看看最近的文章

摘要

抗体介导的排斥反应(AMR)是心脏移植(HTx)后由于受体b淋巴细胞(BL)产生供体特异性抗体(DSA)而导致的严重并发症。由于缺乏有效的治疗，抗菌素耐药性与高死亡风险相关。我们描述了一例50岁的患者，移植22个月后出现pAMR2分级心内膜肌活检(EMB)，并伴有NYHA II级呼吸困难，LVEF从70%下降到40%，MFI DQ5 DSA高。由于EMB显示出持续的AMR，尽管治疗相关的13血浆交换程序和IVIG治疗后，单剂量375mg/m²利妥昔单抗，我们决定在与血浆交换相关的D0, D14和D21引入10mg /kg IV剂量的Belimumab，使EMB的AMR完全回归正常化。Belimumab通过连接BAFF可溶性蛋白和降低循环抗体水平来抑制BL存活及其在浆细胞中的转化。这是首个成功治疗HTx患者持续性AMR的案例。

关键字

心脏移植，抗体介导的排斥反应，贝利单抗

介绍

抗体介导的排斥反应(AMR)是心脏移植(HTx)后的严重并发症，由于受体b淋巴细胞(BL)产生供体特异性抗体(DSA)，改变了移植物的微血管化。诊断仅基于一个困难的病理发现在心内肌活检(EMB)。由于缺乏有效的治疗，抗菌素耐药性与高死亡风险相关[1,2]。这篇文章描述了一个HTx患者患有AMR的病例，他成功地用贝利单抗治疗。

临床病例

2010年7月，一名50岁患者因LAD冠状血管闭塞后心源性休克接受心脏移植手术。移植前Luminex抗体筛选和移植后LCT交叉配型均为阴性。移植后早期治疗相关胸腺球蛋白、环孢素、霉酚酸酯和类固醇。移植后全身EMB阴性，反复心脏超声检查正常。2011年4月，患者出现肺曲霉感染，促使患者使用伏立康唑治疗，并减少免疫抑制治疗剂量:口服环孢素40 mg /次，谷值范围为100 ~ 150 ng/ml，口服MMF 500 mg /次。2011年10月，无症状DQ5 DSA检测，平均荧光强度(MFI)为9695，没有移植物功能障碍，也没有AMR的病理征像，导致依维莫司加入免疫抑制治疗的三联疗法。2012年5月冠脉造影显示中度病变，ISHLT分级为CAV1级。2014年6月，DSA MFI水平急剧上升至19516，与NYHA II级呼吸困难、双侧腿水肿、左室功能障碍(LVEF从70%降至40%)和pAMR2分级EMB相关。治疗相关的血浆置换(EP)程序和静脉注射免疫球蛋白(IVIG;Privigen®)处理后分别用0.5 g/kg EP程序，然后用375 mg/m单次EP程序^²利妥昔单抗的剂量冠状动脉造影显示cav3级，伴有多发病变，需要植入5个冠状动脉支架。2015年1月EMB显示pAMR1, DSA水平未下降，LVEF未升高。由于反复活检的AMR没有完全消退，移植物功能障碍的迹象持续存在，因此在与EP和IVIG相关的D0, D14和D21，以10mg /kg的剂量引入Belimumab，每周两次。贝利单抗耐受性良好，临床症状减轻。2015年3月，患者因肺孢子虫病和肺炎克雷伯菌感染合并淋巴细胞减少和低球蛋白血症导致的严重呼吸窘迫入住ICU，停用EP后给予大谱抗生素、阿托伐醌和2 g/kg IVIG灌注治疗。患者于2015年5月从ICU出院，2015年6月从我院出院，LVEF正常。反复超声心动图显示LVEF低于正常范围在40% - 50%之间，EMB在2015年9月和12月分级为pAMR0，尽管DSA MFI水平仍然很高。由于严重的抑郁症，他停止了所有的治疗，于2016年6月去世。

讨论

对于抗菌素耐药性的治疗尚无共识。该指南以专家建议为基础，治疗决定取决于症状和免疫特征[1]。治疗方案仍在讨论中，取决于心脏后果的严重程度[1]。

两项HTx患者的回顾性研究显示，利妥昔单抗对LVEF、完全组织学缓解和3年生存率的显著提高均有有益作用，且不增加感染和再住院率[2,3]。但其疗效仍有争议:RITUX-ERAH研究显示，与安慰剂相比，利妥昔单抗在治疗肾移植后AMR方面没有任何益处[4]。Eculizumab (antiC5)是一种补体抑制剂，用于治疗与血浆置换相关的AMR，但其疗效仍存在争议。由于这个原因和Eculizumab的高成本，我们没有选择这种治疗方案。Belimumab通过连接BAFF可溶性蛋白，降低循环抗体水平，抑制BL存活及其在浆细胞中的转化[5]。一项随机双盲2期研究表明，在25例肾移植患者的肾后标准护理治疗中加入Belimumab治疗AMR的安全性和潜在效果[6]。心脏移植前高BAFF水平已被发现是急性细胞排斥反应的危险因素[7]。没有研究证明Belimumab对HTx后AMR的疗效。与其他分子相比，它的好处尚不清楚。我们的方案将使用贝利单抗前3个月的类固醇、IVIG、血浆置换和一次利妥昔单抗注射联系起来，并没有使EMB正常化，这表明AMR的持续存在。 Belimumab successfully ameliorated the symptoms and allowed a long-term normalization of the EMB results despite unchanged high DSA MFI levels.

结论

这是首个证明Belimumab治疗心脏移植后AMR疗效的病例。由于其通过抑制浆细胞产生的耐受性良好的原始作用机制，Belimumab可能成为患有AMR的HTx患者的治疗选择。需要进一步研究以证实其有效性。

参考文献

1. 美国心脏协会科学声明(2015):心脏移植中抗体介导的排斥反应:诊断和管理的新兴知识。循环131: 1608 - 1639。
2. Ravichandran AK, Schilling JD, Novak E, Pfeifer J, Ewald GA，等。(2013)利妥昔单抗可提高同种异体心脏移植患者抗体介导排斥反应的生存率。中国移植27日:961 - 967。
3. 贺瑞杰，杜华曼，陈晓明，陈晓明(2005)利妥昔单抗治疗心脏移植血管排斥反应的临床研究。J心肺移植24: 1337 - 1342。
4. Sautenet B, Blancho G, Buchler M, Emmanuel M, Olivier T，等。(2013)利妥昔单抗对肾移植急性体液性排斥反应的1年疗效:RITUX ERAH多中心随机安慰剂对照试验[摘要]。Am J移植13.
5. 当前和新兴的anca相关血管炎治疗方案:贝利单抗和其他BAFF/APRIL靶向药物的潜在作用。药物Des Devel那里9: 333 - 347。
6. Banham GD, Flint SM，鱼雷N, Lyons PA, Shanahan, DN等。(2018)贝利单抗在肾移植中的应用:一种随机、安慰剂对照的实验药物。《柳叶刀》391: 2619 - 2630。
7. sammiento E, Jaramillo M, Calahorra L, Fernandez-Yañez J, Gomez-Sanchez M，等。(2017)一项多中心前瞻性研究评估心脏受者严重感染风险的体液免疫特征。J心肺移植38: 529 - 539。