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摘要

背景与目的:双酚A (BPA)是一种芳香族有机化合物，主要作为单体使用，在聚碳酸酯塑料和环氧树脂的生产中已有50多年的历史。如今，双酚A是一种值得特别关注的令人担忧的物质。这项工作的目的是关注双酚A及其对人体的生物学效应。

方法:在PubMed、b-On和Elsevier等数据库中进行了书目检索。关键词是:“双酚A”、“双酚A”、“内分泌干扰物”。

结果:暴露于双酚a会对人体产生一些已知的影响，如生殖系统、牙齿、大脑、行为、心血管和免疫系统。在口腔中，牙科复合材料在放置后立即释放双甲基丙烯酸甲酯和双酚a，但释放剂量通常太低，不会导致生物效应。

结论:还有其他材料，如硅树脂，Ormocer®和离子化玻璃胶合剂，可以是很好的替代品。这些材料是否优于复合材料还需要临床研究来证明，因为这些材料仍然是保守牙科医学中使用最多的材料。

关键字

双酚A，内分泌干扰物，双酚A，牙科复合材料

介绍

双酚A (BPA)是一种有机化合物，属于芳香族，主要作为单体用于生产聚碳酸酯塑料和环氧树脂，已有50多年的历史。许多日常用品中都含有聚碳酸酯，比如塑料婴儿奶瓶或奶瓶。另一方面，环氧树脂主要存在于罐头的内涂层和复合树脂中。

多年来，关于双酚a的生物学效应一直存在很多争议。1987年，Anna Soto和Carlos Sonnenschein在肿瘤细胞抑制剂的实验中首次观察到双酚a的有害影响。本研究提出了BPA作为肿瘤细胞启动剂的可能作用[1]。其作为内分泌干扰物的作用早已被证实[2]。然而，最近的研究表明，双酚a的影响不仅是荷尔蒙的，而且是各种各样的。结果，对双酚a影响的怀疑导致加拿大在18年禁止使用双酚a瓶子^th2008年10月。自2011年以来，根据欧盟指令，禁止在婴儿产品中使用双酚a。2017年，欧洲化学品管理局(ECHA)将双酚a列为“最值得关注的问题”。

至于牙科，问题集中在复合树脂上，因为它们是由BPA制成的。此外，患者对审美的期望也在增加，因此复合树脂的使用也在增加。未来哪些材料将取代复合树脂?

这项工作的目的是侧重于化学和生物术语中的双酚A，以及关于其使用的立法。接下来，将讨论对人体的生物效应。最后，将分析BPA对复合树脂和其他材料的影响，以评估可能的替代品。

在PubMed、b-On和Elsevier等数据库中进行了书目检索。关键词是:“双酚A”、“双酚A”、“内分泌干扰物”。所发现的科学文章和文献综述选自2005年至2019年。文章之前，这一时期也选择了他们的历史重要性和相关性的研究。使用的排除标准如下:文章的科学严谨性对完成工作没有相关性或兴趣。纳入标准是用英语、葡萄牙语或法语撰写的文章。总共有45篇论文、书籍和网页被选中，其中的信息被认为与这项工作相关。

双酚A

化学结构

BPA的化学式是C₁₅H₁₆O₂，也被称为4,4'-(丙烷-2-乙基)二酚或p, p'-异丙基双酚。这种化合物是在1891年由俄罗斯化学家亚历山大·戴安(Alexandre diine)首次合成的[3]。

BPA是一种白色固体，呈粉末或晶体状。它由两个由碳桥连接在一起的芳香环组成。这种分子在工业上是由苯酚和丙酮在实验室中用聚苯乙烯碱或树脂在强酸(通常是盐酸)催化下进行缩合反应合成的(图1)。

图1所示。双酚A合成的反应

BPA程序

BPA主要作为单体用于制造聚碳酸酯塑料和环氧树脂。聚碳酸酯广泛用于太阳镜、cd和食品容器等日常用品。在二十世纪后期，它大量存在于收据(热敏纸)中。有些单体是复合树脂的一部分。双酚a使塑料具有很高的耐热性和抗冲击性，因此被广泛用于建筑和汽车工业。

剂量/效应和立法

双酚A现在是一个值得关注的问题，因此值得特别注意。欧洲食品安全局(EFSA)发布了一项基于科学的警告，警告风险管理者在食品容器材料中使用双酚a的安全性。欧洲食品安全局制定了可接受的每日摄入量(ADI)，这是一生中每天可以服用的剂量，没有健康风险。以毫克或微克每公斤体重每天(毫克/公斤体重/天)表示。2006年，欧洲食品安全局将每日推荐摄入量定为0.05毫克/公斤体重/天。该日剂量是根据产生效应所需的最低剂量计算的(50 mg/kg体重/天;LOAEL -低观察到的不良反应水平)[4]。为计算不产生不良反应的日允许剂量，取1000倍，得到50µg/kg bw/day的剂量，称为NOAEL (No Observed adverse Effect Level)[4]。2008年，欧洲食品安全局担心婴儿和成人排出体内双酚a的能力，声明双酚a的暴露量应该远远低于ADI的暴露量。儿童和成人能够以比滴滴涕高得多的速度代谢和消除这种物质。 In 2015, EFSA's in-depth assessment of BPA exposure and toxicity concluded that bisphenol A does not pose a risk to consumers (including newborns, infants, children and adolescents) at current exposure levels. Moreover, the ADI was changed to 0.4 µg/kg bw/day [5].

长期以来，人们一直认为是剂量引起效果，即剂量越高，效果越大。然而，几年前的一些研究显示BPA暴露的剂量-效应关系呈非线性u型曲线[6]。这意味着低剂量的影响是显著的，随着BPA的增加而减少，高剂量的BPA又会增加[6]。

双酚a作为内分泌干扰物

内分泌系统是与神经系统协同工作的人体调节系统之一。该系统由内分泌腺(垂体、骨膜、甲状腺、甲状旁腺和肾上腺)和其他功能器官(胰腺、性腺、肾脏和下丘脑)中的内分泌细胞组成。它的主要作用是维持体内平衡和适应外界环境:电解质和葡萄糖的平衡、生长、泌乳、造血，通过分泌激素进入血液(如生长激素、催乳素和胰岛素)。

根据世界卫生组织(WHO)的定义，内分泌干扰物是一种外源性物质或物质混合物，能够在一个完整的生物体、其后代或亚种群中引起内分泌干扰[7]。内分泌干扰物(EDC)是一种外源性化学物质或化学物质的混合物，可以干扰荷尔蒙的任何方面的作用。为了评估EDC在发展有害影响方面的潜力，应考虑其合成、分泌和激素作用的调节，以及这些事件在整个生命周期中的调节变化[8]。

作用机制和消除机制

BPA进入人体的主要途径是摄入受污染的食物后被人体吸收。然而，双酚a可能通过其他途径进入人体，如舌下粘膜吸收，接触药物后通过皮肤吸收，或通过被污染的空气进入肺部。

从历史上看，BPA是一种合成雌激素，因此具有雌激素的作用。该药物将根据情况作为激动剂或拮抗剂作用于雌激素受体ERα和Erβ[9]。然而，其与这些受体结合的亲和力较差[10]。由于这个原因，可以认为BPA的影响可以忽略不计，但是它可以作用于其他受体并产生更多的影响。

双酚a可作用于核受体-基因组通路。BPA已被证明对雄激素[11]、黄体酮[11]、孕烷X受体[12]和LXR(肝脏X受体)有影响[3]。bpa受体结合后，该受体变得活跃，引发多种变化。例如，雄激素受体在女性男性胚胎发育和分化、精子发生、内分泌系统或乳腺发育等生理过程中发挥着非常重要的作用[11]。LXR不仅参与这一过程，还参与脑功能、皮肤发育、免疫和葡萄糖稳态[3]。

此外，BPA可以在非基因组途径中起作用。这比基因组途径快得多，并且可以并行发挥作用[13]。该物质通过激活位于质膜上的受体进行信号转导，引起高水平的信号放大，即低浓度的该分子激活该通路，诱导细胞增殖、分化或凋亡等重要修饰[13]。信号传导机制包括离子(钙、钾、钠和氢)的运动，这些离子会引发细胞反应。例如，BPA可引起钙通量诱导的催乳素分泌[14]。

BPA通过改变孕酮和雌激素等激素的合成、活性和抑制机制，破坏激素的作用和调节，从而作用于核受体[15]。它还扰乱垂体和甲状腺激素(T3和T4)[16]，雄激素[16]和睾酮。

双酚a的主要消除途径是与葡萄糖醛酸结合生成双酚a -葡萄糖醛酸(BPA- g)，这种结合主要发生在肝脏中，较少发生在肠道中。该反应由葡萄糖醛基转移酶催化，在大鼠中称为UGT2B1，而在人类中有UGT2B15和UGT2B7两种异构体[17]。在人体中，BPA-G的血浆浓度峰值为80分钟，其血浆浓度呈指数下降，半衰期为89分钟[18]。BPA的一小部分与硫酸盐(BPA- s)结合。

BPA- g和BPA- s代表了消除BPA的形式，因为这些分子不能与雌激素受体结合。然而，β-葡萄糖醛酸酶和芳基硫酸酯酶C可能会在某些特定部位发生解血，BPA是游离的、活跃的，可能再次作用于雌激素受体[19]。

双酚暴露的影响

研究双酚a对人类的影响并不容易，因为出于伦理原因，不可能直接测试双酚a对人类的影响。因此，在人群中进行的研究是流行病学研究，确定暴露于BPA的个体的浓度，并与观察到的病理情况进行比较。建立因果关系是不可能的，而只能得出概率结论。

由于这些原因，已经进行了动物研究，尽管它们的病理生理与人类不同，并且结果不能直接推断。此外，BPA普遍存在，因此很难建立不暴露于该分子的对照组[20]。

暴露于双酚a对人体有几种已知的影响，但胎儿吸收这种化合物的可能性也是非常令人担忧的，因为胚胎期对胎儿的发育至关重要。一些研究表明BPA存在于胎儿和羊水中[21]。因此，BPA能够穿过胎盘[21]。此外，胎儿/胚胎的肝脏仍未成熟，因此BPA代谢低于成人[21]。

生殖系统

BPA可改变内源性激素和雌激素α、β受体的合成和代谢[22]。

对男性来说，双酚a对男性生殖系统有有害影响，干扰其发育，甚至可能改变其结构。这种化合物对睾丸也有毒性，通过降低精子的产生、质量和活动性以及增加前列腺大小来降低生育能力[23]。这些变化是由于配子体发生和甾体发生对雌激素敏感。

BPA也从结构上改变了女性的生殖道。它导致卵巢和子宫重量减少，增加卵巢囊肿和子宫内膜增生的发生。阴道也有体重减轻，子宫内膜固有层和子宫内膜雌激素和孕激素受体增加[23]。

Al-Hiyasat,et al。[24]对释放双gma对大鼠生育能力的影响很感兴趣。这项研究表明，雄性大鼠的生育能力明显下降，雌性大鼠与暴露于bis-GMA的雄性大鼠接触后，精子数量减少，生育能力下降。这些作者指出，双gma具有生殖毒性作用[24]。然而，复合材料释放的双gma剂量太低，无法在人体中引起这种变化。

齿列

暴露于双酚a导致磨牙门牙低矿化(MIH)。它是牙釉质的结构性缺陷，至少发生在恒牙第一磨牙或与其他牙齿(大多数情况下与门牙)无关。这种变化的特征是多孔的低矿化牙釉质，出现白色或黄/棕色斑点，对骨折更敏感。这是牙釉质的缺陷[25]。

已经进行了一些研究来评估BPA对牙齿的影响。已经观察到白蛋白的增加，编码釉质蛋白的mRNA的增加，从而导致该蛋白的增加，而在成熟阶段降解釉质蛋白的蛋白酶KLK4 mRNA的减少[26]。

此外，对BPA处理100天的大鼠的研究表明，大鼠的牙釉质正常出牙，而处理30天的大鼠出现mih样牙釉质低矿化[27]。这意味着，在发育暴露窗口期，成淀粉性发育仅对MIH病原体敏感。因此，在人类中，这个关键窗口期是出生到5个月大之间，因为它对应于MIH病例中受影响牙齿(门牙和第一磨牙)的矿化期。在这一时期，新生儿由于其未成熟的肝脏对BPA特别敏感，这一事实也支持了这一观点[27]。

因此，MIH可以作为早期BPA暴露的标记物[27]。在同一作者的另一项研究中，BPA已被证明单独使用比与其他内分泌干扰物(如染料木素和长春氯唑啉)联合使用更有效[28]。

大脑

由于双酚a可以穿过血脑屏障，暴露于双酚a已被证明与多种神经心理障碍和神经行为障碍有关。其作用机制仍不确定。

利用人类胚胎干细胞衍生的人类皮质神经元(hCN)作为细胞模型，研究BPA的不良神经毒性作用[29]。结果显示，长期暴露于BPA会损害神经形态，诱导神经元凋亡，降低MAP2基因表达(神经标志物)[29]。暴露于BPA后，细胞内钙水平升高[29]。因此，BPA似乎对这些细胞具有神经毒性作用，导致细胞凋亡，这可能是由于细胞内钙稳态紊乱和随之而来的细胞功能障碍造成的[29]。

有研究进一步描述BPA可增加攻击性[30]、多动[31]、焦虑[32]，增加抑郁和学习障碍的风险[31]。

这种化合物还可能削弱父母和社会关系。研究发现，暴露于BPA的动物对幼崽的关爱和玩耍都减少了[33]。

心血管系统

许多研究都在评估BPA浓度与心脏病风险之间的关系。事实上，在不同的患者群体中，BPA浓度的增加与高血压[34]、心率下降[34]、外周动脉问题以及参与心脏病理生理的基因表达变化有关。

免疫系统

研究发现，BPA具有促炎活性，可增加TNF-α、IL-8、IL-13等炎症介质，减少巨噬细胞数量[35]。欧洲食品安全局声称掌握了BPA对动物免疫系统影响的新数据，但目前尚无足够的证据得出BPA对人类影响的结论[36]。

复合树脂和其他材料中的双酚A

复合树脂

银汞合金的美学和电化学问题以及硅酸盐和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)缺乏生物相容性导致了20世纪60年代一种新材料的发展:复合树脂。

复合树脂由有机基体、填充颗粒和硅烷组成。

有机基质占总体积的30%至50%，并允许在聚合前具有塑料材料，聚合后具有硬质材料。此外，模具确保与其他元件的凝聚力，并保护结构免受磨损和化学或机械侵略。最常用的基质是双酚a -甲基丙烯酸缩水甘油酯(双- gma或Bowen基质)。此外，它还存在于稀释剂和粘度控制器中，如双酚A二甲基丙烯酸酯(bis-DMA)。

无机电荷的矿物颗粒通过硅烷与有机基质相连，并允许增加机械性能，如拉伸强度，弯曲和压缩以及放射性不透明度。它们还补偿了在基体相中过高的热膨胀系数。

硅烷，一种双极性有机矿物分子，确保矿物填料和有机基质之间的凝聚力。该硅烷与填料的氢氧根基团结合并与单体聚合形成共价键。

复合树脂放在口腔中时，会受到温度波动、咀嚼产生的机械力，甚至是与复合材料永久接触的唾液的影响。有研究表明，唾液中含有胆固醇酯酶，可以水解双- gma分子[37]。其他作者报道，唾液酯酶可能会破坏双dma分子的酯结合，导致BPA释放[38]。研究了复合材料中BPA的潜在释放，以维持正畸治疗后的固位。这些研究表明，唾液中的双酚a水平在接触双酚a 1小时后急剧上升，第二天样本的双酚a水平已经与对照组相似。因此，BPA释放在复合材料放置后的最初几分钟或几小时内是显著的[39]。

其他研究试图通过分析双胍对人淋巴细胞DNA的影响来评估双酚a释放的后果[40]。结果表明，双gma可以破坏DNA，甚至导致其双链断裂。这些DNA损伤被发现是不可逆的[40]。

毒性程度也随复合材料的种类而异。流动复合材料的电荷更少，因此单体更多。常规复合材料和Flow复合材料都会释放双gma、TEGDMA、UDMA甚至BPA，但Flow复合材料比常规复合材料具有更大的细胞毒性[24]。

此外，复合聚合所用的时间似乎也会影响双酚a的释放，从而影响其毒性。这个固化时间可能在20到40秒之间变化，这取决于制造商。研究表明，40秒的聚合不足以阻止许多单体的释放[41]。事实上，空气中的氧气是复合材料的聚合抑制剂。单体自由基与空气中的氧反应影响聚合，在复合材料表面仅形成一层薄的双gma低聚物(50-100µm)。因此，未聚合的单体会在短期内将BPA分子释放到口腔中。因此，遵循制造商的聚合说明是非常重要的。

替代的材料

人们对复合材料的组成，特别是载荷的变化进行了一些研究。为此，这些研究试图通过引入玻璃纤维、二氧化钛纳米颗粒、氟化钙甚至抗菌剂来修饰复合材料的组成[42,43]。

众所周知，有机基质中的游离单体最容易造成细胞损伤。出于这个原因，研究人员试图将新的单体掺入树脂中。其中包括许多甲基丙烯酸酯衍生物，以及新家族，其中许多仍处于实验阶段，如环氧树脂，氧烷/sylorans或螺-邻碳酸酯(SOC)(表1)。

表1。单体分类[43]

单体族	商业化产品中的单体	实验单体
丙烯酸甲酯衍生品	Bis-GMA, TEGDMA, UEDMA, Bis-EMA	DMBis-GMa, TMBis-GMA, TTEMA, pos6ma, MEP/MAA, BTDMA
环氧树脂	-	亚氨基的乙烯
环氧乙烷/ Sylorans	Sylorans	环氧乙烷
SOC	-

Sylorans:3M ESPE销售一种硅烷基复合树脂(一种由硅烷和氧烷结合而成的分子)，其聚合过程与其他复合材料家族有很大不同。该复合材料的成分中不含BPA，但粘合剂“Silorane System adhesive Self-Etch”中含有纯形式的BPA[44]。该复合材料优选用于I类和II类后牙修复体。虽然已知氧环烷具有生物相容性，硅烷无毒，但关于复合树脂生物相容性的公共卫生研究仍然很少，因此牙医通常不使用这些新的单体。

Ormocer®:复合树脂涂层失效的主要原因是树脂体积随时间的变化。为了限制这一缺点，新的矩阵如Ormocer矩阵被开发出来。这个术语是“有机改性陶瓷”的缩写。

这些基质含有由添加的小单体单元衍生的聚合物，其核主要由硅原子组成，并与硅化无机填料相结合。由硅和氧链形成的聚硅氧烷链与聚合过程中反应的其他链相结合，并有助于初始形成的网络的有机功能化。

ormocer基质结合了有机硅、聚合物的硬度和陶瓷的热稳定性。与传统复合材料相比，基于Ormocer®的牙科材料具有更高的生物相容性，更少的聚合收缩和更少的残留单体。它还具有良好的耐磨性。

这些有机-无机杂化聚合物所具有的所有这些特性在保守的牙科领域似乎是非常有趣的。然而，在VOCO(制造商)开发的Admira系列中使用的这项技术中，无机部分由Bis-GMA组成。

研究表明，Ormocer®基质具有优于标准杂化复合材料的性能和更好的聚合，因此具有更少的残留单体[45]。然而，临床证实仍然缺乏，并且需要其他研究能够说明Ormocer®是比传统复合材料更好的产品。临床研究显示Ormocer®与常规复合材料无显著差异[46](表2)。

表2。混杂复合材料与基于Ormocer®的复合材料性能比较[45]

机械性能	混合的复合	Ormocer
Polimerization	低	高
剩余游离单体	高	低
硬化	低	高
抗弯强度	低	高
抗压强度	高	低
边际适应	低	高

离子玻璃胶合剂(IGC):IGC允许取代以前在有几个缺点(低生物相容性，高热膨胀系数，机械性能差)的部门使用的硅酸盐。

IGCs由粉末、氟硅酸铝和液体组成，液体是用马来酸酸化的水溶液，马来酸是一种用于控制粘度的三羧酸[47]。它们具有较低的机械性能，因此不能用于具有许多咬合负荷的部门的修复，也不能用作确定的材料。

也有树脂添加改性离聚体玻璃胶合剂。掺入的树脂颗粒是像HEMA, bis-GMA这样的分子，会增加它们的机械性能，然而BPA再次存在。

讨论

双酚A的几种生物学效应现已为人所知。一些研究已经引起了人们的关注，除了其他影响外，这种分子可能会导致荷尔蒙失调。对大脑、心血管系统、免疫系统、甲状腺和生殖系统等其他器官的影响也得到了强调。

最近，人们发现了BPA暴露与门牙-磨牙低矿化之间的关系。针对这一发现，已经采取了措施，特别是在欧盟，限制双酚a的存在，特别是在双酚a广泛使用的农业食品部门。

关于牙科复合材料，研究表明BPA在放置于口腔后会释放出来。然而，释放剂量很低，只能在复合材料应用后数小时内检测到。

BPA与生物体变化之间的直接联系尚未得到证实，但怀疑仍然存在。因此，需要进一步的研究，特别是对人类的研究，将实验数据外推到临床实践中。

结论

这对病人、牙医和整个行业来说都是巨大的挑战。事实上，2013年1月在日内瓦举行的《国际汞合金公约》建议，为保护环境，应减少汞合金的使用，但暂时不禁止使用汞合金。

人们发现，近年来汞合金的使用量一直在下降，取而代之的是复合材料。然而，最近关于牙科复合材料中存在双酚A的数据使人们对其可能产生的后果产生了怀疑。

目前，制造商还不能提供一种令人满意的材料来取代复合材料。BPA的替代分子还没有被发现。

尽管有一些其他产品可以用于防腐护理几年，如玻璃离子水泥或Ormocer®，但它们并不总是满足治疗要求。

新分子的研究仍然是一个极其重要的挑战，这将导致在未来几年开发出完全生物相容性的新材料。

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