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摘要

柔红霉素(DNR)属于蒽环类药物，已被报道在治疗白血病中具有显著作用。但由于相关的心脏毒性，DNR的使用受到限制。在这篇综述中，我们介绍了与DNR和一些改善药物相关的心脏毒性效应。DNR诱导的亚慢性心肌病，细胞因子和干细胞标志物下调，可能反映干细胞的趋化性、迁移和归家能力受损;以及心脏组织修复。DNR可能通过与心脏肌凝蛋白形成疏水相互作用和氢键来影响心脏。DNR心脏毒性可能随着患者年龄的变化而变化，因为药物的系统清除率随着年龄的增长而降低。心脏毒性作用可能包括对心脏保护作用环氧二碳三烯酸的抑制。腺苷、阿魏酸钠和石榴被报道为有前途的抗DNR诱导的心脏毒性的心脏保护剂。含有DNR的GnRH偶联物对心肌细胞也没有相关的细胞毒性作用。 Future research on amelioration of DNR associated toxicity is highly recommended.

关键字

柔红霉素，心脏毒性，心肌肌球蛋白，细胞毒性，心肌细胞，改进,cardio-protectants

简介

蒽环素是一种抗生素，来自链霉菌属peucetius细菌。每种蒽环类药物的名称中都有rubicin作为后缀，这个词源自拉丁文rubidus,这意味着红色。蒽环类是芳香族多酮，由于苷元[1]的结构差异，其形式多种多样。蒽环类是由H. Brockmann命名的一组糖苷类化合物，其苷元称为蒽环类，其基本结构为7,8,9,10-四氢5,12-环烷醌[1]。常见的蒽环类药物包括柔红霉素、阿霉素、表柔红霉素和去甲柔红霉素。蒽环类抗生素的重要功能特征是(a)平面蒽醌环体系(b)不饱和环上的醌基(c) D环取代在9号位的立体化学和(D)氨基糖，daunosamine，它为稳定DNA结合[2]提供了水溶性和化学结构。

蒽环类药物被用于治疗多种癌症。这些药物对多种恶性肿瘤有效，包括实体肿瘤和血液肿瘤。它们也用于治疗白血病、淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌、子宫癌、肠癌和其他广谱疗法，使它们成为一线化疗药物[1]。已知蒽环类药物通过插层和碱基修饰抑制DNA和RNA的合成，从而阻止快速生长的癌细胞[3]的复制。它们与拓扑异构酶II酶相互作用，导致复制和转录过程[3]的干扰。其机制可能涉及铁介导的自由基的产生，破坏DNA和细胞膜(图1)[3]。

图1所示。蒽环类苷元的结构

道诺霉素

第一种鉴别出的蒽环类药物是从土壤细菌中提取的DNR链霉菌属peucetius．DNR在1960年代被发现在治疗白血病和淋巴瘤中有效。[1]是第一个在结构和立体化学上得到表征的蒽环类药物类似物。DNR药物有溶液和粉末两种形式，可与其他化疗药物一起静脉给予患者[5]。剂量和时间表由患者的体型和所采用的治疗方案决定。它可以单独或与其他药物合用[6]。DNR用于治疗急性髓系白血病(AML)时每天注射一次，用于治疗急性淋巴细胞白血病[5]时每周注射一次。患者尿液颜色因采用DNR而变为粉红色或红色。它不是血液，而是由于肾脏从患者体内清除药物[6]。DNR可以在细胞周期的多个阶段起作用，被认为是细胞周期特异性[7]。

DNR在白血病的治疗中是有益的，但由于相关的心脏毒性作用，它的使用受到限制。AML患者接受DNR联合阿糖胞苷治疗后心功能下降可通过左室射血[8]下降来测定。DNR可能会干扰心脏的泵血作用或降低身体制造血细胞的能力。因此，患者可能需要输血导致出血并发症和感染[7]。dnr诱导的心脏毒性的一个早期生物标志物是肌钙蛋白，它的水平可以被视为与心脏损伤的数量成正比。肌钙蛋白是一种细胞内酶，当细胞溶解并排出其内容物时，可在血液中检测到。在DNR毒性的情况下，肌钙蛋白的升高可能表明心肌细胞凋亡和肌原纤维降解[9]。心脏损伤可能发生在治疗过程中，或在数月或数年后[5]。病人一生中只能接受一定数量的“放弃抢救”。如果患者有心脏危险因素，如老年、胸部放疗和使用其他有毒药物，那么“终生最大剂量”可能较低。 Another side effect of DNR may include leaking out of DNR from administering line into patient’s body which can cause damage to the muscles and skin in contact. DNR is a vesicant that may cause extensive tissue damage and blistering if it escapes from the vein. Administered DNR may cause burning sensation through the arm of patient and discoloration around the administering site (Table 1) [7].

表1。柔红霉素心脏毒性相关研究

医嘱,正定霉素;mtDNA，线粒体DNA;GnRH，促性腺激素释放激素，sEH，可溶性环氧化物水解酶;环氧二碳三烯酸。

已经检索到的一些研究表明了DNR对心脏的不同影响。使用了不同的模型，包括大鼠和人。在一项研究中，雄性Wistar大鼠用DNR诱发急性心肌病(6 × 3 mg/kg, i.p，每48小时，dav - a)或亚慢性心肌病(15 mg/kg, i.v, dav - c)。本实验中，两组患者体重均减轻，左心室重量均降低，Nppa、Nppb和Myh7(异构肌球蛋白)水平均升高，但Myh6仅在DAU-C组降低。gp91phox表达上调，Abcb8表达下调，仅在dai - c组存在。实验还显示Scf和Vegf(细胞因子)以及干细胞标记物的表达下降。所有这些效应导致细胞因子和干细胞标记物的下调，反映了干细胞的趋化性、迁移和归巢功能受损;DAU心肌病[10]亚慢性而非急性模型的心脏组织修复。在另一项研究中，心脏样本来自患有和没有唐氏综合症的捐赠者。这些样本用于研究蒽环类药物相关心脏毒性的决定因素，包括心脏柔红霉素还原酶活性(DA)、羰基还原酶(CR)/醛酮还原酶(AKRs)蛋白表达、线粒体DNA含量(mtDNA)和AKR7A2 DNA甲基化状态。 Clinical evidences suggested that patients with leukemia and Down syndrome were at increased risk for anthracycline-related cardiotoxicity. CR and AKRs catalyze the reduction of DNR and doxorubicin into cardiotoxic C-13 alcohol metabolites. Studies revealed that cardiac mtDNA content, mtDNA (4977) deletion frequency, and AKR7A2 protein content are the most important variables in determining DNR reductase activity [11,12].

化疗药物靶向技术的引入，潜在地增加了药物的肿瘤选择性，降低了它们的心脏毒性。肿瘤细胞表面促性腺激素释放激素(GnRH)受体表达增加已有报道。研制并研究了十六种不同的GnRH-共轭物，其中包括阿霉素、DNR和甲氨蝶呤。对人原代心肌细胞(HCM)和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)进行了细胞毒性实验。结果发现以抗癌药物gnrh为基础的结合物对心肌细胞无细胞毒性作用。在未来，这些化合物可以提供一个更好的靶向抗肿瘤治疗，没有任何心脏毒性的副作用[13]。用大鼠心肌细胞观察阿霉素和DNR原代培养物诱导的细胞酶释放的剂量和时间依赖性。心肌细胞暴露于浓度为1.8或18 μ M的DNR或阿霉素(24小时)下，肌酸、磷酸激酶和乳酸脱氢酶显著释放，而细胞活力未见明显下降。用不同浓度的腺苷(10 μ M ~ 1 mM)预先孵育心肌细胞24小时后，添加蒽环类药物可减少或阻止药物诱导的酶释放，从而表明腺苷是一种有效的心肌保护剂。腺苷对DNR的细胞摄取没有显著影响，也没有对DNR对L1210白血病细胞的溶瘤活性产生不利影响。 On the contrary, myocardial protectants including N-acetyl-L-cysteine, alpha-tocopherol and carnitine were found to be ineffective in preventing anthracycline-induced enzyme release [14].

已经发现了比较DNR和去甲柔红霉素的疗效和毒性的研究。在其中一项研究中，1809名参与者符合资格标准并被纳入meta分析。第一个疗程诱导治疗后，用去甲柔红星治疗的患者的完全缓解率明显高于用大剂量DNR治疗的患者。此外，与DNR[15]相比，接受去甲柔红霉素的患者的难治性急性AML发生率明显较低。DNR与心肌肌凝蛋白的相互作用可能是心脏毒性的模式之一。为了研究这一事实，我们采用40组口服DNR的小鼠，以及3组分别以2.0、4.0和6.0 mg/kg体重为剂量，腹腔注射DNR的DNR治疗组。结果表明，弱酸性环境(pH 4.0 ~ 6.0)或较高温度(30 ~ 37℃)促进了DNR与心肌肌凝蛋白的相互作用，引起心肌肌凝蛋白构象变化和正常生理功能变化。热力学研究表明，DNR与心肌肌凝蛋白的结合是一个由熵驱动的自发过程。这也表明，疏水相互作用和氢键可能在DNR与心肌肌凝蛋白的结合中发挥重要作用。此外，4.0 ~ 6.0 mg/kg dnr组小鼠心肌酶水平明显升高，血细胞计数[16]明显降低。 Oxidative stress and free radical formation are also involved in DNR cardiotoxicity. Pomegranate may play a significant role in scavenging free radical activity. To find the effect of pomegranate on DNR induced cardiotoxicity, 21 male sprague rats were divided into three groups out of which Group A received distilled water, Group B was treated with DNR (20 mg/kg via intraperitoneal injection daily for 12 days for total cumulative dose of 240 mg/kg) and Group C was the pre-treatment group with pomegranate (25 mg/kg for 6 days orally, then DNR 20 mg/kg administrated concomitantly for the next 6 days with a cumulative dose of 120 mg/kg). Cardiac troponin I ([cTn I] pg/ml), malondialdehyde (MDA) (ng/ml), interleukin 17 (IL-17 pg/ml), and cardiac lactate dehydrogenase (LDH) (pm/ml), were used as biomarkers to measure the severity of cardiotoxicity. In group B, DNR induced lipid peroxidation and pro-inflammatory changes. In Group C, pomegranate pre-treatment demonstrated a significant cardio-protection in DNR-induced cardiotoxicity through reduction in oxidative stress, lipid peroxidation, pro-inflammatory, and cardiac injury biomarkers [17].

在大鼠的DNR和柔红霉素动力学中发现了显著的年龄相关变化，这可能改变急性全身毒性和慢性心脏毒性的易感性。与年轻大鼠相比，老年大鼠对DNR的全身清除率降低。此外，老年大鼠[18]血浆和心脏中的DNR浓度高于年轻大鼠。dnr诱导的心脏毒性是通过诱导心脏毒性的羟氧癸二烯酸和/或抑制心脏保护的环氧癸二烯酸(EETs)介导的。为了研究这一问题，我们将Sprague-Dawley大鼠用DNR (5 mg/kg i.p.)处理24小时，而将人心室心肌细胞(RL-14)暴露在含有或不含4-[[trans-4-[[(三环[3.3.1.13,7]dec-1-酰基酰基)羰基]氨基]环己基]氧]苯甲酸(tAUCB)的DNR中，这是一种可溶性环氧化物水解酶(sEH)抑制剂。本研究提供了DNR通过seh介导的EETs降解依赖机制[19]诱导心脏毒性的证据。阿魏酸钠(SF)对DNR引起的心脏毒性有保护作用。选取SD幼鼠40只，分为4组。1^圣对照组为2^nd第三和第四^th各组患者分别采用DNR、DNR+SF、SF治疗。幼鼠腹腔给予DNR (2.5 mg/kg /周，累积剂量为10 mg/kg)制剂，同时给予SF (60 mg/kg)口服治疗，持续25天。结果表明，SF对DNR引起的心率下降有抑制作用(p < 0.05)。SF治疗组左室舒张末期压、心率、最大左室收缩速度和最大左室舒张速度均随异丙肾上腺素刺激而升高(p < 0.01);SF可改善DNR引起的心肌超微结构损伤，抑制DNR引起的心肌肌钙蛋白I表达下降(p < 0.05)。

结论

柔红霉素(DNR)已被报道在治疗白血病中具有显著作用，但由于相关的心脏毒性，其使用受到限制。据报道，DNR可诱导亚慢性心肌病以及细胞因子和干细胞标记物的下调。DNR可能通过与心脏肌凝蛋白形成疏水相互作用和氢键来影响心脏。其他心脏毒性作用可能包括抑制对心脏有保护作用的环氧二碳三烯酸。在改良领域，腺苷，阿魏酸钠和石榴已被报道为对DNR诱导的心脏毒性有能力的心脏保护剂。建议进一步研究如何改善DNR相关毒性，以降低相关风险。

确认

作者感谢阿姆利则哈尔萨学院动物系的领导和工作人员，感谢他们在整个工作中一直以来的支持。

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