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摘要

作品简介:主观记忆投诉是老化过程中的一种自然现象。载脂蛋白E epsilon 4（ApoE4）等位基因是阿尔茨海默病的最强遗传危险因素。本研究的目的是确定APOE基因型的分布以及APOE4的地位如何与具有主观记忆投诉的韩国健康考试的认知功能相关的。

方法:以2016年至2017年在韩国两个城市的2个健康促进中心接受载脂蛋白e基因分型等医学和认知测试的1107名主观记忆障碍健康体检者为对象，进行了回顾性横断面研究。ApoE基因分型采用Seeplex ApoE ACE基因分型(Seegene, Seoul, Korea)。使用K-MMSE评估认知功能。所有受试者按ApoE4状态分为非携带者、杂合子和纯合子。通过logistic回归评估ApoE4基因型与认知障碍之间的关系，估计优势比(ORs)。根据ApoE4状态采用方差分析比较认知领域得分。

讨论：APOE4纯合子与具有主观记忆投诉的健康考试中的认知障碍有关，APOE4等位基因选择性地影响时间取向和召回域。

结果：ApoE4等位基因频率为10.6％。与ApoE4非载体相比，APOE4纯合子与较低的K-MMSE得分（≤23）（或= 4.651,95％CI = 1.287-16.812）显着相关压力，血脂和葡萄糖。ApoE4杂合子中的时间取向和召回结构域的得分比ApoE4非载体（P.< 0.05)。

关键词

载脂蛋白E，载脂蛋白e4基因型，认知，认知领域，主观记忆抱怨

介绍

阿尔茨海默病(Alzheimer 's disease, AD)是一种神经退行性脑疾病，是痴呆症的主要病因。疾病进展的持续时间从几年到几十年不等。从正常衰老到AD临床诊断有一个过渡时期。虽然主观记忆抱怨是衰老过程中的一种自然现象，但它可能处于主观认知衰退(SCD)等过渡带。SCD可能是未来认知能力下降的一个预测因子。虽然SCD患者会保持稳定或恢复到正常状态[3]，但未确定的遗传因素是SCD发展为痴呆[4]的部分原因。

基因中，载脂蛋白E的ε-4（个ApoE4）等位基因是最强的遗传风险因子AD。载脂蛋白E基因有三种常见等位基因（E2，E3和E4）。ApoE4携带者是在两个早发性AD的高风险性和迟发性AD与APOE3携带者[5,6]相比。对于失智的人，有关于风险因素之间的关联认知功能障碍和ApoE4的争议。一些研究[7-9]观察到在认知能力ApoE4的相关缺陷，而对照研究[10,11]已经发现的ApoE4的健康对照和SCD组间患病率无明显差异。

此外，ApoE4基因型不仅在一般人群中分布，而且在AD的不同地理区域[12]之间也存在差异。例如，Norberg等人[13]显示，ApoE4在欧洲健康人群和AD人群中的流行呈南北梯度，北部最高，南部最低。

本研究的目的是确定ApoE基因型的分布，以及ApoE4的状态与主观记忆抱怨的韩国健康体检者的认知功能之间的关系。此外，根据ApoE4状态评估认知领域得分。

方法

主题

回顾性的横截面研究是用1,107个健康考生进行的主观记忆投诉，他们接受了医学和认知测试，包括Apoe基因分型，作为2016年1月至2017年1月两位韩国城市的两个健康促销中心的健康检查的一部分。该本研究的排除标准以前被诊断为广告或脑肿瘤，头部创伤或中风的存在。研究科目给了他们的认知测试和Apoe基因的知情同意。

认知评估

所有受试者均采用简易精神状态检查（K-MMSE）[14]韩版评估认知功能。MMSE是用于评估认知能力广泛使用的筛选试验，它被修改并翻译成韩文，以满足韩国人的文化背景。的K-MMSE包括项目评估取向（5分用于时间方向和5个点为空间方向），登记（3分），召回（3分），注意力和计算（5分），和语言和实践（2分命名，3分口头命令理解，并且每个1点重复，读，写，和视觉空间能力）。最大的K-MMSE得分为30，而得分越高表明较高的认知功能。的≤23A K-MMSE评分定义为认知障碍[15]。

Apoe基因分型

全外周血收集在EDTA试管中。基因组DNA从根据制造商的方案，使用SEEPREP 12（DIASORIN，都柏林，爱尔兰）外周血提取。在使用Seeplex的ApoE基因分型ACE（Seegene，首尔，韩国）制造商的说明书推荐的ApoE基因的基因型。扩增已使用执行TC-96 / G / H（B）/ A（杭州博日科技，杭州，中国）和SEEAMP PCR系统（Seegene，首尔，韩国）。简言之，在多重PCR反应体系的17μLDNA提取物的3微升扩增。使用芯片实验室DX系统（卡尺生命科学，霍普金顿，USA）检测ApoE基因多态性。该分析产生了以下模式：158Cys和112Cys为E2 / E2;158Cys，112Cys和158Arg为E2 / E3;158Cys，112Arg，112Cys和158Arg为E2 / E4;112Cys和158Arg为E3 / E3; 112Arg, 112Cys and 158Arg for E3/E4; and 112Arg and 158Arg for E4/E4.

统计分析

研究对象分为ApoE4非携带者(E2/E2、E3/E3和E2/E3)、ApoE4杂合子(E2/E4和E3/E4)和ApoE4纯合子(E4/E4)。对于分类变量，数据以均数±标准差或百分比表示。采用Scheffe多重比较检验和卡方检验进行方差分析(ANOVA)，根据ApoE4状态进行特征比较。采用单因素和多因素(校正)logistic回归分析评估ApoE4状态和认知障碍之间的关系。采用多变量模型，校正年龄、性别、体重指数(BMI)、血压、血脂水平和空腹血糖水平。根据ApoE4状态，使用方差分析或Welch 's方差分析(在方差假设的异质性情况下)来比较认知领域得分。统计分析采用SAS版本9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA)。一个P.<0.05的值被认为是统计学意义。

结果

1107名考生中男性301名，女性806名，年龄为66.2±8.3岁(38-89岁)。最常见的等位基因为ApoE3(82.5%)，其次为ApoE4(10.6%)和ApoE2(6.9%)。ApoE3/E3基因型最常见(68.4%)，其次为ApoE3/E4(17.2%)、ApoE2/E3(11.1%)、ApoE4/E4(1.4%)、ApoE2/E4(1.3%)和ApoE2/E2(0.7%)。

根据ApoE4状态研究对象的特征

总体K-MMSE评分为26.2±3.1,ApoE4纯合子的K-MMSE评分低于ApoE4非携带者(P.= 0.002）。在Apoe4纯合子中比Apoe4非载体和Apoe4杂合象更常见认知障碍（P.= 0.018)。ApoE4杂合子和ApoE4纯合子的血甘油三酯水平高于ApoE4非携带者(P.= 0.022）（表1）。

表1。APOE基因型研究对象的特征

	ApoE4负		Apoe4杂合子		ApoE4纯合子		总计		P.价值
	(N = 888)		（n = 204）		（n = 15）		(N = 1107)
K-MMSE	26.3	±3B.	25.7	±3.4	24．1	±4.2A.	26.2	±3.1	0.002
K-MMSE≤23 (N, %)	126	（14.2）	41	（20.1）	5.	(33.3)	172	（15.5）	0.018
年龄、年	66.2	±8.4	66.0	±7.8	68.7	±6.7	66.2	±8.3	0.472
男性(N, %)	245	(27.6)	48	（23.5）	8.	(53.3)	301.	（27.2）	0.036
BMI，kg / m2	24.5	±3.2	24.5	±3.2	23.2	±2.1	24.5	±3.1	0.281
SBP毫米汞柱	122.1.	±13.8	122.1.	±14.2	122.4	±18.6.	122.1.	±13.9	0.997
菲律宾,毫米汞柱	74.2	±8.4	73.5	±9	75.2	±8.2.	74.1.	±8.5	0.577
Tc，mmol / l	5.07	±0.99	5.09	±1.05	5.01	±0.83	5.07	±1.00	0.953
TG,更易与L	1.21	±0.73	1.39	±0.77	1.25	±0.48	1.25	±0.74	0.022
高密度脂蛋白,更易与L	1.50	±0.37	1.43	±0.36	1.38	±0.42	1.49	±0.37	0.057
LDL，mmol / l	3.01	±0.89	3.04	±0.98	3.09	±0.78	3.01	±0.9	0.880
的边后卫,更易与L	5.68	±1.34	5.86	±1.34	5.58	±1.78	5.72	±1.35	0.278
糖化血红蛋白，毫摩尔/摩尔	42.3	±12.0	42.6	±9.8	40.7	±9.0	42.3	±11.6	0.877

数据是平均值±标准偏差或N(%)值。BMI，身体质量指数;SBP:收缩压;DBP:舒张压;TC、总胆固醇;TG、总甘油三酯;高密度脂蛋白胆固醇;LDL，低密度脂蛋白胆固醇;FBS，空腹血糖;糖化血红蛋白、糖化血红蛋白。 (P：组间比较采用单因素方差分析和卡方检验得出的值。^A，B，：不同的字母表示基于薛费的多重对比测试显著间差异）

ApoE4与认知障碍的关系

虽然年龄，性别和收缩压与单变量模型中的认知障碍有关，但这种收缩血压协会在多元模型中消失。ApoE4纯合子与认知障碍显着相关，并且这种关联在调整年龄，性别，BMI，血压，血脂水平和空腹血糖水平（差距[或] = 4.651,95％置信区间[CI] =1.287-16.812）。在Apoe4杂合子中，这种关联在调整年龄，性别，BMI，血压，血脂水平和空腹血糖水平（表2）时消失。

表2。ApoE4的状态和认知障碍之间的关联（K-MMSEscore≤23）

		单变量模型		多种模型
				模型1		模型2
		或者	（95％CI）	或者	（95％CI）	或者	（95％CI）
等位基因E4（REF = 0）
	1	1.521	(1.029, 2.249)	1.498	（0.938,2.394）	1.507	(0.933, 2.435)
	2	3.024	(1.017, 8.993)	3.887	（1.143,13.221）	4.651	(1.287, 16.812)
年龄、年		1.14	（1.112，1.169）	1.139	（1.107，1.172）	1.14	（1.107，1.174）
性(ref。男性)		1.494	（1.007,2.215）	2.147	(1.326, 3.479)	2.205	（1.339，3.632）
BMI，kg / m2		0.983	（0.928,1.041）	0.974	(0.913, 1.039)	0.961	（0.897,1.029）
SBP毫米汞柱		1.027	(1.014, 1.04)	1.013	（0.992,1.033）	1.012	(0.991, 1.033)
菲律宾,毫米汞柱		1.019	(0.998, 1.041)	0.999.	(0.967, 1.033)	1.002	（0.968,1.036）
TG,更易与L		1.033	（0.817,1.307）			0.93	(0.65, 1.329)
高密度脂蛋白,更易与L		0.676	(0.412, 1.11)			0.613	（0.319,1.178）
LDL，mmol / l		0.924	(0.757, 1.129)			1.036.	（0.83,1.293）
的边后卫,更易与L		1.077	（0.958,1.21）			1	(0.855, 1.169)

数据是比值比(OR)和95%可信区间(CI)值。模型1:根据年龄、性别、体重指数(BMI)和血压进行调整。模型2:根据年龄、性别、BMI、血压、血脂水平和空腹血糖水平进行调整。BMI，身体质量指数;SBP:收缩压;DBP:舒张压;TC、总胆固醇;TG、总甘油三酯;高密度脂蛋白胆固醇;LDL，低密度脂蛋白胆固醇; FBS, fasting blood glucose

根据ApoE4状态进行认知领域评分

表3为ApoE4状态下的认知领域得分。ApoE4杂合子的时间取向评分显著降低(P.=0.025)和召回域(P.与ApoE4非载体相比，= 0.017）。在ApoE4纯合子中，与Apoe4非载体和杂合子相比，那些认知结构域显示得分较低，但差异没有达到统计学意义（表3）。

表3。根据ApoE4状态进行认知领域评分

域	Apoe4非载体 (N = 888)		Apoe4杂合子 （n = 204）		ApoE4的纯合子 （n = 15）		P.价值
TemporL取向*	4.70	±0.71A.	4.5	±1.02B.	4.4	±1.4	0.025
空间定位*	4.56	±0.63	4.48	±0.74	4.2	±0.77	0.106
注册	2.96	±0.25	2.95	±0.24	3.	±0	0.698
关注和计算	3.67	±1.39	3.69	±1.39	3.07	±1.67	0.243
回忆*	1.84	±0.97A.	1.62	±1.01B.	1.4	±1.3	0.017
语言和实践*	8.57	±0.75	8.48	±0.9	8.	±1.2	0.102

数据是平均值±标准偏差。*在方差的假设的异质性的情况下使用Welch的Anova。^A，B不同的字母表示显著的差异

讨论

这项研究发现，ApoE4纯合性与伴有主观记忆抱怨的健康体检者的认知障碍相关，并且在调整了年龄、性别和心血管危险因素后，这种关联仍然存在。不同ApoE4水平的认知表现存在差异。与ApoE4非携带者相比，ApoE4杂合子在时间方向和回忆域得分较低。

在我们的研究中，ApoE4的发生率为10.6%。在以往的研究中，ApoE4基因型的患病率有所不同。人类ApoE2、ApoE3和ApoE4等位基因的全球频率分别为8.4%、77.9%和13.7%，分别为[16]。然而，ApoE4在巴西老年人群([9])中发生率为13.5%，在韩国社区居住人群([17])中发生率为8.7%。研究对象和ApoE基因分型方法的不同也可能导致ApoE4基因型报道患病率的差异。

ApoE基因型对AD风险增加的影响被认为是由ApoE4对脑[18]中淀粉样蛋白-β沉积的不同作用介导的。ApoE4导致认知缺陷的一般影响还包括ApoE4相关的神经元完整性和修复机制的损害，以及ApoE4基因型[19]的心血管相关影响。ApoE4携带者不仅罹患AD(与脑淀粉样血管病风险增加相关)的风险增加，而且在正常衰老[20]期间罹患与年龄相关的认知衰退的风险也增加。未被诊断为轻度认知障碍(MCI)或AD的健康ApoE4携带者在记忆测试中表现出加速的纵向下降，这表明ApoE4携带者可能存在MCI前状态。ApoE4与认知能力下降的关联在使用混合模型进行的随着年龄[22]的纵向变化的研究中显示，早在认知障碍在临床上变得明显之前很多年。在认知正常人群中，ApoE4与增强的淀粉样蛋白病理有关，以基因剂量依赖的方式增加淀粉样蛋白沉积的数量[23]。之前的荟萃分析[24]发现，认知障碍与ApoE纯合性有关，而与杂合性无关。在我们的研究中，ApoE4纯合性与认知障碍相关，并且在调整了年龄、性别和心血管危险因素后这种关联仍然存在。然而，在调整BMI、血压、空腹血糖水平和血脂水平等心血管危险因素后，ApoE4杂合子与认知障碍的相关性消失。提示ApoE4基因型与其对认知功能障碍的影响可能存在基因剂量依赖关系。

载脂蛋白E4对认知能力领域的影响在我们的研究中有选择性的。几项研究[25,26]具有在ApoE4携带者中情景记忆功能观察到的递减，与所建议的潜在机制是具有更小的海马体积ApoE4携带者。此外，叶等。[27]报道，如主存储器（短期记忆）和视觉空间函数ApoE4携带者中的影响较小的其它能力域。这些发现与我们的结果，其中，ApoE4携带者相比非ApoE4携带者表现出在时间方向分数较低和延迟回忆域一致的，但在短期记忆领域，例如登记和其他域没有显著降低。出乎我们的意料，虽然时间方向和延迟回忆域表现出最低分数ApoE基因纯合子，差异没有达到统计学显着性。这种缺乏意义的可能是由于数量相对较少ApoE4的纯合子的。

一项对认知正常人群的前瞻性研究表明，ApoE4携带者患痴呆的风险与较高的教育程度、较高的休闲活动水平和血管危险因素[28]的缺乏呈负相关。此外，Head等人的[29]证明，体育锻炼与匹兹堡化合物b的阳性降低密切相关，这表明在认知正常的ApoE4携带者中存在淀粉样蛋白-β的纤维聚集物。这些研究表明，高等教育、积极参与休闲活动和锻炼、保持血管健康可能有助于降低AD和认知能力下降的风险，特别是ApoE4携带者。虽然ApoE基因型是认知障碍不可改变的因素，但了解一个人携带的ApoE基因型有助于有针对性地促进健康行为，从而预防或延缓认知障碍。

本研究有一定的局限性。首先，横断面设计意味着本研究不能揭示ApoE基因型与认知功能之间的因果关系。此外，认知功能的潜在混杂因素，如教育和抑郁症的存在没有被调整。然而，在评估ApoE4状态与认知障碍之间的关系时，调整了年龄、性别和心血管危险因素，包括BMI、血压、血脂水平和空腹血糖水平。第二，认知功能测量采用单一认知测量，即K-MMSE。然而，K-MMSE是包括健康促进中心在内的初级保健单位最常用的筛查测试。最后，女性参与者的优势(73%)是我们研究的另一个局限性。

结论

总之，本研究涉及具有主观记忆投诉的健康考试，发现ApoE4纯合子与认知障碍有关，调整年龄，性和心血管危险因素后。与ApoE4非载体相比，ApoE4载体的分数显着降低了时间取向和召回域。我们的研究结果表明，具有主观记忆投诉的APOE4运营商应接受广告和锻炼和维持血管健康的建议的密切监测，以防止或延缓认知障碍。

资金

本研究未收到公共或商业部门的任何资助机构的特定授权。

的利益冲突

没有报告与本条有关的潜在利益冲突。

伦理声明

本研究由韩国健康促进协会机构审查委员会批准(批准号:130750 - 201807 -人力资源- 016)。

orcid.

银姬罗的http：//Orcid.org/0000-0003-0637-4364。

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