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摘要

背景:不确定意义的异型性(AUS)和不确定意义的滤泡性病变(FLUS)的异质性使得很难将风险分类为良性、可疑或恶性。在本研究中，我们评估了患者的术前人口学、放射学和生化特征是否可以预测AUS/FLUS患者的术后病理诊断。

方法:回顾性分析了6年间接受手术治疗的AUS/流感患者。主要结局是根据人口统计学数据、甲状腺影像学报告和数据系统(TIRADS)评分和甲状腺球蛋白(Tg)水平预测AUS/FLUS结节的恶性潜能。

结果:51例患者平均年龄40±12岁，其中女性36例(70.6%)。最终病理诊断为恶性肿瘤29例(56.9%)。恶性肿瘤患者Tg水平和TIRADS点较高(154±167比463±733µg/L, p = 0.0352; 3.3±1.4比5.9±2.7,p = 0.0001)。最终诊断没有因患者人口统计(年龄和性别)而异。

结论:在高Tg水平和TIRADS评分的患者中，AUS/FLUS结节显示出更高的恶性肿瘤风险，在本回顾性研究中，近50%的患者观察到这一点。因此，术前Tg和高TIRADS评分可用于细胞学不确定的甲状腺结节的恶性危险分层。需要进一步的前瞻性多中心研究来证实我们的发现，这些研究可能会阐明沙特人特别是女性中这种常见的内分泌癌。

关键字

甲状腺影像学，滤泡病变，恶性风险，甲状腺结节

缩写

美国放射学会;美国甲状腺协会;AUS:意义不明的异型性;BSRTC:甲状腺细胞病理报告Bethesda系统流感:意义不明的滤泡性病变;FNAB:细针穿刺活检;FNAC:细针穿刺细胞学;费萨尔国王专科医院及研究中心;PTC:甲状腺乳头状癌;TIRADS:甲状腺影像报告与数据系统; US: Ultrasound

介绍

甲状腺癌是世界范围内最常见的内分泌肿瘤[1]，在沙特阿拉伯[2,3]，约占所有恶性肿瘤的9%，占女性恶性肿瘤的12%[4]。甲状腺癌被认为是沙特女性的第二大常见癌症，沙特男性的第四大常见癌症[4]。甲状腺结节是甲状腺癌最常见的表现[5]。然而，甲状腺结节非常普遍，在一般人群中占20%-76%[6]。由于恶性结节的治疗管理与良性结节不同，因此区分两者至关重要[5,6]。

美国放射学会(ACR)于2015年发布的甲状腺成像、报告和数据系统(TIRADS)是一种超声风险分层系统，根据结节的组成、回声性、形状、边缘和超声回声灶(US)[7]对结节进行癌症风险评分，并将其划分为5个恶性风险组之一;报告的癌症风险分别为0.3% (tr1 -良性)、1.5%(轻度可疑- tr2)、4.8%(轻度可疑- tr3)、5%-20%(中度可疑- tr4)和35%(高度可疑- tr5)[7]。

此外，2015年美国甲状腺协会(ATA)《成年甲状腺结节及分化型甲状腺癌患者管理指南》强调了细针穿刺细胞学(FNAC)作为甲状腺结节初始筛查试验的重要性[8]。Bethesda甲状腺细胞病理学报告系统(BSRTC)将甲状腺FNAC细胞学分为6个恶性风险组:报告的癌症风险为1%-4%(非诊断性类型- dc I)， 0%-3%(良性- dc II)， 5%-15%(不确定意义的异型/滤泡性病变- dc III)， 15%-30%(滤泡性肿瘤/疑似滤泡性肿瘤- dc IV)， 60%-75%(疑似恶性- dc V)和97%-99%(恶性- dc VI)[9]。

根据ACR的建议，TR1和TR2结节不需要FNAC，但如果TR3、TR4和TR5结节分别为2.5、1.5和1.0 cm，则必须进行FNAC[10]。尽管ACR和ATA都不建议对小于1.0 cm的结节进行FNAC[6,8]，但对于属于风险类别的5至9 mm的结节，FNAC是合理的[7,9]。

不确定意义异型性(AUS)或不确定意义滤泡性病变(FLUS)被认为是第三类BSRTC。这一特殊的群体发生恶性肿瘤的风险为5%-15%[9-11]，但由于这是一个异质性群体，很难将AUS划分为6个恶性风险群体。为了进一步研究AUS，必须确定合适的生物标志物，这仍然是一个挑战。为了预测甲状腺结节的恶性，一些人使用分子、细胞学/形态学和影像学，而另一些人则关注术前甲状腺球蛋白(Tg)的水平，尽管结果相互矛盾[12]。正常或分化良好的恶性甲状腺细胞产生Tg，这是一种糖蛋白，可作为分化型甲状腺癌(DTC)患者的肿瘤标志物[12]。

甲状腺细针穿刺活检(FNAB)基因检测在AUS/流感患者中检测恶性肿瘤具有高敏感性和特异性[8,13,14]。由于并非所有三级医院都提供这种基因检测，因此需要一种替代方法。本研究旨在描述AUS/FLUS患者术前人口统计学数据、确定基于tirads的恶性危险组所需的影像学特征、Tg和抗Tg抗体的生化特征以及最终术后病理诊断之间的相关性。

方法

本研究得到沙特阿拉伯利雅得费萨尔国王专科医院和研究中心(KFSH&RC)研究事务办公室的批准。机构审查委员会批准号2161182。2011年至2016年期间，在沙特阿拉伯利雅得费萨尔国王专科医院和研究中心(KFSH&RC)接受手术并记录术前Tg、TgAb和TSH水平的原发性诊断为AUS/FLUS的成年患者被纳入本回顾性研究，其中包括最终诊断为良性和恶性肿瘤的患者。我们排除了儿科病例(小于18岁)、记录缺失的患者以及在外部医院手术的患者。所有病例均有重复的FNAC，并连续两次细胞学结果为AUS或流感。从电子病历中检索患者数据，包括年龄、性别、TSH、Tg水平、Tg抗体(Ab)和使用TIRADS评分的US变量。从患者病历中获得缺失变量。

所有图像都由一位放射科医生审查和评分。我们根据2017年发布的标准使用了ACR TIRADS积分[15]。根据结节的组成进行评分(囊性或完全囊性或海绵状为0分，囊性和实性混合或实性或几乎完全实性为1分);回声性(0为无回声，1为高回声或等回声，2为低回声，3为极低回声);形状(0表示宽大于高，3表示高大于宽);边缘(0为光滑或不清晰，2为分叶/不规则，3为甲状腺外延伸);回声灶(0表示无或大的彗星尾伪影，1表示宏观钙化，2表示周围/边缘钙化，3表示点状回声灶)。TIRADS组按积分和进行分组:TR1: 0;TR2: 2;古墓:3; TR4: 4–6; and TR5: ≥ 7 points [15]. On the basis of the TIRADS points, malignancy of the thyroid was classified as: normal thyroid gland (TIRADS 1), benign lesions (TIRADS 2), probably benign lesions (TIRADS 3), suspicious lesions (TIRADS 4), probably malignant lesions (TIRADS 5) and biopsy-proven malignancy (TIRADS 6) [16,17].

所有统计分析均使用SAS 9.4版本(SAS Institute Inc.， Cary, NC, USA)。连续变量的描述性统计以均数±标准差报告，分类变量以频率和百分比总结。采用学生独立t检验、Pearson相关检验和散点图对连续变量进行比较。分类变量比较采用卡方检验。p < 0.05为差异有统计学意义的水平。

结果

在这项回顾性分析中，我们筛选了161例AUS/流感病例。应用纳入和排除标准后，51例患者符合我们的研究标准，患者术前记录血清Tg、TgAb和TSH水平。患者平均年龄40±12岁。总体而言，最终病理诊断为恶性的29例(56.9%)，其余为良性(43.1%)。女性(n = 36)占总数的71%。男性的恶性肿瘤发生率(73.3%)高于男性，但差异无统计学意义(p = 0.2142)。患者的人口学特征没有因肿瘤状况而异(表1)。

表1。AUS/流感患者的肿瘤特征

总计 N =51	良性的 N =22	恶性 N =29	P值
年龄(年)	41±11	40±14	0.7523
性别 男性15岁(29.4%) 女性36岁(70.6%)	4 (27.7%) 18 (50%)	11 (73.3%) 18 (50%)	0.2142
TSH(μ/ L)	1.95±1.4	1.75±1.3	0.5644
Tg水平(µg/L)	154±167	463±733	0.0352
TgAb (U /毫升)	93±197	199±757	0.4758
美国尺寸最大结节(mm)	37±20	40±26	0.6949
总体TIRADS点	3.3±1.4	5.9±2.7	0.0001

回顾性分析血清Tg和TgAb水平分别为330±580µg/L和153±583 U/ml, TSH水平分别为1.84±1.2 mU/L。恶性肿瘤患者的平均血清Tg明显高于良性肿瘤患者(463±733µg/L)vs。154±167µg/L;P = 0.035)。平均TgAb和TSH没有因肿瘤状态而异(表1)。

在51例患者中，49例有可用的美国图像，由放射科医生使用TIRADS评分重新检查。两起案件的报告无法获得。恶性肿瘤患者的TIRADS积分高于良性肿瘤患者(5.9±2.7)vs。3.3±1.4;P = 0.0001)。最大甲状腺结节的平均大小为38±24 mm，但结节的平均大小没有因肿瘤状态而异(表1)。

TIRADS³3型46例(90.2%)，其中27例(52.9%)最终病理为甲状腺癌，分布如下:TIRADS³3型23例，其中9例(39%)为甲状腺癌(滤泡癌4例、乳头状甲状腺癌5例);2例有滤泡变异);TIRADS 12例，其中甲状腺癌8例(66.7%)，滤泡癌2例，PTC 6例;滤泡型3例);TIRADS 11例，其中5例(90.9%)合并甲状腺癌(2例合并滤泡癌，8例合并PTC);一个滤泡变异)。表2显示了这一点，图1以图形方式描述了这一点。

图1所示。散点图显示AUS和流感患者TIRADS评分与病理诊断的关系。注:资料来源:KFSH&RC(2011-2016)。

表2。AUS/流感患者TIRADS评分与最终病理诊断的比较注:总病例数49例。我们排除了两个病例，因为美国是在一家外部医院进行的，并且在研究时没有经过放射科医生的审查。NA:不可用

TIRADS 点/分	不。	良性的	癌症(%)	癌症的类型
1 / TR2	2	2	0 (0%)	没有癌症
2 / TR2	1	1	0 (0%)	没有癌症
3 / TR 3	23	14	9 (39%)	4滤泡癌 5例乳头状癌，其中2例伴滤泡变异
4 / TR4	3.	2	1 (33.3%)	1乳头状癌，滤泡变异
5 / TR4	1	1	0 (0%)	NA，但证明是良性的
6 / TR4	8	1	7 (87.5%)	5例乳头状癌，其中3例伴滤泡变异 2滤泡癌
7 / TR5	6	1	5 (83.3%)	3乳头状癌 2滤泡癌
> 7 / TR5	5	0	5 (100%)	5例乳头状癌，其中1例伴滤泡变异

讨论与结论

通过对AUS/FLUS患者术前人口统计学资料、确定TIRADS为基础的恶性危险组所需的影像学特征、Tg和抗Tg抗体生化特征以及最终术后病理诊断的相关性分析，发现高Tg水平和TIRADS评分患者的AUS/FLUS结节具有较高的恶性风险，本回顾性研究中近50%的患者出现了高Tg水平的AUS/FLUS结节。

在本研究中，年龄和性别不是影响良恶性组差异的显著变量，与前人研究一致[18,19]。然而，56.9%的恶性风险高于大多数已发表的研究，其范围为13.5%至43%[11,20,21]，但与最近的一项研究一致，该研究发现AUS/FLUS结节的恶性发生率为58.1%[18]。

我们发现甲状腺恶性肿瘤患者术前血清Tg水平较高，提示较高的Tg水平可能增加恶性肿瘤的风险。这一发现与Sands等人[22]的报道一致，Sands等人报道手术前血清Tg水平高可预测分化良好的甲状腺癌，从而有助于治疗细胞学不确定的结节。此外，Besic和Besic指出，术前Tg和性别是滤泡性或 rthle细胞肿瘤恶性程度的独立预测因子[23]。

Petric等[24]报道，患者年龄、孤立性肿瘤和术前血清Tg水平是滤泡性肿瘤恶性程度的独立预测因子。Strazisar等[25]报道，患者年龄和术前血清Tg水平是甲状腺细胞瘤恶性程度的独立预测因子。在对13项研究的系统回顾中，其中9项研究集中于细胞学不确定的甲状腺结节，发现良性和恶性结节与术前血清平均或中位Tg水平的相关性有显著差异[12]。因此，我们认为Tg是甲状腺癌的独立预测因子，特别是在细胞学不确定的情况下[12]。

虽然良性组和恶性组术前血清TgAb水平未见显著差异，但Karatzas等[26]发现在细胞学不确定的甲状腺结节中，TgAb与PTC有显著相关性(P < 0.001)。Hosseini等[27]发现高TgAb水平(≥30 IU/ml)可能增加恶性肿瘤的风险。相反，Kim等人[28]报道TgAb检测阳性与TSH结果是甲状腺结节恶性肿瘤的独立预测因子，与自身免疫性甲状腺炎无关。相比之下，Yalcin等[29]和Yazici等[30]发现术前血清Tg、抗tpo和TgAb水平高以及术前血清TSH水平高并不能预测甲状腺癌的发生。

所有来自/流感患者在我们的研究中,甲状腺恶性肿瘤TIRADS 3或更多,然后整体TIRADS点增加恶性肿瘤的风险更高,这个隐含于恶性肿瘤的风险TIRADS 3(39%)、4(66.7%)和5(90.9%),与报道的协议相同的患癌症的风险类别:5%,-80%,50%和> 80%,分别[17],但需要说明的是,这些利率是基于使用TIRADS恶性肿瘤的风险评分。在本研究中，TIRADS评分仅用于AUS/FLUS组。

先前的一份报告显示，良性和恶性结节之间以及恶性肿瘤中有一个和两个AUS/ FLUS结节之间的US变量和TIRADS分类没有差异[18]。Park等[18]对31例AUS/FLUS患者的恶性率和甲状腺结节特征进行了评估，发现恶性结节的发生率很高(58.1%)，在人口统计学或美国特征上，良恶性结节与恶性结节之间没有差异。

因此，高Tg水平和TIRADS评分的患者发生AUS/流感结节的恶性风险较高。这项研究并非没有局限性。该研究的回顾性性质和小样本量限制了我们研究结果的普遍性。因此，我们将其作为一项先导研究，我们正在考虑一项前瞻性的多中心临床研究来证实我们的发现。

总之，术前Tg升高和高TIRADS评分可用于细胞学不确定的甲状腺结节的恶性危险分层。本研究的局限性可以通过开展前瞻性多中心研究来克服，这些研究可能会揭示沙特阿拉伯人特别是女性中常见的内分泌癌。

鸣谢

我们感谢阿卜杜勒莫尼姆·埃尔达利先生。(费萨尔国王专科医院，生物统计、流行病学和科学计算系研究中心)，感谢他协助进行这项研究的统计分析。

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