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摘要

背景:α -1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)患者血清氨基葡萄糖(DES)和异氨基葡萄糖(IDES)水平升高。小系列研究证实了与中度COPD患者肺气肿的关联。

方法:定量肺CT揭示AATD肺气肿进展(QUANTUM-1)研究是一项多中心、前瞻性的3年研究，研究对象为49名肺功能正常的PiZZ患者。所有患者均接受连续胸部计算机断层扫描(CT)、肺活量测定和血清采集。VIDA分析软件定义基线第15百分位密度(PD15)。FEV1值的最小二乘回归定义了FEV1斜率。我们分析了人口统计学、FEV1下降(n=49)和PD15斜率(n=31)之间的相关性。

结果:49名参与者有6次研究访问，在此期间测量DES/IDES。尽管预测FEV1 %正常，但视觉分析显示轻度肺气肿。基线血清DES/IDES与基线PD15无相关性(r²= 0.02, p = 0.32)。基线和平均DES/IDES与患者年龄高度相关²=0.29和0.42,p<0.0001)。3年内每位患者的DES/IDES平均值为0.30 ng/ml，高于正常人群的历史对照(0.19 ng/ml)。3年平均DES/IDES趋势与PD15斜率(r)方向一致²= 0.06, p = 0.16)。

结论:FEV1≥80%的PiZZ患者平均DES/IDES高于正常人。DES/IDES无法与基线PD15、PD15下降或FEV1斜率相关。每位患者6个DES/IDES测量值的一致性增加了对DES/IDES测试变异性的了解，尽管研究的局限性包括小尺寸和缺乏同步的PiMM对照。尽管α -1抗胰蛋白酶缺乏患者的肺功能接近正常，但DES/IDES的升高表明弹性蛋白降解增加，这可能会进展并需要预防性治疗。

关键字

肺气肿，去氨酶，异去氨酶，α -1抗胰蛋白酶，肺密度测定

缩写

DES:锁链素;ide: Isodesmosine;AATD: α -1抗胰蛋白酶缺乏;慢性阻塞性肺疾病;QUANTUM-1:定量肺CT揭示AATD肺气肿进展PiZZ:蛋白酶抑制剂ZZ;CT:计算机断层扫描;PD15: 15^th百分位密度;FEV1: 1秒用力呼气量;AAT: α -1抗胰蛋白酶;NE:中性粒细胞弹性蛋白酶;BMI:身体质量指数;ECLIPSE: COPD纵向评估以确定预测替代终点post-BD: post-bronchodilator;NHANES III:全国健康和营养检查调查III;VIDA:体积成像显示与分析;TLC:肺总容积; FVC: Forced Vital Capacity; GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; DLCO: Diffusing Capacity of the Lung for Carbon Monoxide; HU: Hounsfield Units; SPIROMICS: SubPopulations and InteRmediate Outcome Measures In COPD Study; CVD: Cardiovascular Disease; RAPID: Randomized placebo-controlled trial of Augmentation therapy in alpha-1 Proteinase Inhibitor Deficiency study

介绍

α -1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)是一种导致肺气肿发展的遗传性疾病。虽然肺气肿是AATD最常见的肺部表现，但支气管炎、哮喘和支气管扩张也会发生。与普通慢性阻塞性肺病相比，AATD的发病年龄更小，并且对烟草、粉尘和烟雾的易感性更强[1]。

血清α -1蛋白酶抑制剂，也称为α -1抗胰蛋白酶(AAT)的水平是由SERPINA1上的每个遗传等位基因决定的，SERPINA1是AAT的基因。AAT的功能是抑制蛋白水解酶中性粒细胞弹性酶(NE)，吸烟、炎症、感染和吸入烟雾会导致NE水平升高。NE由中性粒细胞产生，可降解人体内的弹性蛋白结缔组织。由于AAT提供的抑制不足，在AATD中出现了未对抗的NE活性。

弹性蛋白是肺泡和气道结构的主要组成部分，其降解可改变肺基质结构和肺力学。桥mosine (DES)和异桥mosine (IDES)是在人体成熟弹性蛋白片段降解过程中释放的氨基酸。DES/IDES是两种交联氨基酸，它们只存在于弹性蛋白中，当成熟的弹性蛋白被降解时释放到循环中。

动物研究表明，在肺气肿模型中，尿中DES水平与空气空间扩大相关[2,3]。随后，使用尿液和血液DES/IDES治疗COPD的人体研究[4,5]显示了与疾病进展的相关性。先前的研究证实，DES/IDES水平在COPD患者和吸烟者中升高。小系列研究证实了中度COPD患者的肺气肿存在和进展与aatd相关[6]和aatd完全相关。随后的研究证实，在调整了年龄、性别、身高、体重指数(BMI)和吸烟等因素后，与未诊断为COPD的患者相比，COPD患者的DES与几个肺功能变量之间的关系更强[7]。此外，在COPD稳定但肺弥散能力降低的个体亚组中，血清DES升高[8]。COPD加重也会提高尿DES水平[8]。

自1987年以来，长期静脉强化治疗重度AATD已被批准，有证据表明，它可以恢复血液和肺上皮液中AAT的保护水平[9]。评估强化治疗对DES/IDES水平影响的研究报告了不同的结果[10-13]。一项采用新的DES/IDES分析方法的研究显示，接受强化治疗的患者血浆和支气管肺泡灌洗液中DES/IDES的降低具有统计学意义[12]。RAPID研究表明，增强治疗延缓了AATD影像学肺气肿的进展[14]。快速血清DES/IDES水平与CT密度下降的相关性得到了进一步的证实，这些生物标志物得到了清晰的证明[15]。

大多数现有数据支持DES/IDES水平在特定亚群个体中是可靠的生物标志物的观点。这些亚组包括积极吸烟者、症状负担较高的COPD患者和AATD患者。在COPD纵向评估以确定预测替代终点(ECLIPSE)中，健康个体和COPD个体在调整吸烟、性别、年龄和BMI后，DES水平存在差异[16]。大多数人都认为AATD-COPD患者的DES/IDES水平最高[17]，即使考虑到吸烟程度和肺功能障碍。

然而，对于早期AATD中肺接近正常时的DES/IDES水平知之甚少。此外，DES/IDES的纵向变异尚未得到全面研究。我们分析了一项大型血清AATD生物库“定量计算机断层扫描揭示α -1抗胰蛋白酶缺乏症中肺气肿进展”(QUANTUM-1)研究。这项多中心3年前瞻性研究每6个月收集1秒用力呼气量(FEV1) %预测>80%的个体的血清。我们试图将连续DES/IDES与CT密度下降(通过PD15测量)、FEV1下降联系起来，并确定受试者内测试来测试DES/IDES的变异性。

方法

研究设计与人群

QUANTUM-1 (NCT00532805)获资助招募50人。在获得知情同意后，49名参与者在2007年9月19日至2008年11月12日期间在美国7个参与研究中心之一登记(1人未通过筛选)。机构委员会在所有招收机构的审查中批准了这项研究。所有参与者均为蛋白酶抑制剂ZZ (PiZZ)，基线随访时肺功能正常，根据支气管扩张剂后(bd后)FEV1 %预测≥80%(国家健康与营养调查III (NHANES III))[18]。研究期间没有人吸烟。所有参与者每两个月都有电话报告恶化情况，并完成了一系列现场访问(基线、6、12、18、24和36个月)，进行胸部CT、肺功能检查(肺活量测定、肺体积和肺一氧化碳弥散量(DLCO))，并收集血清以探索生物标志物水平及其在三年间隔内的变异性。

研究前一年的恶化频率在基线访问时使用AlphaNet恶化问卷确定[19,20]。该问卷是专门开发的，通过各种定义定义恶化类型和频率，并已在通过AlphaNet接受强化治疗的AATD患者的大型队列中使用。

CT采集与分析

根据研究方案，在CT扫描时(4小时内)给予18微克噻托溴铵和180微克沙丁胺醇以达到最大支气管扩张。在80ma, 120kvp下获得连续不重叠的0.6-1.0 mm层厚多层CT扫描。采用中空频重构算法(GE: Standard, Philips: B, Siemens: B45f, Toshiba: FC86)对图像进行重构。所有可接受的基线和36个月的CT扫描可以使用Apollo图像分析软件(VIDA (Volumetric Imaging Display and Analysis) Diagnostics Inc.)进行分析。简单地说，使用Apollo从胸壁和纵隔部分对肺进行三维分割。ct衍生的肺总容积(TLC)、平均肺密度和最低的15个^th测量肺体积校正后的百分位密度(PD15)，反映当前做法[21]。在最初的49名参与者中，有7人数据缺失，11人的CT扫描没有遵循特定的获取方案。31名患者仍符合分析DES/IDES与肺气肿进展相关的条件。分析了47名参与者的基线肺气肿和DES/IDES水平。基线PD15、PD15斜率和TLC调整值作为连续变量进行评估。

肺功能检查

应用沙丁胺醇和噻托溴铵前后(20分钟)测定肺活量。在测试当天，肺活量计被校准为容量标准。本研究收集的所有呼气时间至少为6秒。用于数据收集的FEV1和用力肺活量(FVC)来自于最大的努力，在<5%和<150 ml变异性的2个单独试验中可重复。所有受试者在每个医疗中心的相同机器上连续重新测试，以尽量减少测试间的差异。在基线访问时测量身高时脱鞋。

血液样本

在首次研究访问时抽取50 ml血液用于血清和血浆分析。每个方案允许血清样品凝固15分钟，在3500转/分钟的转速下旋转，并放置在-80°C的冰箱中，直到用干冰运输到中央储存库。

DES / ide分析

在所有研究访问中，研究个体都进行了DES/IDES水平的纵向血液采样。计算每个研究个体的平均DES/IDES值。对DES/IDES水平进行三次联合分析。该方法的变异系数为7%[22]。

统计分析

连续变量采用t检验，分类变量采用卡方检验。p值<0.05为显著性。我们分析了具有完整数据集的人口统计学，FEV1下降(n=49)，基线PD15/TLC (n=47)和PD15斜率(n=31)之间的相关性。配对t检验用于比较所有参与者在研究开始和结束时的DES/IDES值。FEV1值的最小二乘回归定义了FEV1在3年期间的斜率。

结果

病人的特点

49名参与者进行了6次研究访问，随访率>90%。平均年龄51±10岁，以女性居多(65%)。10/49例患者出现GOLD期梗阻，39/49例患者FEV1/FVC正常(平均FEV1/FVC 0.76)。支气管扩张剂后平均FEV1预测为99±11%，随后3年FEV1平均下降49 ml/年。

对31名研究参与者进行胸部CT扫描，并利用影像学资料进行统计分析。表1总结了这两组参与者的基线人口学和临床特征。尽管在最初的研究方案中没有预先规定这种分离，但这两组没有任何差异。

表1。PiZZ α -1抗胰蛋白酶缺乏症队列的基线人口统计学和临床特征

特征	FEV1斜率纳入患者 N = 49	范围	PD15坡度纳入患者 (N = 31)	范围	P值
年龄，年†	51±10	32 - 71	52±10	32 - 71	0.45
性别，雌性数量(%)	32 (65%)	N/A	18 (58%)	N/A	0．15
BMI,公斤/米2__	29±7	21-48	30±7	21-48	0.24
FEV1后bd %预测†	99±11	75 - 123	101±12	76 - 123	0.22
FEV1 / FVC post-BD	0.76±0.1	0.5 - -0.96	0.76±0.1	0.51 - -0.89	0.95
基线PD15, HU†(N=47)	-937±25	-980;-846年	-93±27	-980年,-846年	0.99
基线PD15/TLC (N=47)	-0.17±0.04	-0.30;-0.1	-0.17±0.04	-0.26, -0.1	0.31
基线DES/IDES, ng/ml	0.31±0.07	0.2;0.48	0.32±0.07	0.2, 0.48	0.45

†平均值±标准差。缩略语定义:bmi -身体质量指数;fev1 - 1秒用力呼气量;post-BD-post支气管扩张剂;fvc强迫肺活量;pd15 -百分位密度为15%;tlc -总肺活量;DES-desmosine;IDES-isodesmosine

表2。PiZZ α -1抗胰蛋白酶缺乏症队列的纵向变化。

特征	FEV1斜率纳入患者 N = 49	范围	PD15坡度纳入患者 (N = 31)	范围	P值
平均FEV1损失，ml/年†	49±86	-300;+ 165	58±85	-298 + 80	0.31
平均DES/IDES, ng/ml	0.30±0.07	0.2;0.49	0.31±0.07	0.2, 0.49	0.30

†平均值±标准差。

DES/IDES水平的纵向变化

在基线访问时，DES/IDES的平均和中位水平分别为0.31±0.07 ng/ml和0.30 ng/ml(范围为0.20-0.48 ng/ml)，高于预测的正常平均水平0.19±0.01 ng/ml。DES/IDES的平均水平和中位数分别为0.30±0.07 ng/ml和0.29 ng/ml(范围为0.20-0.49 ng/ml)。该数值高于正常人群(0.19±0.1 ng/ml)[17]。性别差异无统计学意义(p=0.25)。

基线和平均DES/IDES与患者年龄高度相关²=0.30和0.44,p<0.0001)。在3年期间，个体内DES/IDES变异性很小。在患者水平上进行配对分析，比较所有可能的血清值对，任何时候均无统计学差异(p>0.05)。

DES/IDES与FEV1斜率和DLCO的相关性

基线和平均DES/IDES与FEV1斜率(r²=0.0076和0.0099,p>0.49)。基线和平均DES/IDES与血红蛋白(r)调整后的基线DLCO相关²=0.10和0.17,p<0.02)。基线和平均DES/IDES与36个月时DLCO无关(N=46)，调整血红蛋白(r²=0.01, 0.06, p=0.40, p=0.09)。

DES/IDES与肺气肿及其进展的相关性

尽管预测FEV1 %正常，但目测分析通常存在肺气肿。47名参与者的平均基线PD15为-937±25 Hounsfield单位(HU)。基线血清DES/IDES与基线PD15无相关性(r²= 0.02, p = 0.33)。3年平均DES/IDES趋势与PD15斜率(r)方向一致²=0.09, p=0.09)。基线血清DES/IDES与经TLC校正的基线PD15无相关性²= 0.0002, p = 0.92)。3年的平均DES/IDES与TLC调整的PD15斜率(r)无关²= 0.01, p = 0.57)。

急性加重

在第一次研究访问期间进行的恶化问卷调查显示，47%的个体在研究前一年至少有一次恶化。该数据与COPD研究(SPIROMICS)亚群和中间结果测量队列的结果相似，在该队列中，个体在不符合当前COPD诊断标准的情况下出现加重[23]。大多数患者(69%)在研究期间至少有一次病情加重(7人数据缺失，未纳入分析)。对每年有两次或两次以上恶化的参与者(36%)进行DES/IDES变化评估。DES/IDES水平在频繁发作组和年发作率小于2次组之间无差异。

讨论

本研究表明，肺活量测定正常的AATD患者血清DES/IDES水平显著升高，且DES/IDES系列测量结果稳定。DES/IDES是弹性蛋白降解的独特产物，弹性蛋白降解是肺气肿发展的决定性成分。因此，在肺气肿进展中预期DES/IDES升高。

COPD和AATD的特征是持续进行性气流受限和对各种有害刺激的肺部炎症反应增强。然而，弹性蛋白在非肺组织中也大量存在，并可能导致心血管疾病(CVD)，这是COPD的常见合并症[24]。心血管疾病经常并发COPD，并影响患者相关结局、相关发病率和死亡率。ECLIPSE评估得出结论，过度弹性蛋白降解与COPD患者心血管风险和死亡率相关[25]。同样，大约30%的CVD患者表现为气流受限，并且很可能患有未被诊断的COPD[26]。

这项研究证实了年龄与DES/IDES产量增加之间的显著关联。年龄与身体弹性蛋白的降解有关，但其机制尚不清楚。最近对常见性COPD的研究在两个独立的大样本队列中探讨了这些关联，并与我们的研究结果一致[25]。我们还注意到，我们队列中的血清浓度高于其他正常人群。每位患者3年的平均DES/IDES高于正常人群，这可能反映了AATD是一种所有组织的弹性蛋白降解都可以加速的疾病。肺活量测量接近正常的AATD人群中DES/IDES显著升高是一个重要的发现，进一步强调了尽管FEV1正常，但仍在进行的疾病过程。

虽然我们没有发现弹性蛋白降解产物与影像学肺气肿进展之间的相关性，但我们的样本很小，参与者都是年轻人，不吸烟，在3年的观察中，肺气肿进展非常有限。本研究的另一个局限性是样本选择偏倚，因为没有匹配的具有相同临床和人口学特征的PiMM基因型受试者组。一项针对更严重的气流阻塞和影像学肺气肿的AATD患者接受或不接受强化治疗的更大规模研究[14]评估了DES/IDES与肺气肿进展的关系。首次有研究表明，增强治疗，即使延迟，也与弹性蛋白降解减少和肺密度下降减慢有关[15]。在研究的所有时间点(长达4年)开始强化治疗后，发现DES/IDES水平显著降低。在2年时，安慰剂组的DES/IDES水平较基线有所增加。该数据进一步支持使用DES/IDES水平作为监测肺气肿进展和评估治疗反应的生物标志物。一项利用噻托溴铵气溶胶治疗的研究也证实了DES/IDES作为治疗终点的作用[27]。

尽管AATD在通常的COPD结果中发挥核心作用，但对其恶化的自然史知之甚少。目前的研究不能显示对成本、肺功能轨迹和其他重要的患者相关结局有任何影响。同样，本研究也没有发现频繁发作和非频繁发作个体之间DES/IDES的差异。

值得注意的是，在α -1蛋白酶抑制剂缺乏研究(RAPID)中增强治疗AATD的随机安慰剂对照试验中，DES/IDES血浆水平与肺气肿严重程度有统计学相关性，肺气肿是AATD的主要病变。这与通常的COPD形成对比，后者肺气肿的存在和严重程度是高度可变的[24]。进一步的COPD表型研究应该评估DES/IDES作为肺气肿为主的COPD的生物标志物。

结论

与正常人群的历史队列相比，FEV1≥80%的PiZZ患者血清中DES/IDES平均水平较高。然而，在本研究中，DES/IDES与基线PD15、PD15下降或FEV1斜率在3年内没有相关性。每位患者6个DES/IDES测量值的一致性增加了对早期AATD测试变异性的了解。此外，个体参与者之间的差异也很低。综上所述，DES/IDES的纵向性能是我们研究的一个重要发现，并增加了其有效性。中性粒细胞弹性蛋白酶的持续活性与α -1抗胰蛋白酶抑制水平的缺乏之间的不平衡可能导致AADT晚期肺和其他器官中弹性蛋白降解水平的增加。在AATD治疗的早期阶段认识到弹性蛋白降解的增加可能是在临床过程中最早得到保证的。我们希望我们的发现可以帮助制定新的假设，并导致更大的统计能力的研究。

总结

Desmosine (DES)和Isodesmosine (IDES)是弹性蛋白降解的产物，在肺气肿个体中增加。既往研究证实DES/IDES与中度COPD患者肺功能有显著相关性。我们证明，尽管肺活量正常，α -1抗胰蛋白酶严重缺乏的个体这些生物标志物的水平高于正常水平。

致谢

作者的贡献:T.B.和C.S.有权访问所有研究数据，并对数据的完整性和分析的准确性负责。t.b.、s.m.、c.s.和G.M.T.参与了研究设计、数据分析和手稿撰写。

其他贡献:负责参与者登记的量子一号研究人员包括艾伦·巴克、马克·布兰特利、罗伯特·桑德豪斯、埃德温·西尔弗曼、詹姆斯·斯托勒和布鲁斯·特拉普内尔。

资金支持:QUANTUM-1研究由NHLBI、罕见疾病办公室通过罕见肺病临床研究网络(1 U54 RR019498-01, Trapnell PI)和Alpha-1基金会支持。

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