本文综述了钙、肌凝蛋白结合蛋白c和肥厚性心肌病在心肌基本功能中的作用,试图纠正人们的误解。多年前的一项发现在一种新的酶动力学格式中得到了重申,该格式具有确定的限速步骤,使CaATP成为肌动球蛋白的明显底物。这些动力学与最近观察到的肌凝蛋白结合蛋白- c的中断的关系被描述,以及这如何与相关心肌病的理解有关。
钙,肌动球蛋白动力学,肌动球蛋白结合蛋白- c,肥厚性心肌病
缩写:
ATP:三磷酸腺苷;CaATP: ATP的钙盐;MgATP: ATP的镁盐;MyBP-C:肌球蛋白结合蛋白- c
基于我们之前发表的[1],我从酶动力学的角度构建了' CaATP作为跨桥底物命题'的简单推导,并在这里提出。对于正常心肌,公认的事实是,a)肌丝atp酶依赖于Ca2+显示协同性,即Hill系数为2,表明激活Ca可能有两个位点结合2+[2 - 5]。b) Ca2+Mg对atp酶有竞争性抑制作用2+(3、4)。c) Ca的主要结合位点2+肌钙蛋白的激活是可以通过45Ca2+绑定。这种与肌钙蛋白的结合消除了肌钙蛋白对细丝肌动蛋白的阻断,使厚丝肌凝蛋白形成与肌动蛋白的桥接[3-5]。d)过桥消耗ATP来产生肌肉[6]的收缩和/或张力。ATP酶的ATP Hill系数为1,即单分子。e)肌钙蛋白结合位点对Mg无亲和力2+所以它不是竞争对手Mg2+这证实了瞬态第二Ca的存在2+被Mg竞争性抑制的结合位点2+,但不能用45Ca2+结合需要ATP。
f)很简单的结论是,在平静的心中,那座桥是一座Ca2+Mg对atp酶的抑制作用2+,即MgATP与肌球蛋白结合,使Mg处于放松状态2+ca2+如果肌钙蛋白仍然是Ca2+绑定。这和Ca是一致的2+协作性,即希尔系数2。两项研究[7,8](最近的一项)表明,用MgATP替代交叉桥中的CaADP产品对完成杠杆臂循环至关重要。
在这个方案中有一个警告。对于这个动力学来说,Mg的替代是正确的2+与Ca2+或者依赖于这个的后续步骤是决定速率的步骤。可能焦磷酸键没有被水解,而是磷酸基转移到蛋白质(肌凝蛋白轻链?),增加了携带的电荷,从而提高了钙2+ADP结合蛋白的亲和力高于Mg2+.这明显与肌凝蛋白轻链激酶[9]的磷酸化有关。
Irving等人的[10]研究表明,通过添加MyBP-C的结合片段C1mC2, MyBP-C与肌凝蛋白的分离降低了Ca的Hill系数2+激活到统一并转移Ca2+对肌钙蛋白c亲和力的敏感性。Hofmann等人[11]在MyBP-C的可逆物理去除上也发现了这一点。C1mC2的唯一破坏是MyBP-C的肌凝蛋白结合,以及它的可逆物理去除,留下Ca2+肌钙蛋白结合是唯一的激活剂,也就是Ca2+希尔系数1。这些程序都消除了Ca的必要性2+替换Mg2+与ATP结合到肌凝蛋白上,从而发生跨桥循环,即使用MgATP成为限速步骤。目前尚不清楚Ca2+毫克2+仍然会发生,但很可能不会。由此得出结论,肌凝蛋白结合蛋白- c的作用是确保MgATP在未受干扰的正常心脏和Ca中不是跨桥循环的明显底物2+毫克2+交换定义了肌动球蛋白atp酶的限速步骤。因此,保持Ca的充分协同性2+激活和正常Ca2+敏感性远低于肌钙蛋白亲和力,因此舒张完全舒张,稍后见。这是首次记录MyBP-C的生化功能,尽管其磷酸化被认为是肌肉功能的重要调节因子。
以前人们认为MyBP-C是厚丝的关键结构蛋白,但由于[11]很容易被可逆去除,情况并非如此。它对细丝有亲和力,但这被肌凝蛋白取代了。
心肌病是一种疾病,在不同程度上使人衰弱,影响着世界上200人中约1人。肥厚性心肌病,通常未被诊断为早期健康的心跳,最终会出现舒张压和收缩压高的问题。更重要的是,人们经常听说年轻人,特别是运动员和运动员会因为这种情况而经历心脏猝死,当他们的心脏电导由于严重肥厚的肌丝紊乱而极度缺陷时。
Hugh Watkins[12]等人[13,14]指出,肌体蛋白的编码基因发生了多种突变,主要是MyBP-C和肌球蛋白,它们是肥厚性心肌病的常见病因。这是由于节拍之间不完全放松引起的肌肉生长的结果,即持续紧张[15,16],当Ca2+协同性降低,Ca2+突变的MyBP-C或肌凝蛋白大大提高了敏感性(然后MgATP反应是速率决定的,就像在体外禁用与肌凝蛋白结合的肌凝蛋白MyBP-C时发生的那样)[10,11]。弹性巨蛋白肌联蛋白结合肌凝蛋白和MyBP-C。有人提出,持续的张力使肌联蛋白的弹性部分有一定程度的展开时间[15,16],并释放与弹性区域结合的核激活因子,如肌肉LIM蛋白。激活因子的释放促进肌节的不适当生长和由此产生的肌纤维紊乱,在大多数家族性肥厚肌病病例中都可以观察到。
对于那些被诊断为心脏问题的肥厚性肌病的患者,只建议改变生活方式。需要一种增加松弛速率的药物来防止进一步持续的紧张介导的增长,左西孟旦似乎可以做到这一点但也增加收缩速率因此需要与Ca一起使用2+摄取抑制剂以减少后者。有趣的是,当左西孟旦用于挽救企图自杀的[17]患者时,这种药物组合成功地给予了患者。
除心脏病外,上述大多数疾病同样适用于哺乳动物骨骼肌,但其组成蛋白的异构体有所不同。
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编辑信息
主编
马西莫Fioranelli
古格里莫·马可尼大学
文章类型
研究文章
出版的历史
收稿日期:2019年10月10日
接受日期:2019年10月17日
出版日期:2019年10月28日
版权
©2019 Smith GA。这是一篇开放获取的文章,在知识共享署名许可协议的条款下发布,该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制,前提是注明原作者和来源。
引用
钙、肌动球蛋白动力学、肌动球蛋白结合蛋白c与肥厚性心肌病。5.心脏。DOI: 10.15761 / JIC.1000277
相应的作者
格里的史密斯
剑桥大学生物化学系,剑桥网球场路,CB2 1QW,英国
电子邮件:bhuvaneswari.bibleraaj@uhsm.nhs.uk