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摘要

基于大量的研究数据和文献假设，根据我们的概念，BIND是一种未成熟大脑神经退行性疾病(ND)，分别由游离金属和未结合胆红素(UCB)以及UCB- cu络合物(作为促氧化剂)积累引起。在基底神经节(BG)和中枢神经系统(CNS)的其他部分与BIND有关。主要原因是新生儿红细胞溶血。在此过程中，大量的重金属被释放，活性氧(ROS)也随之积累。血液中的循环元素可以通过未成熟的血脑屏障(BBB)进入中枢神经系统。此外，ROS增加血脑屏障的通透性，在新生儿大脑中形成危险的恶性循环，特别是在基底神经节(BG)。BG胆红素染色和中枢神经系统胆红素的神经毒性作用(在上个世纪几乎完全作为核黄疸的背景进行研究)显然只是胆红素脑病的主要因素。

关键词

铜的毒性;Bilirubin-Induced神经功能障碍;氧化应激;Copper-Bilirubin复杂;d -青霉胺在新生儿期的作用

缩写

广告:阿尔茨海默病;BG:基底神经节;BBB:血脑屏障;BIND:胆红素引起的神经功能障碍;Cp:血浆铜蓝蛋白;中枢神经系统;桑:D-Penicillamine;MD:金属Dyshomeostasis;MT:金属硫蛋白;NHBI:新生儿高胆红素血; ND: Neurodegenerative Disease; PD: Parkinson Disease; ROS: Reactive Oxygen Species; ROP: Retinopathy of Prematurity; WD: Wilson disease.

介绍

超过800万美国人和全球4.5亿人受到神经障碍的影响(包括出生缺陷和BIND)。这些疾病造成的经济负担为每年2014亿美元。对于开展新的研究，激励研究人员，他们的宝贵工作对神经学[1]是非常重要的。UCB是在血红蛋白分解过程中形成的，长期以来人们对其可能的生化转化进行了广泛的研究。人们对其光化学和氧化还原反应给予了特别的关注，但有关UCB和金属相互作用[2]的分子生物化学研究只占很小的比例。

新生儿高胆红素血症（NHBI）是产后第一周的常见疾病。在过去几十年中，胆红素脑损伤的发病率增加再次引起了人们的关注，这是因为在NHBI高峰期之前，没有仔细观察出院的婴儿。婴儿对UCB的易感性存在巨大差异，原因尚未解释，但早产、败血症、缺氧、低灌注、高渗压、酸中毒、低蛋白血症和溶血病等。（潜在疾病或共病）被视为危险因素，因此，UCB水平与神经系统异常没有严格的相关性。轻微的UCB损伤可能导致更多的病例：学习障碍、中枢听觉加工障碍、诵读困难、动眼神经运动障碍、运动障碍和自闭症谱系疾病（ASD），甚至可能在成年期易患帕金森病（PD）或精神分裂症[3)。BIND的发病机制尚未完全了解。UCB神经毒性的机制仍不清楚，对NHBI的持久后遗症知之甚少。我们的假设地址螯合疗法的医疗必要性与桑(新生儿期[4],因为它是可行的,UCB分子reviels特定亲和力铜存储在BG的新生儿的大脑,可以形成copper-bilirubin复杂与氢氧自由基(OH的生产^–）.此外，在溶血过程中，不同数量的游离金属离子可在血管内间隙和组织(特别是BG)中积累。

讨论

1病理性基底节活动[5]

BG为大的皮质下核团块。核的核心组成部分包括尾状核、伏隔核、壳核和苍白球。尾状核和壳核合称为纹状体，壳核和苍白球合称为豆状核。在功能上，BG与大脑皮层、丘脑和脑干有相当大的连接;因此，解剖学家认为丘脑的某些部分是BG的组成部分。一篇文献综述旨在帮助我们(作为儿科医生)在磁共振成像(MRI)上进一步了解双侧对称BG和丘脑病变。在WD和BIND中，t2加权图像上的高信号强度病变可由水肿、胶质增生、脱髓鞘化、神经元坏死或囊性变性引起。

2．金属和氧化应激在人类神经退化和神经发育中的作用混乱[6]

大脑（主要是BG）为正常功能而在体内积累最高水平的过渡金属，包括氧化还原活性铜。这种高氧化还原金属负荷，再加上大脑中不成比例的活性氧代谢，使这个器官特别容易受到氧化应激的影响[7］.钙、锌、铁、铜等金属离子是脑神经生物学的关键分子;在大多数ND条件下，它们的内稳态被改变。大脑和相关器官的金属失调(MD)和严格调控的丧失与神经毒性应激和各种NDs(包括BIND和朊病毒介导的脑病和其他疾病)有关[8,9]。在这些疾病中，中枢神经系统的病理改变总是与组织金属(特别是铜)的显著失调有关。过量的铜可能与巯基、羧基或胺基发生反应，导致不适当的酶活性或破坏细胞结构。尽管在大脑中普遍存在有毒铜，但病理发现主要局限于BG、丘脑和脑干。组织病理学研究显示，MD患者的整个系统均出现异常。这些异常包括萎缩、海绵状软化、空泡、神经元普遍减少、细胞增多和特征性颗粒(奥帕尔斯基、路易小体)的存在。病理改变导致细胞外铜的增加，导致氧化应激和细胞破坏。许多BG疾病的主要症状是运动障碍，从舞蹈病(异常)的非自主运动过度到帕金森病(PD)的运动贫乏和缓慢， Alzheimer disease (AD) and WD as illustrated in several clinical cases and UCB encephalopathy where a characteristic yellow staining can be observed in fresh or frozen sections of the brain obtained within 7-10 days after the initial bilirubin insult. If the affected infant survives the neonatal period and subsequently dies, the yellow staining may no longer be present, but the BG will display microscopic evidence of cell injury, neuronal loss, and glial replacement. Newborns, especially preterm infants, are particularly vulnerable to reactive ROS because they exhibit accelerated production of free radical and limited antioxidant protection, which increases the susceptibility of rapidly growing tissues to damage.There is now a large body of literature demonstrating that free or weakly bound iron and copper ions may exert their toxic action on BG. Predominantly the cellular content of copper determines copper-induced toxicity in brain astrocytes .

三．胆红素诱发神经功能障碍的潜在分子机制

问题出现了:(1)如何称呼UCB:朋友还是敌人?(2)如果胆红素真的是一个“敌人”，它是如何引起其危险影响的?

Ad（1）与核黄疸相关的确切UCB浓度

在丹麦一项基于人口的研究中，新生儿血清总胆红素水平为≥ 25 mg/dL在5年的随访中未显示任何神经功能紊乱[10]。胆红素来源于其代谢前体胆绿素，是血红素分解代谢的最终产物。有人提出，UCB是存在于人类细胞外液中的一种出色的内源性抗氧化剂[11]胆红素可以在生理相关的氧浓度下抑制溶酶体的氧化。胆红素可以作为缺乏抗氧化防御系统的组织的重要细胞保护剂，包括心肌和神经组织。较高的UCB浓度导致较低的脂质过氧化氢水平。因此，我们认为nk认为UCB本身就是我们的朋友，也就是胆红素，里面的黄金[12]。

Ad（2）胆红素的毒副作用

红细胞形态的变化已被观察到与不同的UCB摩尔比的细胞孵育。这些变化随着胆红素/人血清白蛋白摩尔比的增加而发生。这表明胆红素可以浓度和温度依赖性地对红细胞膜产生毒性，导致溶血[13]。几项研究发现，NHBI与更高的运动障碍风险以及更严重的发育迟缓相关。临床医生面临的管理难题是，UCB是一种有益的抗氧化剂，其含量较低（可能略高），但神经毒素含量大于20 mg/dL（“vigintophobia”[14]），可能会损害新生儿大脑的正常发育成熟。

4.婴儿体内铜的平衡[15]

铜对人类胎儿、婴儿和儿童的正常生长和发育至关重要，对大脑的正常发育至关重要，大脑中铜、铁和锌的含量是体内最高的。铜是一种有趣的必需微量营养素。铜的缺乏和过量摄入都会导致多种临床症状主要影响造血系统、骨骼、肝脏和大脑的病理表现。尽管铜向胎儿的转运率高，肝脏储存效率高，但铜从肝细胞出口到胆汁和血液铜蓝蛋白（Cp）在生命的这一阶段，由于肝功能不成熟，铜含量减少。这会导致肝脏和大脑中铜的大量积累，其程度与WD中观察到的相似。胎儿肝脏和大脑铜储存量的增加可能具有选择性进化优势，因为它可以防止第一个月的铜缺乏当孩子从母乳中获得相对较低的铜供应时，生命的第n个月[16]。

5.新生儿期的金属调节蛋白[17,18]

多种蛋白质参与金属代谢和氧化反应的调节，由于铁或铜金属的氧化还原活性，许多蛋白质参与铁或铜的代谢。蛋白质的错误折叠和构象改变也是NDs的基础。所有已知生理功能的金属都与白蛋白[19]结合。白蛋白的金属结合减少意味着更多的自由金属可用来产生氧化应激和其他生理效应，如通过改变泵、酶、结合蛋白和调节钙流动的通道的构象结构来影响钙(Ca++)稳态。通常，这导致细胞内游离Ca++水平升高，可能导致谷胱甘肽/谷胱甘肽耗竭，并诱导下游DNA损伤和最终细胞死亡[20]。因此，胆红素介导的神经毒性部分是由于细胞凋亡率增加和细胞内游离钙离子水平升高。Cp是由肝脏合成的一种大型血液蛋白，主要作用是转运铜。如果疾病过程(如肝衰竭)或新生儿期合成不足降低了Cp的生成，游离铜将增加，铜介导的氧化应激将增强。此外，有证据表明，在氧化应激条件下，Cp可能以类似于正反馈机制[21]的方式诱导进一步的氧化应激。铜转运体1 (Copper transporter 1, Ctr1)对铜有很高的亲和力，用于将铜运输到细胞内部。 It is not highly expressed in the brain, where the choroid plexus may contain the greater proportion. The lower levels of expression in the brain, however, should not be taken as a sign that Cu metabolism is not important in the brain as several neural pathologies (AD, spongiform encephalopathies) have been linked to disordered copper metabolism [22]. Metallothionein (MT) is a cysteine rich protein involved in the regulation of zinc and other metals (mainly copper, and selenium). This protein is found in a variety of forms (I-IV) in mammals, and MTII are the most abundant in the CNS where MT is found mostly in astrocytes. MT plays an important role in cell signaling. Neonatal brain has lower MT concentrations than adult brain, increasing to adult levels by Day 21 [23]. Elucidating the role of the metallochaperone Atox1, it is obvious that Atox1-deficient cells accumulates high levels of intracellular copper, and metabolic studies indicate: this defect originated from the impaired cellular copper efflux. These data reveal a direct role for Atox1 in trafficking of intracellular copper to the secretory pathway of mammalian cells and demonstrate that metallochaperone plays a critical role in perinatal copper homeostasis [24].

6．铜及其他金属毒性综合征[25]

铜的毒性是一个条件,在这个时代越来越普遍,由于铜的广泛出现在我们的食物,铜杀菌剂,e-cigs,铜IUD的热水管道,以及常见的营养缺乏锌、锰等微量元素,帮助保持水平的铜的平衡。铜是一种非常刺激神经和中枢神经系统的矿物质。它对神经递质水平的影响会导致许多心理失衡，如情绪波动、抑郁、精神焦虑、感觉过度刺激、不安、焦虑和失眠。铜的许多毒性作用来自于它在改变氧化态时接受和贡献单个电子的能力。这种非介导ROS的增加通常被称为氧化应激。当妇女怀孕时，她们的雌激素水平上升，大大增加了铜在体内的保留。这种金属会穿过胎盘进入胎儿体内。因此，许多孩子在出生时就含有有毒水平的铜和其他重金属，这些重金属储存在母亲的体内(框1)．

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美国国家研究委员会（National Research Council）最近的一份报告发现，目前美国50%的怀孕都会导致产前或产后死亡、严重的出生缺陷、发育神经问题或其他慢性不健康的婴儿。

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方框1。许多孩子出生时都含有有毒的重金属[26]。

研究还发现，重金属会消耗谷胱甘肽，并与蛋白质结合的巯基结合，从而抑制含sh的酶和活性氧的产生，如超氧离子、过氧化氢和羟基。值得注意的是，在铜代谢、神经精神病学表现和病理组织学发现方面，WD与新生儿核黄疸有显著的相似之处（框注2）。

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神经精神表现

WD:运动障碍，震颤，无意识

运动、舞蹈病、构音障碍、肌张力障碍、，

性格变化，情绪失控

爆发

核黄疽:广义肌张力障碍,手足徐动症的

脑瘫，向上凝视麻痹，感官麻痹

神经性听力损失。绑定：audiologic障碍,

语音、语言处理以及

视觉运动和认知功能障碍

与精细神经运动控制的失败有关

（锥体外系征）

 在尸体解剖(在WD和

核黄疸）：显著的神经元丢失

脱髓鞘和星形细胞置换[27]。

箱2。WD和胆红素脑病常见的神经精神病学表现和病理表现

在新生儿时期，肝脏合成Cp的能力尚未完全发育，直到三个月大时，血液中才发现这种蛋白质的成人水平。因此，有趣的是，婴儿的肝脏中铜的含量比成人高得多，而且在合成Cp的能力完全发展之前，浓度不会下降。

7．新发展观的绑定

UCB是在血红蛋白分解过程中形成的，长期以来人们对其可能的生化转化进行了广泛的研究。人们对其光化学和氧化还原反应[2]给予了特别的关注，但有关UCB和金属相互作用的分子生物化学的出版物只占非常小的比例。UCB与苍白球、海马体和丘脑下核有特殊的亲和性，因为它们也是二价金属(铜、铁、锌等)的靶脑区域。神经变性:回到不成熟状态[25]?这一问题引起了新生儿科医生的关注，因为在BIND发病机制中，未成熟且异常脆弱的神经元发挥着重要作用。早产儿大脑损伤的脆弱性增加可能是由于未成熟的神经细胞容易受到有毒刺激。发育中的神经元经历程序性细胞死亡，这是正常神经系统发育的必要现象。随着发育期的到来，神经元成熟并限制凋亡通路以保证长期存活。基于以上丰富的研究数据和假设，根据我们的概念，BIND是由于游离金属和UCB-Cu络合物(作为氧化剂)在BG和CNS相关部位积累而导致的未成熟大脑的ND。从严格的生物学角度来看，至少有3个位点可以在新生儿期实现UCB和铜的“融合”:(1)溶血期间，血液中UCB和铜水平高; (2) one albumin can bind one Cu⁺⁺在主要结合位点。在较高浓度的铜(如果可能在某些条件下)，松散束缚的原子，很容易被UCB带走。胆色素本身可以取代松散结合的铜离子，这些铜离子由于白蛋白表面的高负电荷而静电附着;(3)基底神经节[27]。主要共病是新生儿红细胞溶血。在这个过程中，大量的重金属(主要是铁和铜)可能以自由形式在血液中循环，并可以通过血脑屏障(血脑屏障)，进入中枢神经系统。了解新生儿和成人红细胞之间的差异是至关重要的围产期红细胞疾病的评估。新生儿红细胞存活率降低的原因尚不清楚，尽管成人红细胞和新生儿红细胞之间存在许多生化差异。新生儿红细胞氧化敏感性的增加和胎儿血红蛋白的相对不稳定性被认为是导致寿命缩短的可能原因。

结论

金属离子在神经病理学中的基本作用已被普遍接受，但BIND除外。游离铜离子本身或与UCB结合并形成金属胆红素复合物（es）参与神经功能障碍，因此它们是BIND中全脑损伤过程的重要因素[28]。我们认为，基于上述证据，UCB不能被认为是新生儿期NHBI病因中的“邪恶因素”。(图1)展示了我们关于慢性胆红素脑病的概念。

图1。结合的分子机制。

(UCB =间接胆红素,联合银行_f=游离未结合胆红素，Cu_f=游离铜，ROS=活性氧，BBB=血脑屏障)

我们希望我们的理论将有助于回答BIND的病因和病理机制中出现的一些尚未解决的问题和担忧。金属靶向（螯合）剂的有益神经药理学作用很可能来自局部金属重新分布，而不是大量金属去除。[29]. 非金属过载适应症的螯合疗法仍在研究中。我们目前的综述阐述了在新生儿期使用螯合剂（D-PA）的医学必要性（主要用于预防或治疗BIND和ROP）[30]。

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