性脑疾病,是痴呆症的主要病因。疾病进展的持续时间从几年到几十年不等。从正常衰老到AD临床诊断有一个过渡时期。虽然主观记忆抱怨是衰老过程中的一种自然现象,但它可能处于主观认知衰退(SCD)等过渡带。SCD可能是未来认知能力下降的一个预测因子。虽然SCD患者会保持稳定或恢复到正常状态[3],但未确定的遗传因素是SCD发展为痴呆[4]的部分原因。
基因中,载脂蛋白E的ε-4(个ApoE4)等位基因是最强的遗传风险因子AD。载脂蛋白E基因有三种常见等位基因(E2,E3和E4)。ApoE4携带者是在两个早发性AD的高风险性和迟发性AD与APOE3携带者[5,6]相比。对于失智的人,有关于风险因素之间的关联认知功能障碍和ApoE4的争议。一些研究[7-9]观察到在认知能力ApoE4的相关缺陷,而对照研究[10,11]已经发现的ApoE4的健康对照和SCD组间患病率无明显差异。
此外,ApoE4基因型不仅在一般人群中分布,而且在AD的不同地理区域[12]之间也存在差异。例如,Norberg等人[13]显示,ApoE4在欧洲健康人群和AD人群中的流行呈南北梯度,北部最高,南部最低。
本研究的目的是确定ApoE基因型的分布,以及ApoE4的状态与主观记忆抱怨的韩国健康体检者的认知功能之间的关系。此外,根据ApoE4状态评估认知领域得分。
主题
回顾性的横截面研究是用1,107个健康考生进行的主观记忆投诉,他们接受了医学和认知测试,包括Apoe基因分型,作为2016年1月至2017年1月两位韩国城市的两个健康促销中心的健康检查的一部分。该本研究的排除标准以前被诊断为广告或脑肿瘤,头部创伤或中风的存在。研究科目给了他们的认知测试和Apoe基因的知情同意。
认知评估
所有受试者均采用简易精神状态检查(K-MMSE)[14]韩版评估认知功能。MMSE是用于评估认知能力广泛使用的筛选试验,它被修改并翻译成韩文,以满足韩国人的文化背景。的K-MMSE包括项目评估取向(5分用于时间方向和5个点为空间方向),登记(3分),召回(3分),注意力和计算(5分),和语言和实践(2分命名,3分口头命令理解,并且每个1点重复,读,写,和视觉空间能力)。最大的K-MMSE得分为30,而得分越高表明较高的认知功能。的≤23A K-MMSE评分定义为认知障碍[15]。
Apoe基因分型
全外周血收集在EDTA试管中。基因组DNA从根据制造商的方案,使用SEEPREP 12(DIASORIN,都柏林,爱尔兰)外周血提取。在使用Seeplex的ApoE基因分型ACE(Seegene,首尔,韩国)制造商的说明书推荐的ApoE基因的基因型。扩增已使用执行TC-96 / G / H(B)/ A(杭州博日科技,杭州,中国)和SEEAMP PCR系统(Seegene,首尔,韩国)。简言之,在多重PCR反应体系的17μLDNA提取物的3微升扩增。使用芯片实验室DX系统(卡尺生命科学,霍普金顿,USA)检测ApoE基因多态性。该分析产生了以下模式:158Cys和112Cys为E2 / E2;158Cys,112Cys和158Arg为E2 / E3;158Cys,112Arg,112Cys和158Arg为E2 / E4;112Cys和158Arg为E3 / E3; 112Arg, 112Cys and 158Arg for E3/E4; and 112Arg and 158Arg for E4/E4.
统计分析
研究对象分为ApoE4非携带者(E2/E2、E3/E3和E2/E3)、ApoE4杂合子(E2/E4和E3/E4)和ApoE4纯合子(E4/E4)。对于分类变量,数据以均数±标准差或百分比表示。采用Scheffe多重比较检验和卡方检验进行方差分析(ANOVA),根据ApoE4状态进行特征比较。采用单因素和多因素(校正)logistic回归分析评估ApoE4状态和认知障碍之间的关系。采用多变量模型,校正年龄、性别、体重指数(BMI)、血压、血脂水平和空腹血糖水平。根据ApoE4状态,使用方差分析或Welch 's方差分析(在方差假设的异质性情况下)来比较认知领域得分。统计分析采用SAS版本9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA)。一个P.<0.05的值被认为是统计学意义。
1107名考生中男性301名,女性806名,年龄为66.2±8.3岁(38-89岁)。最常见的等位基因为ApoE3(82.5%),其次为ApoE4(10.6%)和ApoE2(6.9%)。ApoE3/E3基因型最常见(68.4%),其次为ApoE3/E4(17.2%)、ApoE2/E3(11.1%)、ApoE4/E4(1.4%)、ApoE2/E4(1.3%)和ApoE2/E2(0.7%)。
根据ApoE4状态研究对象的特征
总体K-MMSE评分为26.2±3.1,ApoE4纯合子的K-MMSE评分低于ApoE4非携带者(P.= 0.002)。在Apoe4纯合子中比Apoe4非载体和Apoe4杂合象更常见认知障碍(P.= 0.018)。ApoE4杂合子和ApoE4纯合子的血甘油三酯水平高于ApoE4非携带者(P.= 0.022)(表1)。
表1。APOE基因型研究对象的特征
|
ApoE4负 |
Apoe4杂合子 |
ApoE4纯合子 |
总计 |
P.价值 |
|
(N = 888) |
(n = 204) |
(n = 15) |
(N = 1107) |
K-MMSE |
26.3 |
±3B. |
25.7 |
±3.4 |
24.1 |
±4.2A. |
26.2 |
±3.1 |
0.002 |
K-MMSE≤23 (N, %) |
126 |
(14.2) |
41 |
(20.1) |
5. |
(33.3) |
172 |
(15.5) |
0.018 |
年龄、年 |
66.2 |
±8.4 |
66.0 |
±7.8 |
68.7 |
±6.7 |
66.2 |
±8.3 |
0.472 |
男性(N, %) |
245 |
(27.6) |
48 |
(23.5) |
8. |
(53.3) |
301. |
(27.2) |
0.036 |
BMI,kg / m2 |
24.5 |
±3.2 |
24.5 |
±3.2 |
23.2 |
±2.1 |
24.5 |
±3.1 |
0.281 |
SBP毫米汞柱 |
122.1. |
±13.8 |
122.1. |
±14.2 |
122.4 |
±18.6. |
122.1. |
±13.9 |
0.997 |
菲律宾,毫米汞柱 |
74.2 |
±8.4 |
73.5 |
±9 |
75.2 |
±8.2. |
74.1. |
±8.5 |
0.577 |
Tc,mmol / l |
5.07 |
±0.99 |
5.09 |
±1.05 |
5.01 |
±0.83 |
5.07 |
±1.00 |
0.953 |
TG,更易与L |
1.21 |
±0.73 |
1.39 |
±0.77 |
1.25 |
±0.48 |
1.25 |
±0.74 |
0.022 |
高密度脂蛋白,更易与L |
1.50 |
±0.37 |
1.43 |
±0.36 |
1.38 |
±0.42 |
1.49 |
±0.37 |
0.057 |
LDL,mmol / l |
3.01 |
±0.89 |
3.04 |
±0.98 |
3.09 |
±0.78 |
3.01 |
±0.9 |
0.880 |
的边后卫,更易与L |
5.68 |
±1.34 |
5.86 |
±1.34 |
5.58 |
±1.78 |
5.72 |
±1.35 |
0.278 |
糖化血红蛋白,毫摩尔/摩尔 |
42.3 |
±12.0 |
42.6 |
±9.8 |
40.7 |
±9.0 |
42.3 |
±11.6 |
0.877 |
数据是平均值±标准偏差或N(%)值。BMI,身体质量指数;SBP:收缩压;DBP:舒张压;TC、总胆固醇;TG、总甘油三酯;高密度脂蛋白胆固醇;LDL,低密度脂蛋白胆固醇;FBS,空腹血糖;糖化血红蛋白、糖化血红蛋白。 (P:组间比较采用单因素方差分析和卡方检验得出的值。A,B,:不同的字母表示基于薛费的多重对比测试显著间差异)
ApoE4与认知障碍的关系
虽然年龄,性别和收缩压与单变量模型中的认知障碍有关,但这种收缩血压协会在多元模型中消失。ApoE4纯合子与认知障碍显着相关,并且这种关联在调整年龄,性别,BMI,血压,血脂水平和空腹血糖水平(差距[或] = 4.651,95%置信区间[CI] =1.287-16.812)。在Apoe4杂合子中,这种关联在调整年龄,性别,BMI,血压,血脂水平和空腹血糖水平(表2)时消失。
表2。ApoE4的状态和认知障碍之间的关联(K-MMSEscore≤23)
|
单变量模型 |
多种模型 |
模型1 |
模型2 |
或者 |
(95%CI) |
或者 |
(95%CI) |
或者 |
(95%CI) |
等位基因E4(REF = 0) |
|
|
|
|
|
|
|
1 |
1.521 |
(1.029, 2.249) |
1.498 |
(0.938,2.394) |
1.507 |
(0.933, 2.435) |
|
2 |
3.024 |
(1.017, 8.993) |
3.887 |
(1.143,13.221) |
4.651 |
(1.287, 16.812) |
年龄、年 |
1.14 |
(1.112,1.169) |
1.139 |
(1.107,1.172) |
1.14 |
(1.107,1.174) |
性(ref。男性) |
1.494 |
(1.007,2.215) |
2.147 |
(1.326, 3.479) |
2.205 |
(1.339,3.632) |
BMI,kg / m2 |
0.983 |
(0.928,1.041) |
0.974 |
(0.913, 1.039) |
0.961 |
(0.897,1.029) |
SBP毫米汞柱 |
1.027 |
(1.014, 1.04) |
1.013 |
(0.992,1.033) |
1.012 |
(0.991, 1.033) |
菲律宾,毫米汞柱 |
1.019 |
(0.998, 1.041) |
0.999. |
(0.967, 1.033) |
1.002 |
(0.968,1.036) |
TG,更易与L |
1.033 |
(0.817,1.307) |
|
|
0.93 |
(0.65, 1.329) |
高密度脂蛋白,更易与L |
0.676 |
(0.412, 1.11) |
|
|
0.613 |
(0.319,1.178) |
LDL,mmol / l |
0.924 |
(0.757, 1.129) |
|
|
1.036. |
(0.83,1.293) |
的边后卫,更易与L |
1.077 |
(0.958,1.21) |
|
|
1 |
(0.855, 1.169) |
数据是比值比(OR)和95%可信区间(CI)值。模型1:根据年龄、性别、体重指数(BMI)和血压进行调整。模型2:根据年龄、性别、BMI、血压、血脂水平和空腹血糖水平进行调整。BMI,身体质量指数;SBP:收缩压;DBP:舒张压;TC、总胆固醇;TG、总甘油三酯;高密度脂蛋白胆固醇;LDL,低密度脂蛋白胆固醇; FBS, fasting blood glucose
根据ApoE4状态进行认知领域评分
表3为ApoE4状态下的认知领域得分。ApoE4杂合子的时间取向评分显著降低(P.=0.025)和召回域(P.与ApoE4非载体相比,= 0.017)。在ApoE4纯合子中,与Apoe4非载体和杂合子相比,那些认知结构域显示得分较低,但差异没有达到统计学意义(表3)。
表3。根据ApoE4状态进行认知领域评分
域 |
Apoe4非载体 (N = 888) |
Apoe4杂合子 (n = 204) |
ApoE4的纯合子 (n = 15) |
P.价值 |
TemporL取向* |
4.70 |
±0.71A. |
4.5 |
±1.02B. |
4.4 |
±1.4 |
0.025 |
空间定位* |
4.56 |
±0.63 |
4.48 |
±0.74 |
4.2 |
±0.77 |
0.106 |
注册 |
2.96 |
±0.25 |
2.95 |
±0.24 |
3. |
±0 |
0.698 |
关注和计算 |
3.67 |
±1.39 |
3.69 |
±1.39 |
3.07 |
±1.67 |
0.243 |
回忆* |
1.84 |
±0.97A. |
1.62 |
±1.01B. |
1.4 |
±1.3 |
0.017 |
语言和实践* |
8.57 |
±0.75 |
8.48 |
±0.9 |
8. |
±1.2 |
0.102 |
数据是平均值±标准偏差。*在方差的假设的异质性的情况下使用Welch的Anova。A,B不同的字母表示显著的差异
这项研究发现,ApoE4纯合性与伴有主观记忆抱怨的健康体检者的认知障碍相关,并且在调整了年龄、性别和心血管危险因素后,这种关联仍然存在。不同ApoE4水平的认知表现存在差异。与ApoE4非携带者相比,ApoE4杂合子在时间方向和回忆域得分较低。
在我们的研究中,ApoE4的发生率为10.6%。在以往的研究中,ApoE4基因型的患病率有所不同。人类ApoE2、ApoE3和ApoE4等位基因的全球频率分别为8.4%、77.9%和13.7%,分别为[16]。然而,ApoE4在巴西老年人群([9])中发生率为13.5%,在韩国社区居住人群([17])中发生率为8.7%。研究对象和ApoE基因分型方法的不同也可能导致ApoE4基因型报道患病率的差异。
ApoE基因型对AD风险增加的影响被认为是由ApoE4对脑[18]中淀粉样蛋白-β沉积的不同作用介导的。ApoE4导致认知缺陷的一般影响还包括ApoE4相关的神经元完整性和修复机制的损害,以及ApoE4基因型[19]的心血管相关影响。ApoE4携带者不仅罹患AD(与脑淀粉样血管病风险增加相关)的风险增加,而且在正常衰老[20]期间罹患与年龄相关的认知衰退的风险也增加。未被诊断为轻度认知障碍(MCI)或AD的健康ApoE4携带者在记忆测试中表现出加速的纵向下降,这表明ApoE4携带者可能存在MCI前状态。ApoE4与认知能力下降的关联在使用混合模型进行的随着年龄[22]的纵向变化的研究中显示,早在认知障碍在临床上变得明显之前很多年。在认知正常人群中,ApoE4与增强的淀粉样蛋白病理有关,以基因剂量依赖的方式增加淀粉样蛋白沉积的数量[23]。之前的荟萃分析[24]发现,认知障碍与ApoE纯合性有关,而与杂合性无关。在我们的研究中,ApoE4纯合性与认知障碍相关,并且在调整了年龄、性别和心血管危险因素后这种关联仍然存在。然而,在调整BMI、血压、空腹血糖水平和血脂水平等心血管危险因素后,ApoE4杂合子与认知障碍的相关性消失。提示ApoE4基因型与其对认知功能障碍的影响可能存在基因剂量依赖关系。
载脂蛋白E4对认知能力领域的影响在我们的研究中有选择性的。几项研究[25,26]具有在ApoE4携带者中情景记忆功能观察到的递减,与所建议的潜在机制是具有更小的海马体积ApoE4携带者。此外,叶等。[27]报道,如主存储器(短期记忆)和视觉空间函数ApoE4携带者中的影响较小的其它能力域。这些发现与我们的结果,其中,ApoE4携带者相比非ApoE4携带者表现出在时间方向分数较低和延迟回忆域一致的,但在短期记忆领域,例如登记和其他域没有显著降低。出乎我们的意料,虽然时间方向和延迟回忆域表现出最低分数ApoE基因纯合子,差异没有达到统计学显着性。这种缺乏意义的可能是由于数量相对较少ApoE4的纯合子的。
一项对认知正常人群的前瞻性研究表明,ApoE4携带者患痴呆的风险与较高的教育程度、较高的休闲活动水平和血管危险因素[28]的缺乏呈负相关。此外,Head等人的[29]证明,体育锻炼与匹兹堡化合物b的阳性降低密切相关,这表明在认知正常的ApoE4携带者中存在淀粉样蛋白-β的纤维聚集物。这些研究表明,高等教育、积极参与休闲活动和锻炼、保持血管健康可能有助于降低AD和认知能力下降的风险,特别是ApoE4携带者。虽然ApoE基因型是认知障碍不可改变的因素,但了解一个人携带的ApoE基因型有助于有针对性地促进健康行为,从而预防或延缓认知障碍。
本研究有一定的局限性。首先,横断面设计意味着本研究不能揭示ApoE基因型与认知功能之间的因果关系。此外,认知功能的潜在混杂因素,如教育和抑郁症的存在没有被调整。然而,在评估ApoE4状态与认知障碍之间的关系时,调整了年龄、性别和心血管危险因素,包括BMI、血压、血脂水平和空腹血糖水平。第二,认知功能测量采用单一认知测量,即K-MMSE。然而,K-MMSE是包括健康促进中心在内的初级保健单位最常用的筛查测试。最后,女性参与者的优势(73%)是我们研究的另一个局限性。
总之,本研究涉及具有主观记忆投诉的健康考试,发现ApoE4纯合子与认知障碍有关,调整年龄,性和心血管危险因素后。与ApoE4非载体相比,ApoE4载体的分数显着降低了时间取向和召回域。我们的研究结果表明,具有主观记忆投诉的APOE4运营商应接受广告和锻炼和维持血管健康的建议的密切监测,以防止或延缓认知障碍。
本研究未收到公共或商业部门的任何资助机构的特定授权。
没有报告与本条有关的潜在利益冲突。
本研究由韩国健康促进协会机构审查委员会批准(批准号:130750 - 201807 -人力资源- 016)。
银姬罗的http://Orcid.org/0000-0003-0637-4364。
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