看看最近的文章

摘要

Betrixaban是第一个也是唯一一个口服每日一次的Xa因子抑制剂，于2017年6月获得FDA优先审查批准，用于急性疾病患者静脉血栓栓塞的延长预防。它是基于一项跨国APEX研究的数据获得批准的，该研究包括460个地点的7513名患者。在d-二聚体水平升高或年龄在75岁以上的患者以及总体人群中观察到倍曲沙班的益处。在总体安全人群中，各组间大出血无统计学差异。总的来说，目前可获得的数据表明，对于从医院转到家庭的有静脉血栓栓塞风险的内科病人来说，贝曲沙班是一种安全有效的延长静脉血栓栓塞预防时间的选择。

关键字

Betrixaban，延长疗程，预防，静脉血栓栓塞，住院，医疗患者

介绍

静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism, VTE)在所有住院患者中均有发生[1]。在没有预防措施的情况下，深静脉血栓形成(DVT)的患病率估计在普通医疗患者中为10-20%。此外，卒中住院患者的风险高达20-50%，骨科住院患者的风险高达40-60%[2]。

除了住院、内科疾病患者存在的背景危险因素，如高龄、癌症、静脉血栓栓塞病史、急性感染性疾病等[3]外，急性内科疾病住院本身使静脉血栓栓塞的风险增加了8倍[4]。

现有证据表明，院内预防的益处，可使院内静脉血栓栓塞风险降低50%[5]。然而，住院预防与出院后静脉血栓栓塞(VTE)的减少并无关联，后者与高达74%的静脉血栓栓塞事件有关，且更有可能发生在出院后的前29天[6-8]。事实上，危险因素数量越多，发生出院后静脉血栓栓塞事件的发生率越高(≤2个危险因素为2.9%，≥3个危险因素为6.1%，≥4个危险因素为8.7%;P = 0.01)。37[9]。

有研究表明，血栓形成过程可能在患者入院前就已经开始，因为他们在转诊到医院之前可能已经病了几天或几周[1]。此外，据报道，某些急性内科疾病(如恶性肿瘤、急性冠状动脉综合征、心力衰竭、慢性肾病和呼吸系统疾病)也有炎症引起的血栓形成。由于炎症标志物的长期增加，这类疾病易使患者在出院后形成血栓[10-15]。因此，住院预防可能不是最佳的医疗病人，除非它是在出院后继续。

已经发表了三项主要研究，内容是关于延长患者预防时间的可能益处，但结果相互矛盾。首个双盲、双假、安慰剂对照试验(ADOPT)显示，在减少出院后静脉血栓栓塞(VTE)方面，内科病人长期使用阿哌沙班预防并不优于短期使用依诺肝素预防。值得注意的是，长期预防组大出血发生率高于短期预防组[16]。exclaim——另一项随机、平行、安慰剂对照试验——在老年患者(> 75岁)、女性和I级不活动患者的亚分析中揭示了延长预防的益处，但代价是大出血率增加[17]。第三项随机对照试验(MAGELLAN)报道，延长疗程的利伐沙班降低了静脉血栓栓塞的风险，但代价是大出血的发生率明显升高[18]。表1描述了针对医疗患者的长期预防的关键临床试验的设计和结果。

表1。倍曲沙班的药代动力学特征[20]。

特征	价值
80毫克剂量的生物利用度，%	34
达到顶峰的时间，h	3 - 4
达到稳态时间(不含初始加载剂量)，d	6
分布(Vd), L /公斤	~ 32
体外血浆蛋白结合，%	60
半衰期消去h	~ 19-27
新陈代谢,%	-无活性主要代谢物~15-18 (CYP独立水解)-次要代谢物(CYP: 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6和3A4) ~ < 1
22基板	是的
排泄,%	尿液:11 粪便:85
CYP:细胞色素P450

Sharma等人最近的一项荟萃分析包括了上述三项研究(N = 20362)，指出延长预防的患者具有较低的复合事件发生率，包括死亡率、有症状和无症状的PE和DVT (RR: 0.75, 95% CI: 0.64-0.88, NNT: 320)。延长预防治疗也显著增加了大出血发生率(RR: 2.68, 95% CI: 1.78-4.05, NNH: 194)。然而，在仅考虑症状性血栓栓塞事件(DVT和PE)、死亡率和大出血的亚分析中，延长预防并未显示出总体益处(RR: 0.69, 95% CI: -0.25-1.91)[19]。

Betrixaban是FDA优先审查批准的首个Xa因子抑制剂，用于住院急性病患者的医院和延长时间静脉血栓栓塞预防。

Betrixaban

作用机理

Betrixaban是一种直接的选择性Xa因子(FXa)抑制剂，通过阻断FXa的活性位点降低凝血酶生成(TG)，从而导致游离FXa和凝血酶原活性降低。它的活性不需要辅助因子(如抗凝血酶III)，对血小板聚集没有直接影响[20]。

药效学和药代动力学

心脏电生理学:给药Betrixaban导致QTc间隔的浓度依赖性增加。与贝曲沙班浓度相关的平均QTc延长预计分别为80mg贝曲沙班4 ms和13 ms，暴露量增加4.7倍[20]。

Dose-ranging研究:在单次上升剂量研究中，使用预期治疗剂量范围的剂量增加两倍导致暴露增加三倍。此外，重复给药导致倍曲沙班暴露量增加两倍[20]。贝曲沙班的药代动力学特征总结于表2。

表2。给药和给药[20]。^*由Cockcroft-Gault使用实际体重计算

肾功能正常	最初单次剂量为160毫克，随后每日一次80毫克，持续35至42天
在切断肾功能损害(定义为CRCL≥15 ~ < 30ml /min)*
无P-gp抑制剂	最初单次剂量为80毫克，随后每天一次40毫克，持续35至42天。
关于伴随P-gp抑制剂	避免使用
肝损伤	不推荐，因为还没有对这些患者进行评估
关于伴随P-gp抑制剂**肾功能正常	最初单次剂量为80毫克，随后每天一次40毫克，持续35至42天

^**例如:胺碘酮、阿奇霉素、维拉帕米、酮康唑、克拉霉素

FDA批准适应症

对于因急性内科疾病住院且由于中度或重度活动受限和其他静脉血栓栓塞危险因素而有血栓栓塞并发症风险的成年静脉血栓栓塞患者的静脉血栓栓塞预防。然而，由于尚未在该人群中进行研究，因此该适应证不能扩展到人工心脏瓣膜疾病患者[20]。

预防措施

Betrixaban增加出血风险，可能导致严重和潜在的致命出血。当贝曲沙班与其他影响止血的药物(如抗血小板药物、其他抗凝剂、溶栓药物、选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂、5 -羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂和非甾体抗炎药(NSAIDs))合用时，出血风险增加[20]。

禁忌症

病理性活动性出血和对贝曲沙班有严重过敏反应的患者禁用贝曲沙班[20]。

警告/注意事项

如果出现活动性出血，应立即停用倍曲沙班，并考虑是否需要换血。目前还没有确定的解毒剂可以逆转倍曲沙班的抗凝作用，这种作用预计在最近一次给药后至少持续72小时。预计硫酸鱼精蛋白、维生素K和氨甲环酸不会逆转倍曲沙班的抗凝血活性。血液透析在将倍曲沙班从体内清除中的作用尚不清楚[20]。

脊髓/硬膜外麻醉或穿刺:为了降低发生可导致长期或永久性瘫痪的硬膜外血肿或脊髓血肿的风险，硬膜外导管不应在最后一次给药贝曲沙班后72小时内取出。此外，betrixaban不应在导管拔除后5小时内使用。如果发生外伤性穿刺，则应延迟72小时给药贝曲沙班(表3)[20]。

表3。重点临床试验[16-18]。

试验名称	研究设计	主要标准		主要的 疗效端点	安全 端点
		包容	排除
采用	国际、多中心、随机、 双盲对照研究	有充血性心力衰竭或呼吸衰竭或其他内科疾病且至少有一个静脉血栓栓塞危险因素且预计住院时间至少为3天的急性患者	确认 静脉血栓栓塞;活动性出血，出血风险高，依诺肝素或阿哌沙班禁忌症;活动性肝病、贫血或血小板减少症;严重的肾脏疾病，服用两种或两种以上抗血小板药物或 每天服用超过165毫克的阿司匹林	综合30天治疗期间与静脉血栓栓塞相关的死亡情况	主要出血 (治疗期间)
阿哌沙班2.5 mg 报价 (N: 2211)	-	-	-	2.71%	0.47%
伊诺肝素 每日40毫克 (N: 2284)	-	-	-	3.06%	0.19
统计数据	-	-	-	阿哌沙班的RR (95% CI): 0.87 (0.62 ~ 1.23)	阿哌沙班的RR (95% CI): 2.58 (1.02 ~ 7.24)
麦哲伦	随机，双盲，主动对照，多国临床试验	年龄在40岁或以上，在随机分组前因特定急性内科疾病住院时间少于72小时，并且活动能力降低	活动性出血，出血高风险，依诺肝素或利伐沙班禁忌症，严重的肾脏或肝脏疾病，筛查时感染HIV，持续不受控制的收缩压，心源性或感染性休克，需要血管加压剂。	无症状的近端深静脉血栓形成、有症状的近端或远端深静脉血栓形成、有症状的非致死性肺栓塞或与静脉血栓栓塞相关的死亡，从第1天到第10天，从第10天到第35天	临床相关出血
利伐沙班每日10mg (N: 2938, D10时的主要疗效结果) (N: 2967)在D35的主要疗效结局) (安全结果编号:3997)	-	-	-	Day10:2.7% 35天:4.4%	Day10:2.8% 35天:4.1%
伊诺肝素, 每日40毫克 (D10时的主要疗效指标为2993) (D35时的主要疗效结果N = 3057) (N: 4001)安全结果	-	-	-	第十天:2.7% 35天:5.7%	第十天:1.2% 35天:1.7%
统计数据	-	-	-	第十天: RR (95% CI): 0.97 (0.71 ~ 1.31) 35天: RR (95% CI): 0.77 (0.62 ~ 0.96)	第十天: RR (95% CI): 2.30 (1.63 ~ 3.17) 35天: RR (95% CI): 2.50 (1.85 ~ 3.25)
惊叫	随机、平行、安慰剂对照试验	40岁以上且近期活动能力下降的急性病患者	不符合严格定义的纳入标准	静脉血栓栓塞的发生率至第28天	主要出血
依诺肝素每天40毫克 (N: 2975)	-	-	-	2.5%	0.8%
安慰剂 (N: 2988)	-	-	-	4%	0.3%
统计数据	-	-	-	依诺肝素的绝对风险差为-1.53%;95.8% CI， -2.54%至-0.52%	绝对风险差有利于安慰剂，0.51%;95% CI, 0.12%至0.89%

疗效和耐受性

科恩et al。进行了一项随机临床试验，比较了延长疗程的betrixaban与标准方案的依诺肝素预防急性病人出院后静脉血栓栓塞的有效性和安全性。主要疗效指标为第32天至第47天无症状近端DVT、症状性近端或远端DVT、症状性非致死性肺栓塞或第1天至第42天因静脉血栓栓塞死亡的综合结果。次要疗效指标为:1)第42天症状性静脉血栓栓塞的综合疗效指标;2)主要疗效指标为:静脉血栓栓塞导致的死亡被任何原因导致的死亡所取代。安全性指标是在停用所有研究药物后7天内任何时间点出现大出血的情况[21]。

该方案进行了修改，将d-二聚体水平升高或年龄至少75岁作为进入标准。在整个研究人群中，患者被分为两组。队列1定义为基线d-二聚体水平升高的患者，队列2定义为队列1中的患者加上75岁及以上的患者[21]。

使用的干预措施是每天40mg依诺肝素加每天口服安慰剂。这是对照每日皮下安慰剂加口服贝曲沙班进行的研究。如果患者有严重肾功能不全或仅服用贝曲沙班的p -糖蛋白抑制剂，则减少贝曲沙班和依诺肝素的剂量[21]。

在队列1中，贝曲沙班组和依诺肝素组分别有6.9%和8.5%的患者达到了主要疗效结局(贝曲沙班组RR: 0.81;95% ci: 0.65-1.00)。在队列2中，贝曲沙班组和依诺肝素组的主要疗效结局分别为5.6%和7.1% (RR: 0.80;95% ci: 0.66-0.98)。在总体人群中，贝曲沙班组和依诺肝素组分别有5.3%和7.0%的患者报告了主要疗效结局(RR: 0.76;95% ci: 0.63-0.92)。在总体人群中，贝曲沙班组和依诺肝素组分别有0.9%和1.5%的患者出现症状性静脉血栓栓塞(RR: 0.64;95% ci: 0.42-0.98)。第二个次要疗效终点，定义为主要疗效终点，以任何原因死亡取代静脉血栓栓塞死亡，betrixaban组和依诺肝素组分别有9.2%和10.8%的人报告了这一疗效终点(RR: 0.85;95% ci: 0.73-0.98)。 Looking at the overall safety population, 0.7% of the patients in the betrixaban group and 0.6% of the enoxaparin group suffered from major bleeding (RR: 1.19; 95% CI: 0.67-2.12). In conclusion, extended-duration betrixaban was not superior to the standard regimen of enoxaparin for the prevention of VTE in acutely ill medical patients with an elevated d-dimer level. However, a benefit of betrixaban was observed in the second cohort and in the overall population. This could be attributed to the fact that the first cohort had fewer patients, which resulted in diminished statistical power, compared to the second cohort and the overall population [21].

结论

Betrixaban是第一个也是唯一一个口服每日一次的Xa因子抑制剂，经FDA优先审查批准，用于因中度或重度活动受限和其他静脉血栓栓塞危险因素而有血栓栓塞并发症风险的住院急性病患者的静脉血栓栓塞住院和延长时间预防(35至42天)。预先指定的APEX研究的探索性分析显示，有证据表明betrixaban在两个较大的队列中提供了益处，与其他Xa因子抑制剂相比具有更好的安全性。需要更多的数据来确定betrixaban的长期耐受性。

鸣谢

作者没有利益冲突

参考文献

1. Turpie AG(2007)急性疾病患者血栓预防持续时间的延长:优化治疗。J血栓出血第5 - 11 5:。
2. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR等。(2004)静脉血栓栓塞的预防:第七届抗血栓和溶栓治疗ACCP会议。胸部126: 338 - 400年代。(Crossref)
版权所有OAT。版权所有
3. Alikhan R, Cohen AT, Combe S(2004)急性内科疾病住院患者静脉血栓栓塞的危险因素:MEDENOX研究分析。高级实习医师164: 963 - 968。
4. 海特JA, O'Fallon WM, Petterson TM(2002)深静脉血栓形成和肺栓塞危险因素的相对影响:一项基于人群的研究。高级实习医师162: 1245 - 1248。
5. Baser O，刘霞，Phatak H(2013)内科疾病患者静脉血栓栓塞预防及临床后果。我是J ?20: 132 - 142。
6. Goldhaber SZ(2010)静脉血栓栓塞的危险因素。我是科尔·卡迪诺56: 1 - 7。(Crossref)
7. Tapson VF，解苏斯H, Pini M(2007)急性住院患者静脉血栓栓塞预防:来自国际医学预防登记关于静脉血栓栓塞的发现。胸部132: 936 - 945。
8. 李春华，李春华，李春华。静脉血栓栓塞在门诊治疗中的应用。高级实习医师167: 1471 - 1475。(Crossref)
9. Hull RD, Merali T, Mills A, Stevenson AL, Liang J(2013)老年医学高危患者静脉血栓栓塞的时间进程及危险因素的影响。临床苹果血栓止血19日:357 - 362。(Crossref)
10. 李春华，李春华，李春华，李春华，李春华(1995)肿瘤细胞中组织因子的表达。Thromb Haemost74: 391 - 395。(Crossref)
11. 于建利，刘丽丽，李晓明(2005)结直肠癌细胞中组织因子表达的调控:肿瘤进展和血管生成的意义。血105: 1734 - 1741。
12. 李建平，李建平，李建平(1998)普通胆固醇水平患者心肌梗死后冠状动脉事件风险的研究。胆固醇和复发事件(CARE)研究者。循环98: 839 - 844。
13. 李春华，李春华，李春华，等(2009)肿瘤坏死因子受体在心衰中的重构反应:核因子κ b和炎症激活的作用。循环119: 1386 - 1397。
14. de Francisco AL, Stenvinkel P, Vaulont S(2009)炎症及其对慢性肾病贫血的影响:从血红蛋白变异性到低反应性。无损检测+2: i18-18i26。(Crossref)
15. Agusti A, Edwards LD, Rennard SI(2012)慢性阻塞性肺病患者持续全身性炎症与不良临床预后相关:一种新的表型。《公共科学图书馆•综合》7: e37483。
16. Goldhaber SZ, Leizorovicz A, Kakkar AK, Haas SK, Merli G等。(2011)阿哌沙班与依诺肝素在内科疾病患者血栓预防中的作用。[英]医学365: 2167 - 2177。(Crossref)
17. Hull RD, Schellong SM, Tapson VF(2010)近期活动能力降低的急性病患者的延长时间静脉血栓栓塞预防:一项随机试验。Ann实习医生153:仅。
18. Cohen AT, Spiro TE, Spyropoulos AC;麦哲伦指导委员会(2013)利伐沙班用于急性疾病患者的血栓预防。[英]医学368: 1945 - 1946。(Crossref)
19. Sharma A, Chatterjee S, Lichstein E, Mukherjee D(2012)扩大血栓预防对活动能力下降的内科病人:它能改善预后吗?J血栓出血10: 2053 - 2060。
20. Betrixaban (2017) Portola Pharmaceuticals, Inc.;南旧金山，加州。
21. Cohen AT, Harrington RA, Goldhaber SZ, Hull RD, Wiens BL等。(2016)急性疾病患者使用Betrixaban延长血栓预防。[英]医学375: 534 - 544。(Crossref)