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摘要

糖尿病足综合征表现出由于下肢组织灌注受损而导致的伤口慢性。先前的研究表明，干扰素-γ (IFN-γ)是糖尿病足综合征的一种中枢炎症介质，可诱导截断形式的色氨酸- trna合成酶(mini- trpr)，该酶具有很强的血管抑制特性。最近我们报道了在IFN-γ和d -色氨酸的存在下，mini-TrpRS信号传导可以被阻断体外。在这里，我们讨论了IFN-γ/mini-TrpRS轴在糖尿病足综合征的病理和新兴的治疗方案。

关键字

迷你色氨酸trna合成酶，干扰素γ，糖尿病足综合征

背景

大约25%的糖尿病患者会发展为糖尿病足综合征[1]。这种进展性糖尿病的严重并发症导致约85%的下肢截肢，并伴有生活质量的急剧下降和死亡率的增加[2]。糖尿病的病因可以追溯到公认的风险因素，如遗传易感性、年龄、男性和生活方式因素，包括不健康的饮食和低体力活动。大多数这些传统的风险因素要么是不可改变的(基因、年龄、性别)，要么是难以改变的，比如运动，甚至饮食。然而，大量证据表明，在传统危险因素的刺激下，炎症途径是糖尿病及其并发症过程中主要和常见的致病介质[3,4]。其中，干扰素-γ (IFN-γ)是一种重要的促炎细胞因子，主要参与宿主对急性感染的防御，在糖尿病患者中也长期升高，被认为是糖尿病足综合征的关键危险因素[5,6]。特别是，IFN-γ在血管抑制反应中是一种关键的细胞因子，它会损害正常组织灌注和微血管对损伤的反应[7]。尽管IFN-γ具有重要的抗血管生成特性，但IFN-γ诱导其作用于血管系统的分子机制仍然知之甚少。我们最近的研究结果支持了IFN-γ如何通过上调血管抑制通路间接促进糖尿病足综合征病理的新思路，并为患有这种使人衰弱的糖尿病并发症的患者提供了有希望的治疗意义。

这个问题

下肢组织灌注受损是进展性糖尿病患者伤口慢性的主要原因。在加强伤口血运重建的创新将导致显著改善病人的护理和他们的生活质量。

原理和解决方案

的WARS1基因编码的人类色氨酸- trna合成酶(trpr)以两种形式存在;一种全长蛋白和一种被称为“mini- trpr”的截断变体，其中大部分n端结构域在dna的选择性剪接过程中被删除WARS1前体mRNA[8]。IFN-γ强烈刺激mini- trpr的产生，它是唯一一种由IFN-γ诱导表达的人类trna连接酶[9]。这一现象的重要性是在发现mini- trpr与其全长变体不同的是，在其主要作用于氨基酰化之外，它也是血管生成的一种强有力的负调节因子[10-12]。人类mini- trpr的血管抑制活性通过几种人类和动物模型进行了广泛的研究，包括人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的迁移和增殖、鸡绒毛膜尿囊膜、小鼠基质和小鼠视网膜血管生成试验[10]。重要的是，我们最近的发现表明，在IFN-γ存在的情况下，mini- trpr信号传导在体外d -色氨酸是一种同源氨基酸，作为mini- trpr的诱饵底物[13]。很明显，mini- trpr信号不可避免地发生在IFN-γ介导的更复杂的调节背景下，以根据病理环境和所涉及的细胞类型执行特定的结果[13,14]。一个重要的问题是，直接中和mini- trpr是否会限制糖尿病足综合征的进展。在这方面，d -色氨酸似乎是研究糖尿病足综合征患者的理想干预措施。从化学上讲，d -色氨酸是l -色氨酸的对映体，l -色氨酸是一种存在于大多数人类蛋白质中的必需氨基酸，也是神经递质血清素、褪黑激素和维生素B3的前体[15]。在实验模型中，d -色氨酸很容易从血浆中清除，并且没有明显的d -色氨酸转化为代谢活性的l -色氨酸[16,17]。因此，在治疗的糖尿病足溃疡患者中，诸如意外刺激脑内血清素生成[16]或l -色氨酸的其他代谢功能[17]等副作用预计可以忽略不计。事实上，d -色氨酸，也被称为NLG8189和Indoximod(甲基化d -色氨酸)，并没有在糖尿病足综合征患者中进行确切的试验，但肿瘤患者;该药物的剂量高达2,000 mg，每日两次，耐受性良好，没有患者因毒性而停止治疗[18]。高达800 mg的剂量显示出良好的口服生物利用度，曲线下面积(AUC)和最大血清浓度(Cmax)呈线性剂量反应[18]。 Within this frame of reference, studies investigating diabetic foot syndrome therapy based on D-tryptophan are planned for future work.

该疗法

我们计划进行一项双盲、安慰剂对照的临床试验，以评估d -色氨酸联合标准伤口护理对糖尿病足综合征患者的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、药效学(PD)，并探讨与安慰剂相比，d -色氨酸联合标准伤口护理的效果。在1a期，我们将评估单次上升剂量(SAD)，随后在1b期进行为期12周的多次上升剂量(MAD)研究(图1)。基于d -色氨酸的新型药理学治疗的开发旨在与当前的伤口护理标准相结合，以帮助临床管理这种使人衰弱的糖尿病并发症。

图1所示。d -色氨酸治疗糖尿病足综合征的1a/b期临床试验示意图

主要目的是评估d -色氨酸在治疗个体中的安全性和药代动力学耐受性(1a期)，次要目的是评估d -色氨酸对伤口愈合生物标志物的影响。

作者及贡献

概念化、EB、VV、UHM和CSM;写作-初稿准备，EB和VV;写作-审查和编辑，UHM和CSM;可视化，VV和CSM。

确认

这项工作得到了詹姆斯库克大学医学和牙科学院的支持。

利益冲突

一个也没有。

参考文献

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