美国密歇根州底特律，约翰丁格尔退伍军人管理医疗中心，医学服务皮肤科
美国密歇根州迪尔伯恩韦恩州立大学皮肤学系
电子邮件:aa
DOI: 10.15761 / JTS.1000193
50岁及以上的5%美国人每天摄入足总脂肪，在一项针对美国银屑病妇女的研究中，足总脂肪的摄入量约为1毫克。一名斑块状银屑病患者服用10mg赖诺普利，单独服用维生素B12和B6并没有改善。当每天添加5毫克叶酸时，PASI改善了50%。当每天服用1-2毫克叶酸（FA）、100毫克维生素B6和1000微克B12时，3例斑块状银屑病发作。当每日FA增加到每天4到7毫克时，这三个病例的病情都有所改善。
同型半胱氨酸（Hcy）影响中性粒细胞活性，增加超氧化物释放、IL-8 mRNA和生长相关癌基因α，导致中性粒细胞自发凋亡减少[1]。同型半胱氨酸还增加中性粒细胞产生的细胞内H2O2和中性粒细胞迁移[2,3]。同型半胱氨酸降低内皮型一氧化氮合酶，导致内皮功能障碍[4,5]。第1周给予血浆Hcy浓度超过15μmol/L的患者5 mg叶酸，随后3周给予1 mg叶酸，可减少单核细胞的趋化因子[6]。血浆同型半胱氨酸与银屑病面积和严重程度指数（PASI）直接相关，FA水平与之相反[7]。血浆叶酸水平与PASI呈负相关[8]。
同型半胱氨酸可以通过1毫克叶酸500微克维生素B12和每天10毫克维生素B6在12周内降低。然而，其他研究使用维生素B6每天100毫克[10]。
甲过去的研究表明没有益处治疗银屑病6周，每天两次FA 5毫克（mg）的和1-2000微克（微克）B12 [7]。然而，我们已经发表的病例报告，其中FA（5-6毫克，每日），维生素B6（每日100毫克）和B12（每日1000微克）两种酗酒改善牛皮癣，并清除掌跖脓疱病，疾病遗传关系的一些牛皮癣通过CARD14基因[11,12]。CARD14突变通过激活通常的NF-Kappa值B.卡14与手足银屑病相关的表皮角质形成细胞以及真皮细胞[13,14]中找到。抗炎剂量的叶酸的减少NF-κB的[15]。
在我们的研究中,12周的美国药典(USP)批准或NSF国际认证(16、17)的每日5毫克FA, B6和B12被添加到病人已经在16周adalimumab科目7投4中继续提高,但是2 7例银屑病恶化,和1并没有改变。两名最初恶化的患者血清血管内皮型一氧化氮合酶水平[18]都非常高。
我报告了一个银屑病患者每天服用赖诺普利10毫克，对维生素B12和B12没有反应，但添加叶酸后改善。三名银屑病患者随后出现同型半胱氨酸升高，每天服用1-2毫克的FA。随后，每天服用叶酸4-7毫克，加上维生素B12 1000微克和维生素B6 100毫克，这三种情况都有所改善。
自我实验可能会导致有偏见的解释，但是当这种经历产生好的和坏的时候，偏见应该是平衡的，如果不能最小化的话。
一位55岁的男性，体重87公斤(kg)，患有慢性肾病3期。他的牛皮癣最初出现在23岁。使用氯倍他索软膏和钙三烯乳膏未对其进行控制(图1)。空腹血浆同型半胱氨酸为15.8 μ mol/L(正常4-14umol/L)。认为至少0.8 mg FA + B6和B12[21]可以降低同型半胱氨酸。连续四周每天服用USP FA 1-2毫克、100毫克B6加100微克B12，可使Hcy升高至16.2和PASI 7.6，在第4至9周期间升高至16.9和PASI 11.3(图2)。
图1。病人1之前服用叶酸，维生素B6和维生素B12。
图2。患者1在第4周后服用1-2毫克叶酸，B6和B12。
后来发现，在透析前慢性肾功能衰竭[21]患者中，5 mg FA需要降低高同型半胱氨酸血症。口服FA从5毫克增加到7-8毫克，B6为100毫克，B12为1000微克，连续2周，白藜芦醇为10-37.5毫克或4盎司的红麝香葡萄酒(口服白藜芦醇已被怀疑是一种治疗方法)[22,23]。在该方案实施第10周时PASI减少达到78%(图3)。Hcy下降到13.5 umol/L。
图3。患者1周10叶酸5-8毫克FA，维生素B6和B12。
他停止服用维生素，14周后发生下壁心肌梗死，然后冠状动脉综合征，后者使用了三重冠状动脉搭桥修复。
恢复3 B(每日5 mg)的Hcy，此时Hcy已达到18 umol/L。7个半月后服用卡维地洛3.125 mg，每日2次，只在指甲的远端发现小坑，一个月后小坑消失(图4和5)。当每日添加赖诺普利2.5 mg时，小坑轻微爆发。当叶酸剂量增加到每天7mg，然后维持在每天6mg时，恢复了控制(图6和7)。
图4。6个半月的FA 5毫克指甲。B6和B12。
图5。吃7个半月的FA 5毫克，B6和B12。
图6。服用1isinopril 2.5 mg, 5 mg FA, B6和B12。
图7。赖诺普利2.5 mg后，加入7 mg FA、B6和B12。
81岁的90公斤。患有银屑病的白人男性有恶性黑色素瘤原位史，其他皮肤癌和心脏支架史。同型半胱氨酸轻度升高(12.1 umol/L)。他每天服用赖诺普利10毫克。他仅对局部用药没有反应。在随后的8周期间，仍然是10毫克。每日赖诺普利添加叶酸5毫克维生素B12和维生素B6l导致3 BSA 7.7%降至每周11 BSA 4.5%改善病灶厚度和规模(PASI 50)(图8和9)。这种反应并没有注意到病人,除了他的痒是减少。
图8。病人2。在维生素。
图9。患者2服用维生素。
一名40岁60公斤男性银屑病患者接受18次以上窄带紫外线B光疗(nb-UVB)和钙三烯0.005% -二丙酸倍他米松0.064%软膏维持治疗。Hcy为15.1 umol/L(正常4 ~ 14 umol/L)。受累的体表面积(BSA)为1.5%。他仍然服用nb-UVB，医生告诉他服用3种B族维生素，但他每天服用1毫克FA，外加B6(100毫克)和B12(1000微克)。10周后他的牛皮癣加重(5% BSA)。
在接下来的6周中，服用4mg FA，他的BSA改善了22%。
这名男子56岁，体重104公斤，身高67英寸。他患有弥漫性斑块型银屑病，尽管进行了NB-UVB和alefacept的试验。第13周阿facept加Hcy 17 umol/L(正常4-14 umol/L)。他开始每天服用1毫克的FA, 100毫克的B6和1000微克的B12。他同时服用0.005%钙化三烯-二丙酸倍他米松软膏和0.1%他克莫司软膏。阿勒facept治疗16周后，BSA仍为15-20%。服用阿facept 7周但仍服用3b维生素，他的BSA为28%。
依那西普50毫克，每周两次，每日添加1毫克FA、B6和B12。四个月后，他的牛皮癣BSA为'4.8%。他每天三次服用325毫克阿司匹林治疗关节疼痛。开始服用依那西普和阿司匹林10个月后，仍然每周服用50毫克，第二年他服用1%的BSA。他的体重增加到250磅。六个月后，他的关节疼痛加剧，他的牛皮癣增加到3%BSA。此后不久，患者因服用依那西普而发生呼吸道感染，持续1个月，1个月后再次服用，然后持续3个月。当依那西普再次开始使用时，局部使用氯倍他索软膏也开始使用。他的腿和臀部有较大的斑块，躯干和手臂也有分散的斑块。他的体重是247磅。两个月后发现，布洛芬每日800毫克至两次，与秋水仙碱0.6毫克合用，治疗继发于痛风的关节疼痛。FA已增加到每天2000微克。牛血清白蛋白增加到9%。三周后，在继续服用布洛芬和秋水仙碱的同时，他的FA增加到每天5毫克。20周后，他的银屑病几乎痊愈（BSA为0.1%）（图10）。
图10。患者4 BSA对阿来法塞，然后依那西普。
表达转录因子forkhead box P3 (Foxp3+细胞)的调节性T (Regulatory T, TReg)细胞自然存在于免疫系统中。它们对于维持显性自我耐受和免疫稳态[24]是必不可少的。CD4+中央记忆T细胞可分化为Foxp3+ T细胞[25]。叶酸受体位于银屑病记忆T细胞[26]。因此叶酸可以促进机体自身活动，控制过度炎症。
在一项研究中，FA分别在0.5和5 umol的内皮细胞上孵育。对照组内皮型一氧化氮合酶二聚体与单体的比例从1.5比1,0.5 umol FA时约为1.7比1,5 umol[27]时约为2.25比1。在同一篇文章中报道了84名冠状动脉疾病患者，每天接受400微克或5毫克叶酸，疗程为6周。400微克/天和5毫克/天的叶酸均显著增加血浆叶酸和降低血浆Hcy (5mg/天)，但400微克/天的叶酸不能改善冠状动脉疾病患者的血管细胞功能，通过血流介导的扩张[27]测量。因此，较高的二聚体(共轭)与单体eNOS比值具有抗炎特性，而较低的叶酸则没有这种特性。
其他[10]在英国进行的一项研究表明，高剂量(每天10毫克)FA加上每周1-2000微克B12对银屑病的影响是失败的。在那里，FA的剂量经常是不准确的，大多数是[28]过低。然而，我们也使用维生素B6。诱导型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, iNOS)是银屑病易感位点[29]。
依那西普清除的银屑病皮肤iNOS[30]减少87%，补充维生素B6也可降低iNOS[31]。[32]型银屑病患者iNOS mrna表达增加。银屑病模型显示血管生成过氧亚硝酸盐增加，同时iNOS和烟酰胺二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶[33]表达增加。过氧亚硝酸盐氧化必需的NOS辅因子(6r -5,6,7,8-四氢生物蝶呤(BH4))。因此，氧还原与NO合成脱偶，将NOS转化为促炎超氧化物酶[34]。补充BH4可使内皮NOS (eNOS)重新生成抗炎NO[34]。
与上述病例相关，高剂量FA可恢复二氢叶酸还原酶[35]的表达，从而促进BH4的循环利用。高剂量的FA还有助于去激活过氧亚硝酸盐衍生的自由基[36,37]。
每日一至二毫克叶酸似乎对牛皮癣有促炎作用。患者3在接受nb-UVB治疗超过18次时，叶酸水平可能平均损失高达27%，该患者的银屑病在每天服用1毫克叶酸时爆发，但在每天服用4毫克时轻微好转。
成人推荐每日津贴叶酸是400毫克叶酸的膳食等效DFES）的成年男女，除非女人哺乳期（当它是500毫克DFE）或妊娠（600个毫克技能部）。美国人50岁以上有不必要的最高总叶酸摄入量。这部分人口的百分之五有超过摄入量每天1000微克的UL。这主要是认为由于从膳食补充剂[40]叶酸。因为一些但不是所有的文献表明，高剂量的叶酸增加结肠癌和前列腺癌的风险[39]每天一千微克被认为是过度的。然而，最近的研究表明600毫克的叶酸，每天减少相邻癌症DNA生物标记到结肠息肉位点[40]。多因素调整后，在女性美国护士最近发表的一项研究表明银屑病具有每周超过5无信号灯啤酒的饮用中低膳食叶酸当量（DFE）摄入亚组的非统计显著增加的风险相比，高DFE组在这个研究中。平均摄入量是1991 - 2002年由本研究中976微克和1000微克在2003-2006期间[41]。然而，这两个群体包括或附近叶酸在我们的情况下，似乎耀斑牛皮癣1000-2000微克每日剂量范围技能部。
[42]银屑病模型中血管内皮生长因子(VEGF)升高。严重银屑病患者和20 - 40岁发病的银屑病患者被认为血浆VEGF、VEGF等位基因和VEGF受体[42]水平升高。在我们的研究中，每天在阿达木单抗中添加5 mg FA, 100 mg B6和1000 mcg B12，持续16周[18]，阿达木单抗导致所有研究患者的VEGF降低。B族维生素的加入导致了VEGF的轻微升高。当添加5 mg FA、B6和B12时，三名基线VEGF水平高(147和259 pg/ml)、bmi分别为23和24.9(因此更少的瘦素以稳定结合eNOS的抗炎活性)的患者中的两名出现银屑病。其中一名患者还产生了幽门螺杆菌抗体，这可能阻止了B族维生素的完全摄入，导致剂量增加可能促进un耦联eNOS[43]。在同一研究中，一名患者在服用B族维生素时Hcy增加，尽管初始VEGF较高，但在adalimumab[12]治疗后银屑病继续改善。体外Hcy降低VEGF-A和VEGFR[44]的表达。每天1-2毫克的FA减少Hcy也可能通过使患者1和3的VEGF效应增加而促进银屑病。
病人3服用4毫克FA, B6和B12后改善了22%虽然NB-UVB也降低了他的VEGF[45]，但4毫克的剂量似乎太低了，无法改善。由于他在40岁时突然发作，BMI很低，VEGF升高的风险很高，[43]可能使他不适合接受高剂量FA的影响。
当给予低FA时，患者1的中性粒细胞活性因Hcy升高而增强。当赖诺普利被添加时，VEGF效应可能会再次显现。
患者2 PASI仅清除50%。他每天服用10mg赖诺普利;患者1在服用低剂量卡维地洛的情况下，当每日添加赖诺普利2.5 mg时发作，但当叶酸从每日5 mg增加到7 mg时再次好转。病人4在服用依那西普的情况下仍服用布洛芬时发作。在不停止布洛芬的情况下，将1 mg FA增加到5 mg FA时，患者4服用依那西普几乎痊愈。布洛芬和第三代受体阻滞剂如卡维地洛能保留或促进NOS或VEGF或两者都能[46-48]。理论上，根据保留的NOS类型，这些药物可改善或加重银屑病。同型半胱氨酸被ACE抑制剂和β受体阻滞剂降低，它们本身应该改善银屑病[49]。一项病例对照研究没有将受体阻滞剂的使用与银屑病耀斑联系起来[501]。然而，一项病例对照研究发现，牛皮癣发作与ACE抑制剂和非甾体抗炎药物摄入[51]有关。 How ACE inhibitors flare psoriasis is not known unknown Wilkinet al .,随后Coulter提出ACE抑制剂不仅抑制血管紧张素II的产生，而且抑制激肽分解代谢。因此，ACE抑制剂增强激肽的活性，从而可能导致激肽相关皮肤疾病[52]的恶化。可能与案例4有关的是，至少在小鼠中，布洛芬剂量为1.0 mg/kg或更高会提高VEGF水平[53]。
与未来病例相关的是尝试治疗甲基四氢叶酸还原酶缺失和突变的患者。同型半胱氨酸转化为另一种氨基酸蛋氨酸需要亚甲基四氢叶酸还原酶。这种酶将一种叫做5,10-亚甲基四氢叶酸的分子转化为一种叫做5-甲基四氢叶酸[54]的分子。
重症患者MTHFR缺陷已升高的高半胱氨酸和低血蛋氨酸和儿童或老年阶段有神经和血管异常可变预设。较温和的MTHFR缺乏症，与耐热酶相关联，可能会增加心血管疾病和神经管缺陷[55]易感性。
甲基四氢叶酸还原酶有两种常见突变。例如，MTHFR 677T突变的发生率在人口[56]的10到36%之间。677C或677T突变患者通常表现为总Hcy升高和血浆叶酸水平低。根据特定的基因型，高剂量口服叶酸可使23%至40%的患者tHcy[57]降低。导致同型半胱氨酸代谢降低的其他原因是A1298C MTHFR突变[58]。同型半胱氨酸在酗酒者中升高。适量的酒精摄入和低的MTHFR活性，以及MTHFR677基因型(而不是MTHFR1298基因型)对tHcy有不良影响，但这些影响可以通过充足的叶酸摄入而克服[55,60]。高剂量叶酸似乎至少对一些需要叶酸的MTHFR突变患者是一种治疗方法[61,662]。
每日1-2毫克可缓解银屑病。这种病在美国50岁以上的人群和银屑病人群中很常见。
每天4毫克或更多的FA似乎在不同程度上改善了这些患者的牛皮癣。减少或停止每日4- 8mg的FA可能会使患者处于共病事件的风险，因为FA水平的通过可能会促进促炎症的副作用。停止和继续这种治疗的安全性需要研究。
作者是研究者在一项研究中引用的手稿是由艾伯特和ABBVIE (Aronson PJ, Swearingen J,马利克F,麦赫尔干节哒,和麦赫尔干节DM。高剂量叶酸,维生素B6和B12添加到Adalimumab会加重牛皮癣患者的bmi指数低,别人可能会导致意外的心电图的影响。J Dermatolog Clin Res. 2015年1月3日(1):1039 http://www.jscimedcentral.com/Dermatology/)，其中一部分病例是安进观察-5研究的一部分，我们已获得许可单独报道。
特里Lichtor
案例系列
收稿日期:2017年6月07日
录用日期:2017年7月3日
出版日期:2017年7月6日
©2017年阿伦森PJ。这是在创意公约归因许可的条款下分发的开放式文章，其允许在任何媒体中不受限制地使用，分发和再现，只要原始作者和来源被记入。
Aronson PJ(2017)通过使用4-7 mg叶酸、维生素B6和B12降低同型半胱氨酸，银屑病病例得到改善，此前使用1-2 mg每日叶酸、B6和B12会恶化。翻译科学3:doi: 10.15761/JTS.1000193
11M DERM, John D. Dingell VA Medical Center, 4646 John R, Detroit, MI 48201, USA, Tel: (313) 576-1000 x65096;传真:(313)576 - 1828;
图1。病人1之前服用叶酸，维生素B6和维生素B12。
图2。患者1在第4周后服用1-2毫克叶酸，B6和B12。
图3。患者1周10叶酸5-8毫克FA，维生素B6和B12。
图4。6个半月的FA 5毫克指甲。B6和B12。
图5。吃7个半月的FA 5毫克，B6和B12。
图6。服用1isinopril 2.5 mg, 5 mg FA, B6和B12。
图7。赖诺普利2.5 mg后，加入7 mg FA、B6和B12。
图8。病人2。在维生素。
图9。患者2服用维生素。
图10。患者4 BSA对阿来法塞，然后依那西普。
