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彰Sugawara
东北大学医学院
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收稿日期:2020年6月17日
录用日期:2020年7月17日
发布日期:2020年7月21日
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Alvarado A(2020)支气管黏液:基础研究与临床应用。临床试验6:doi: 10.15761/CRT.1000316
内科学与肺炎学，Clínica de Diagnóstico m录影带。圣何塞，哥斯达黎加
DOI: 10.15761 / CRT.1000316
粘膜阻塞性肺病，包括慢性阻塞性肺病、哮喘、囊性纤维化、非囊性支气管扩张和原发性纤毛运动障碍，其特征是肺内高浓度粘液积聚。咳嗽产生的高速气流对肺内黏液的清除是黏液梗阻性疾病患者的主要抢救清除机制。最终，疾病中的黏液积聚反映了上述清除机制的失败。鉴于粘液的多功能性，粘液产生和暴露于环境以及体循环的各种机制，在上述病理中其起源和运作都可能受到损害也就不足为奇了。我们接着回顾了黏液的生化和生物物理特性与气道功能、健康和疾病中的黏液浓度以及纤毛和咳嗽依赖性黏液清除的关系。然后我们继续回顾各种常见的有粘液功能障碍的疾病，产生这种功能障碍的机制以及它如何影响这些病理的症状和自然演变。最后讨论了如何通过水合剂和降粘剂将粘液浓度恢复到正常范围来最有效地恢复咳嗽疗效。
黏液多，粘阻肺疾病，粘纤毛清，咳嗽
在健康人体内，水分充足的黏液层从远端气道迅速向气管输送。在粘膜梗阻性疾病中，离子流体运输、粘蛋白分泌、粘纤毛清除的上皮缺陷或这些缺陷的组合导致粘液高浓度(脱水)、粘液运输失败和粘液粘附气道表面。积聚在气管中的黏液可通过咳嗽排出，成为痰或痰。小气道中的粘液不能通过咳嗽清除而积聚，形成气流阻塞、感染、炎症的病灶[1]。影响气道的一系列肺部疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化(CF)、原发性纤毛运动障碍、非囊性纤维化支气管扩张和支气管哮喘，都可以被定性为粘膜阻塞性疾病[2-5]。这些疾病的临床特征为咳嗽、咳痰和发作性加重。慢性阻塞性肺病的特点是，在遗传易感个体中，由于长期暴露于环境因素(烟草或生物质/燃料)而引起的炎症反应和组织损伤，导致气流进行性阻塞和肺实质破坏。相应气道结构粘液的过量产生是阻碍气流的部分原因[6]。尽管粘液塞在急性重症(致死性)哮喘气流阻塞的病理生理中起着重要作用，但粘液塞在慢性重症哮喘气流阻塞病理生理中的作用尚不清楚。这种有限的理解阻碍了对严重哮喘中气流阻塞的合理治疗，因为粘液塞是一个易于处理的治疗目标，如果它们可以被证明是阻塞的原因[7]。
非囊性纤维化支气管扩张症的临床定义为与支气管扩张和不可逆损伤相关的持续或反复支气管感染的症状。病情是持续性或进行性的，支气管壁不仅长而且增厚[8]。成人支气管扩张的典型特征是长期的生产性咳嗽(有粘液)、鼻窦炎和不吸烟者的疲劳，听诊时有噼啪声[9]。囊性纤维化患者肺部粘液浓度异常反映了气道上皮离子转运的原发性异常[10]。在这种疾病中，由于囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)突变和完整的钠吸收途径介导的氯离子和碳酸氢盐阴离子分泌缺陷，气道上皮容易受到液体高吸收的影响。原发性纤毛运动障碍是一种遗传性隐性、异质性的纤毛运动障碍，50%的病例伴有慢性耳-窦-肺疾病和器官侧边缺陷[11]。很明显，导致粘液积聚在每个实体的机制是不同的。这项工作的目的是给临床医生一个简洁和实用的审查的主题。
粘液可以被定义为一种生物分泌物，由于凝胶形成的粘蛋白的存在而变得高度粘稠。气道粘液与血清近似等渗，由90-98%的水、离子(水平与血浆相似)、凝胶形成的粘蛋白以及各种其他蛋白质、肽和小分子组成[12]。黏附力是指黏液与呼吸上皮细胞表面的结合力，内聚力是指黏液与黏液连接处形成的膜的结合力，黏液与黏液的结合是保持黏液致密的原因。为了提高效率，咳嗽的高气流清除黏液需要你克服两种力量，即从气道表面分离黏液和破坏黏液连接。这有助于纤毛粘液的清除。这两种力都与ph无关，因此在与生理盐水或高渗氯化钠的水化混合物中加入碳酸氢盐(例如雾化)影响很小[13]。粘液实际上是由气道表面的两种水凝胶(即黏液层和睫状体周层)组成的，它们在相对渗透压的作用下相互竞争水化作用(图1)。凝胶具有液体和固体性质。它是一种柔软、弹性和可变形的固体，但它也具有粘性流体特性。许多末端糖有羧基和硫酸盐基团，并且是高度阴离子的，允许它与存在于气道中的物质相互作用。支气管粘液通常具有蛋清的稠度。基因组中有20个基因编码粘蛋白合成[14]。
图1所示。粘液清除系统的地形
(A)典型的黏液层“漂浮”在睫周液层上。(B)双凝胶配方，分泌的粘蛋白(MUC5B和MUC5AC)互穿并位于由MUC1、4、16和可能的20组成的刷状纤毛周凝胶层(PCL)上，粘接在纤毛和上皮表面。(改编自按钮B)。
黏液层除了富含蛋白质、盐和水外，还富含粘蛋白，是病原体和外来物质(例如颗粒)的一层。有效的清除依赖于离子平衡、粘液和上皮之间的水运输、粘蛋白分泌和纤毛跳动。每个细胞大约有200根纤毛，这些纤毛每秒跳动15-20次，在正常条件下以1毫米/分钟的速度推动凝胶。如果纤毛黏液装置的任何组成部分发生改变，则清除率恶化[1,14]。这张纸上最重要的两个粘蛋白是MUC5B和MUC5AC。MUC5B广泛表达于气道浅表上皮细胞中，此外，在粘膜下腺体中，在大通路(> 2mm)和小通路(<2mm)中均有表达。MUC5AC尤其在大气道上产生。两者的产生是表达分泌蛋白的细胞的特性[15]。最重要的分离分子是ATP，它作用于顶膜受体P2Y2[14]。在大气道中，黏液来自粘膜下腺和上皮表面的杯状细胞，但在小气道中，Clara细胞是主要的黏液产生者。粘膜下腺位于气道(鼻腔、上气道、气道分叉)中大颗粒沉积可能性增加的区域，产生大量粘液[16]。粘膜下腺是存在的最简单的外分泌腺。形成凝胶的粘蛋白是大的糖基化蛋白，形成分子量为2-50 MDa的聚合物[14]。
睫状体周层(PCL)位于粘膜层之下，与气道上皮表面和纤毛接触。两张床单之间有水。该薄片是一种致密的凝胶，由附着在上皮表面和纤毛上的聚合粘蛋白(包括MUC1、MUC4和MUC 16)以及其他糖蛋白组成[12]。在健康人群中，它是浓度最高的水凝胶，作为气道的良好保湿剂和润滑剂[13]，保证纤毛活动和上覆黏液片的充分运输[17]。粘液水合作用是离子和水的上皮运输的一个功能。上皮分泌氯和碳酸氢盐进入气道管腔(图2)。两种阴离子产生管腔负电压，将钠引入管腔，形成氯化钠，因此水流向管腔。钙和ATP对这种活跃的上皮分泌具有协同作用[16]。钠的吸收或抑制通过上皮钠离子通道调节，氯的挤出通过CFTR(囊性纤维化跨膜电导调节剂)和其他钙依赖性氯通道调节。因此，在正常情况下，氯向管腔的释放被促进，钠从管腔的吸收被抑制，因此水流向管腔，使凝胶片水化[14]。PCL对水具有高度渗透性，液体的体积由气道管腔中氯化钠的含量决定。
图2。气道细胞中的离子转运机制
图像显示正常情况下，顺时针方向电解质和水进入气道管腔。(修改自Lee和Foskett)。
在慢性支气管炎患者中，持续刺激粘膜下腺、杯状细胞和Clara细胞可导致黏蛋白数量增加，黏液增厚，阻碍运输[18]。高浓度粘蛋白与气道疾病相关，仅基于症状(包括痰)而不阻碍气流[19]。事实上，粘液中粘蛋白的测量可以作为慢性支气管炎的生物标志物，并在未来成为治疗靶点[13]。在CF中，畸形的氯通道减少了向光的主动分泌，使其集中在上皮表面，钠被相应的通道吸收以补偿增加的阴离子电荷，因此水被从光中吸收，减少水合作用并集中粘液。由于黏液过多或黏液脱水，黏液片渗透压的增加会压迫PCL片，产生停滞和粘连，导致发炎和感染[20]。当纤毛粘液清除失败时，咳嗽成为清除气道粘液的备用机制。这两种机制都取决于粘液的性质;即摩擦力、黏性、内聚性和附着力。当这两种机制失效时，粘膜阻塞性疾病就会出现。
粘膜梗阻性疾病的重要共同变化是异质性、小途径发病、频繁的病毒和/或细菌感染以及周期性恶化。异质性意味着肺的某些区域是正常的，而同一肺的其他区域则严重病变。粘膜阻塞性疾病的一个共同特征是疾病的早期表现为小气道(细支气管)，病理检查、显微计算机断层扫描和肺功能研究都证明了这一点[12]。有两种机制可以保护呼吸道免受感染;通过上皮细胞分泌到黏液中的蛋白质和肽清除黏液纤毛和抗菌机制。阳离子抗菌多肽负责杀菌活性。乳铁蛋白、溶酶酶和分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)在生理pH值下是疏水的，使它们能够插入微生物膜中[21]。抗菌分子和抗体抑制细菌感染复制的能力是短暂的，可能在几个小时左右[22]。粘膜清除率降低作为单一因素可能不足以产生粘膜梗阻性疾病，需要粘膜片不移动，形成粘膜贴片，形成粘液塞，产生阻塞[23]。
黏液斑块和嵌塞反映黏液分泌增加(反过来由反复感染刺激)，与黏液水化不良有关。静止和高浓度的黏液发生炎症，形成炎症、高分泌、黏液冲击和新炎症的恶性循环。事实上，这个圆圈与气道中高水平的中性粒细胞弹性蛋白酶有关。中性弹性酶是一种29 KD丝氨酸蛋白酶，在多形核(PMN)亲氮颗粒中积累，并在脱粒过程中释放。在支气管扩张中，高痰水平与疾病活动性增加、肺功能下降和加重风险相关。这种酶具有促炎作用，可减少纤毛搏动，在被称为“中性粒细胞肺病”(支气管扩张症、慢性阻塞性肺病、CF)患者的痰液中含量升高。在正常情况下，它被抗蛋白酶(a-1抗胰蛋白酶和SLPI)抑制。它的失调作用参与了这类嗜中性粒细胞疾病的发病和进展[24,25]。细菌感染是黏液阻塞性肺疾病的共同特征。这些实体的主要感染部位是受影响的粘液塞和腔内粘液板，而不是气道的上皮表面。 In CF,P。aeuroginosa在缺氧粘液中产生海藻酸盐，形成大菌落，使其能够逃避宿主防御，产生慢性破坏性肺[26]。
这些缺氧条件有利于机会性厌氧感染。众所周知，几乎所有个体在睡眠时都有微吸气[27]。但在正常情况下，这些细菌会被粘膜纤毛系统清除。口腔支气管吸入的厌氧菌在这种受影响的粘液中发酵粘蛋白，产生碳，以及氨基酸、脂质和糖，为病原体提供营养[28]。最常见的厌氧物种是普雷沃氏菌，放线菌，丙酸杆菌和韦永氏球菌属spp。大多数厌氧菌都生活在口咽部。反过来，感染Pseudomona aeuroginosa迅速降低微生态系统中的氧含量，有利于厌氧感染。慢性细菌性肺部感染会对肺功能造成不可逆转的损害，是CF患者死亡的主要原因，95%以上的患者死于呼吸衰竭。使用厌氧抗生素可以改善这些患者的管理[29,30]。对囊性纤维化或慢性阻塞性肺病患者微生物组数据的分析发现，口腔厌氧菌是粘膜阻塞肺部的首要细菌病原体[31]。这一过程可能导致局部免疫反应，导致慢性阻塞性肺病患者持续炎症，即使停止接触noxa也会持续炎症[32,33]。香烟烟雾在肠道微生物群中产生的攻击会影响宿主的免疫系统，这可能对慢性阻塞性肺病有影响。这是一个丰富的研究领域。
急性加重是典型的粘膜阻塞性疾病。这些恶化对粘膜阻塞性病理的自然演变产生深远影响，加速肺功能丧失，恶化与健康相关的生活质量，增加卫生资源和常规住院治疗的消耗，增加重症监护病床的使用，并增加死亡率。因此，它们是这些疾病的主要治疗靶点，必须大力治疗病情加重，以限制肺功能的永久性丧失。病情恶化被广泛定义为患者对健康的感知发生变化，寻求医疗保健，或患者医疗方案中医疗保健实施的变化[34]。与所有粘膜梗阻性疾病一样，既往加重率和胃误吸是未来加重率的预测指标，即既往多次加重的患者比无此类病史的患者更有可能发生未来加重[3]。一些恶化是由于先前存在疾病的地区疾病加剧引起的[35,36]，另一些则与疾病向以前未受影响的地区传播有关[37]。与正常肺部的无菌气道相反，稳定期COPD患者的气道中通常会分离出细菌病原体。这种气管支气管树的“定植”，目前被认为是无害的，可能作为一种炎症刺激，独立于当前的烟草烟雾暴露。细菌定植与戒烟后COPD患者的中性粒细胞气道管腔炎症有关，并可能促进气道疾病的进展。胃吸入可能是一种常见的传播机制，而病毒从上呼吸道吸入肺部可能是传播的主要触发因素，这一概念与COPD、非囊性纤维化支气管扩张或囊性纤维化患者的数据一致[38-40]。
各种类型的刺激，如吸烟，诱导活性氧(ROS)和蛋白酶的大量产生，从而激活表皮生长因子受体(EGFR)、Toll受体和其他受体，进而触发多种信号通路，如MAPK、ERK和NF-κβ。这些途径诱导气道内杯状细胞化生和增生，导致粘蛋白过量合成和分泌，从而导致气道粘液高分泌[41,42]。由此可见，炎症、氧化应激、蛋白酶失衡、胆碱能神经功能障碍等病理生理机制均可影响气道粘液高分泌的风险。除了环境刺激外，遗传易感性因素也会影响这种风险[43]。
支气管哮喘是儿童和成人中最常见的慢性炎症性疾病，因此在粘膜阻塞性疾病的发病中起着重要作用[44]。支气管哮喘在不同国家影响10%的成年人[45]。全世界估计有3.15亿人受影响，每年有34.6万人死亡。早在1880年，德国的尸检研究就确定粘液塞是哮喘患者死亡的原因，这一发现一直以来都是一致的[46]。然而，在非致死性哮喘中，除了粘液分泌过多外，还有血浆外渗、平滑肌收缩、气道壁增厚等其他重要因素导致气流阻塞[47]。嗜酸性粒细胞颗粒与粘液塞形成之间的关系最近被解剖。EPO(嗜酸性过氧化物酶)是最丰富的颗粒蛋白，并催化H2O2用硫氰酸盐或溴化物生成氧化剂，目的是氧化粘蛋白聚合物中丰富的巯基的半胱氨酸，主要是MUC5AC, MUC5B少量增加[7]。反过来，在过敏性炎症中，气道细胞中的两个信号系统IL-13/4和EGFR被激活。IL-13激活STAT(信号换能器和激活因子转录)，诱导Clara细胞产生粘蛋白。内源性ATP刺激P2Y2分泌细胞顶端表面的受体被激活，第二信使被激活，粘蛋白聚合物被释放到管腔中，形成非常致密的黏液的硬网[47]。高水平的支气管粘液与FEV呈负相关1主要是通过阻塞亚节段气道导致气体捕获。事实上，粘液嵌塞远端路线可以进行最少的痰咳。
当异物侵入气道(如鼻病毒)时，NF-kβ被激活，刺激MMP释放EGFR并诱导MUC5AC的释放[48]。编码黏液蛋白分泌的基因已经被克隆出来，可以作为正常和病理黏液的重要组成部分进行研究。粘液嵌塞在小通道(气道相对安静的区域)不容易通过临床或生理检查，无论是放射检查还是内窥镜检查。事实上，只有20-40%的哮喘患者被检测到粘液分泌过多，甚至比COPD患者更粘稠，呈胶体状(图3)。在HCRT(高分辨率计算机断层扫描)图像上不一定能看到小气道的粘液阻塞。吉田和合作者使用了一种称为MPR(弯曲多平面重建)的CT技术，该技术允许纵向可视化气道图像。这一分析使得定量测量受影响的粘液成为可能。< 2mm的气道(小气道)包括8-23理查德·道金斯的一代。第四代和第五代似乎受支气管哮喘嵌塞的影响最大。这在未来可能具有治疗意义[49]。
图3。粘液栓
支气管树的模型是由浓稠的粘液形成的，是哮喘发作时病人咳出来的。
Charcot-Leyden晶体值得单独提及，因为它们可能是未来哮喘的治疗靶点。这些针状晶体(10-40µ)与嗜酸性粒细胞的存在有关，可以在哮喘患者的痰中观察到。Charcot于1853年描述了它们，最初认为它们是由精胺和粘蛋白作为前体形成的[50]。后来推测它是由嗜酸性粒细胞膜的磷脂酶形成的[51]。目前我们知道其组成蛋白是半胱氨酸-10[52]。半乳糖凝集素是一种结合聚糖或凝集素的蛋白质，对-半乳糖修饰的乙二醇偶联物具有亲和力，即它们具有碳水化合物识别结构域。已知有20种人类凝集素是由11种转录信使前rna的剪接产生的。只有半乳糖凝集素-10在特定条件下快速自发结晶，包括嗜酸性粒细胞胞外分泌到细胞外环境。显然是酪氨酸69极性残渣对结晶至关重要[53]。对小鼠的研究表明，针对蛋白质的抗体可以溶解晶体[54]。在嗜酸性粒细胞哮喘和慢性鼻鼻窦炎伴息肉病患者中，晶体的溶解可降低黏液的弹性并改善黏液的清除。然而，晶体也可能来自嗜碱性细胞和临床使用的药物，但尚未在人体中使用。
除了黏液溶解作用外，晶体的溶解还可以通过阻断晶体诱导的先天和获得性免疫反应的激活而具有抗炎作用。对家庭成员的研究骆驼科(骆驼和大羊驼)吸入纳米体(具有最大抗体功能的治疗性蛋白质，只有重链)，已经显示出某些合适的特性，如小尺寸、热稳定性、高溶解度和系统半衰期短[7]。显然，未来还需要对人类进行研究。晶体研究可能有助于支持2型免疫[55]。Curschchmann螺旋是哮喘患者痰液中黏液受影响的另一种形态学表达(图4)[56]。
图4。Curschmann的螺旋
可在湿法标本或帕氏染色的呼吸道分泌物标本上看到柯氏螺旋。它们与产生过多粘液(哮喘、支气管炎和吸烟)有关。
根据流行病学研究，COPD的全球患病率估计为11.7%，每年有3.84亿人受到影响，300万人死亡(占总死亡人数的6%)，成为发病和死亡的主要原因[57,58]。随着发展中国家吸烟人数的增加和高收入国家预期寿命的提高，预计未来30年吸烟率将继续上升，预计到2030年，全球每年吸烟死亡总人数将超过450万人[59]。在这些评估中有一个亚登记，因为大多数研究是在吸烟患者中进行的，而现在非吸烟者的COPD患病率正在增加，这与生物质、其他燃料的使用和环境污染有关[60]。
慢性阻塞性肺病表现为持续的气流阻塞，最常与吸入环境因子有关[61]。据报道，从COPD患者获得的下气道样本中存在高浓度粘液，较高的粘液浓度与体内黏毛清除率降低和吸烟有关，与黏蛋白浓度增加有关[62]。暴露于香烟烟雾中可能通过氧化诱导CFTR转录率降低和直接损伤根尖膜CFTR蛋白而导致CFTR介导的氯阴离子分泌异常[63,64]。这些上皮离子和液体运输(水化)中的缺陷被香烟烟雾诱导的MUC5AC和MUC5B的高分泌放大[65]。
气道粘液分泌过多在COPD中的重要作用应得到充分认识[66]。慢性咳嗽和咳痰导致气道粘液分泌过多，降低气流和运动能力，增加COPD患者急性加重、死亡和预后不良的风险[67]。
非囊性纤维化支气管扩张是一种无非遗传原因的支气管扩张所定义的表型[68]。支气管扩张是指支气管及周围肺组织慢性化脓性炎症和纤维化导致支气管壁平滑肌和弹性组织破坏，导致支气管变形和支气管持续扩张[69]。>90%的支气管扩张患者出现咳嗽，75%-100%的咳嗽患者出现咳痰并发症。支气管扩张患者气道粘膜纤毛活动减少，咳痰能力下降，其粘液的生物物理性质发生改变，如粘稠[70]。气道粘液的长期积累有利于细菌的定植以及反复咳嗽和咳痰[70]。因此，气道粘液分泌过多是支气管扩张的基本病理生理和临床特征。支气管扩张患者伴气道粘液分泌增多，气道发生炎症和损害，严重影响患者的生活质量。在许多人群中，真正的发病率仍然未知。患病率随着年龄的增长而增加。人们普遍认为发病率正在下降。 This is attributed to the introduction of antibiotics and immunization for children and for these reasons is not considered a major health problem and some consider it an “orphan disease”. Although non–cystic fibrosis bronchiectasis is now typically defined by dilated bronchi on CT, classic pathological studies have highlighted severe small-airway disease, including bronchiolectasis, mucus plugging, and inflammation, and bronchiectasis has the typical small-airway airflow impairment of muco-obstructive diseases [71]. Currently, genetic studies have not linked ion-transport genes to non–cystic fibrosis bronchiectasis [72]. Anaerobic bacteria,葡萄球菌,流感嗜血杆菌在美国，约有15%至20%的患者呈hiv阳性铜绿假单胞菌是这种情况下最常见的细菌[73,74]。不管潜在的原因是什么，这种慢性气道细菌感染(支气管扩张就会发生这种情况)在先天和适应性免疫反应失调的情况下活跃和招募吞噬细胞并产生氧化应激。细胞因子及其受体可能是治疗靶点[71]。
三者之间的相互关系(COPD、支气管哮喘和支气管扩张)是复杂和不清楚的。近几十年来，梗阻性疾病的患病率总体上呈上升趋势，并随着年龄的增长而增加。一开始支气管扩张也是一种阻塞性现象，可能始于小气道[75]。随着病情的发展，肺实质的渐进性破坏导致疾病的限制性增加[76]。在排除过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)的研究中，通过HRCT扫描发现，60%的非严重过敏性哮喘患者和50%的严重哮喘患者存在静脉曲张支气管扩张[77]。与APBA不同，它可以影响所有肺叶和近端和远端气道。因此，指南建议，如果不能确定其他病因，则应将成人哮喘视为支气管扩张的病因之一[8]。然而，没有强有力的证据表明COPD是支气管扩张的原因。这种关系需要进一步研究[78]。似乎很清楚的是，这三种炎症会引起氧化应激，损害细胞和亚细胞区室。
1989年，在7号染色体长臂上发现了编码囊性纤维化的基因。这是一个包含超过25万个碱基和27个外显子的大基因，编码一种1480个氨基酸的蛋白质，称为囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)，这种蛋白质显然是由环AMP激活的氯通道。它是导致白人死亡率较高的遗传性疾病(最常见的突变是δ - f 508缺失)。正常通道负责产生汗液、消化液和各种黏液[67]。肺囊性纤维化患者气道黏液分泌严重，多出现反复肺部感染，可加速肺功能衰退。患者痰中有明显的中性粒细胞浸润，损伤细胞释放细胞DNA，且丰富铜绿假单胞菌[79]。与健康个体相比，患者气道内也有大量上皮杯状细胞化生，MUC5AC表达明显升高[79]。肺囊性纤维化患者气道粘液分泌过多与持续咳嗽、咳痰和呼吸困难有关。实验室证据表明，囊性纤维化可由病毒感染引发，病毒感染导致无节制的液体吸收、粘液高浓度以及粘液斑块和粘液塞的形成[80]。痰液测量显示，囊性纤维化患者的总粘蛋白浓度和固体百分比高于健康人[20]。最近关于囊性纤维化儿童支气管肺泡灌洗的资料显示，在肺部细菌感染之前，粘蛋白浓度和炎症细胞持续增加[81]。吸入的口腔厌氧菌似乎是囊性纤维化患者肺部的第一个细菌病原体，其次是典型的革兰氏阴性病原体，这可能加速了肺功能丧失的恶性循环[82,83]。
该综合征最初是基于慢性鼻窦炎、支气管扩张和内位综合征(Kartagener综合征)[84]，Afzelius后来发现这些患者有“不动”纤毛和纤毛超微结构缺陷[85]。随着时间的推移，人们认识到大多数患者有僵硬、不协调和/或无效的纤毛搏动，“原发性纤毛运动障碍”被用来区分这种纤毛遗传疾病与继发性或获得性纤毛缺陷。尽管原发性纤毛运动障碍(PCD)的发病率估计为1 / 10,000-20,000，但根据对逆位和支气管扩张的人口调查，很难确定PCD在世界范围内的患病率，主要是由于不理想的诊断方法[86]。纤毛是进化上保守的细胞器，可运动的呼吸纤毛具有复杂的(9 + 2)轴突结构，可产生功能性纤毛运动[87,88]。连接蛋白-动力蛋白调节复合体(“连接蛋白链”)连接着这些双链，径向辐条将这些双链连接到中心对，在纤毛弯曲过程中提供结构支撑[89]。纤毛生物发生所必需的基因突变，或编码运动纤毛轴突结构和/或功能成分的基因突变，可导致PCD。在早期发育过程中，胚胎腹结的每个细胞都含有一根可活动的纤毛。这种特殊的纤毛有9个外周双峰和动力蛋白臂，但缺乏中央的一对微管(9 + 0轴突结构)[90]。在功能上，纤毛具有旋转运动，在胚胎发生过程中驱动器官侧化的矢量运动和侧边性。当淋巴结纤毛功能缺失时，器官侧移是随机的。
PCD的发病机制不仅是由纤毛轴蛋白遗传异常、纤毛搏动频率和纤毛黏液清除缺陷引起的运动问题(图5)[91]。PCD患者的痰液也异常高浓度，这与PCD的发病机制有关[92]。纤毛敏感性，而不仅仅是运动成分，有缺陷，从而导致液体分泌减少，产生高浓度的粘液斑块或堵塞成分，从而阻碍气流。PCD的典型临床表型包括(1)新生儿呼吸窘迫，和/或(2)慢性、持续性下呼吸道症状(早发和持续性湿咳)，和/或(3)慢性、持续性上呼吸道症状(鼻塞和中耳炎)，和/或(4)侧侧缺陷(倒位或模糊)。事实上，假设CF已被排除在外，这四个标志性临床特征中的任何两个的存在都为PCD提供了很强的临床表型[93]。对于成人，所有精子运动异常的男性，如果他们有呼吸道症状，都应该评估PCD。几种医学疾病和表型可能与PCD共存，包括复杂的先天性心脏病、侧边缺陷、视网膜色素变性、脑积水、漏斗胸和脊柱侧凸(4)。
图5。纤毛运动
原发性纤毛运动障碍肺病的发病机制。
气道粘液高分泌主要表现为慢性咳嗽和咳痰，在刺激、天气变化和感染加重时尤为明显。咳嗽的严重程度和痰的体积和性质是气道粘液分泌过多的一个指标，在气道疾病的稳定期或急性加重期可以波动。咳嗽和痰液评估问卷(CASA-Q)、St George’s Respiratory questionnaire和American Thoracic Society questionnaire是世界上许多队列使用的重要问卷，也包含咳嗽和痰液评估问题，也可用于评估气道粘液高分泌[94-96]。这些工具用于对粘膜梗阻性疾病进行一般诊断。
疾病特异性标准有助于诊断每种粘膜阻塞性肺病:对于囊性纤维化，汗液中氯阴离子水平和基因检测[97];COPD:暴露史和肺活量测定(2);支气管哮喘的临床病史、肺活量测定、外周细胞计数、痰液和免疫学研究[98]、PCD、鼻一氧化氮测量、纤毛波形分析和基因检测[4,91];对于非囊性纤维化支气管扩张，CT扫描(68)。痰液中细胞因子和趋化因子的测定有助于建立气道黏膜阻塞的炎症成分。粘液浓度(固体百分比)和总粘蛋白浓度也被用作诊断工具，粘蛋白浓度是COPD的良好生物标志物[13]。
鉴于气道粘液高分泌在慢性气道炎症性疾病中的重要临床意义，治疗被广泛用于缓解气道狭窄，避免复发感染和加重，延缓肺功能下降。目前，COPD、哮喘等慢性气道炎症疾病的治疗主要是使用支气管扩张剂打开闭塞气道或使用皮质类固醇吸入控制炎症[99]。单克隆抗体阻断2型免疫是治疗难治性嗜酸性哮喘的一种策略。抗il -5抗体已被用于嗜酸性粒细胞表型的COPD，可减少急性加重，但未改善症状或生活质量[100]。
治疗粘膜阻塞性肺疾病的一种直接方法是降低病理性粘液的浓度，即通过吸入渗透性活性气溶胶(如高渗盐水或甘露醇)使其水化[101,102]。两种处理都调节离子转运，可能将气道上皮离子转运从净吸收方向转向分泌方向，为气道表面水合作用的上皮恢复提供了一种机制[103]。高渗盐水有助于清痰，肺囊性纤维化患者给予7%高渗盐水可加速粘液排出，改善气流和肺功能[104]。支气管扩张患者雾化吸入7%高渗生理盐水辅助治疗，可促进黏液排出，改善肺功能和生活质量。它也被用于PCD，有一些早期的疗效证据[105]。支气管哮喘无适应证。一些COPD患者在雾化高渗生理盐水后出现呼吸困难。因此，应根据其临床适应症使用高渗盐水治疗[106]。Anderson及其合作者开发了一种喷雾干燥甘露醇制剂，并发现支气管对吸入甘露醇的反应性可识别当前活动性哮喘患者，甘露醇有可能取代运动的“渗透性”益处，并可用于增强囊性纤维化患者的黏毛清除[101]。
n -乙酰半胱氨酸(NAC)在慢性阻塞性肺病的治疗中具有直接和间接的抗氧化作用。NAC游离硫醇能够与活性氧的亲电基团相互作用。间接地，NAC是GHS(谷胱甘肽)的前体，GHS是ROS的中和剂。以色列的一项研究发现NAC在气阱中的有益作用[107]。HIACE研究(1200mg /天口服NAC，持续一年)显示小气道功能显著改善，急性发作频率显著降低[108]。根据GOLD 2020[109]，抗氧化黏液溶解剂仅推荐用于特定的COPD患者。很少有证据支持或反对在哮喘、肺囊性纤维化、支气管扩张或PCD患者中使用n -乙酰半胱氨酸;需要大规模、严格的试验来检验这些人群的安全性和有效性。吸入的乙酰半胱氨酸尚未被证明具有治疗效果所需的粘蛋白还原活性[14]。
目前，针对一种粘膜阻塞性疾病——囊性纤维化——的疾病特异性疗法已经问世。Ivacaftor (VX-770)是残留CFTR功能的增强剂，已被批准用于具有门控和一些剪接CFTR突变的囊性纤维化患者[110]。对于CFTR中苯丙氨酸508 (F508del)缺失为纯合子的囊性纤维化患者，可使用ivacaftor-lumacaftor和tezacaftor-ivacaftor，但临床疗效较低。校正剂和增强剂的三种药物组合似乎对至少有一种F508del突变的患者(约90%的患者)非常有效。
气道粘液高分泌是慢性气道炎性疾病患者气道阻塞、肺功能迅速下降、急性加重频率增加的重要驱动因素;它与患者预后密切相关。
黏液梗阻性疾病的特征是黏液浓度过高。这五种粘膜梗阻性疾病在上皮异常导致粘液浓度升高方面有所不同，但最终遵循粘液浓度依赖的粘液斑块和粘液塞形成的共同途径。
深入研究气道粘液高分泌的信号通路和下游效应分子，将有助于我们对这些慢性疾病的认识和治疗。
旨在补水和恢复粘液粘性或弹性特性的疗法是合理的。难点在于如何将这些疗法应用到小气道中，那里的粘液可能完全阻塞，气溶胶沉积的物理效率可能很差。
临床医生应认识到祛痰治疗对慢性气道炎症性疾病患者的益处，并应不断寻求改进和创新治疗方法。
不。
不。
这项工作仅由作者完成。作者AA参与了计划，数据收集，数据分析，写作和评论。AA审阅并批准了最终稿。
彰Sugawara
东北大学医学院
评论文章
收稿日期:2020年6月17日
录用日期:2020年7月17日
发布日期:2020年7月21日
©2020 Alvarado A(2020)这是一篇根据知识共享署名许可条款发布的开放获取文章，在注明原作者和来源的情况下，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制。
Alvarado A(2020)支气管黏液:基础研究与临床应用。临床试验6:doi: 10.15761/CRT.1000316
Clínica de Diagnóstico msamadico。托瑞》。3庇索。Paseo Colón，圣何塞，哥斯达黎加
图1所示。粘液清除系统的地形
(A)典型的黏液层“漂浮”在睫周液层上。(B)双凝胶配方，分泌的粘蛋白(MUC5B和MUC5AC)互穿并位于由MUC1、4、16和可能的20组成的刷状纤毛周凝胶层(PCL)上，粘接在纤毛和上皮表面。(改编自按钮B)。
图2。气道细胞中的离子转运机制
图像显示正常情况下，顺时针方向电解质和水进入气道管腔。(修改自Lee和Foskett)。
图3。粘液栓
支气管树的模型是由浓稠的粘液形成的，是哮喘发作时病人咳出来的。
图4。Curschmann的螺旋
可在湿法标本或帕氏染色的呼吸道分泌物标本上看到柯氏螺旋。它们与产生过多粘液(哮喘、支气管炎和吸烟)有关。
图5。纤毛运动
原发性纤毛运动障碍肺病的发病机制。
