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摘要

目的:中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)已被描述在成人人口，但有关儿童的信息有限。因此，本研究的目的是对儿童CSA的流行病学、临床表现、病理生理、调查和正确处理进行探讨。

方法:通过在PubMed、Cochrane Library和EMBASE中搜索谷歌，关键词:(中枢睡眠呼吸暂停*儿童*)和文献检索，以确定1980年至2020年儿童中枢睡眠呼吸暂停的相关资料。找出与中枢性睡眠呼吸暂停相关的文献，作为撰写本文的参考文献。根据预先确定的一系列关键临床问题进行文献检索。这些策略包括根据研究类型(综述、随机对照试验和其他类型的实验研究)和年龄范围(0-18岁)对结果进行筛选。在所有情况下，结果都局限于英语材料。

结果:中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)是一种疾病，在夜间睡眠时呼吸反复停止。这些夜间呼吸障碍可导致心血管和神经系统疾病。CSA有多种临床表现，包括周期性呼吸、呼吸暂停、打鼾、喘息、多动不安睡眠、白天嗜睡。睡眠呼吸机功能异常是CSA的关键。中枢睡眠呼吸暂停(CSA)在健康儿童中的患病率被认为约为4-6%。CSA的分类可根据清醒期CO2水平和伴有基础疾病的生理性、特发性或继发性CSA的高碳酸血症或无高碳酸血症而定。整晚多导睡眠描记术是诊断儿童中枢性睡眠呼吸暂停的金标准测试。其他调查取决于根本原因。CSA的管理包括咨询、补充氧气、药物、无创通气和手术干预。筛查后，高危儿童将得到早期诊断和及时的治疗措施。

结论:与成人患者相似，CSA患儿的主诉为失眠、白天嗜睡，有时伴有阻塞性睡眠呼吸暂停的症状。在健康儿童中，CSA是罕见的，但如果发生，需要广泛的调查，找出确切的基础疾病，并提供相应的治疗。

关键字

儿童，中枢睡眠呼吸暂停

简介

中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)可定义为反复停止和恢复呼吸20秒或更长时间，至少两次呼吸导致睡眠片段化，最终导致白天过度困倦，夜间频繁醒来。它是儿科睡眠呼吸障碍(SDB)的一部分，是睡眠期间呼吸困难的一个总称。SDB的范围从频繁的大声打鼾到阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。CSA可以是生理性的、特发性的(原发)和继发性的。CSA在早产儿中很常见，在婴儿期仍会出现，但在儿童中很少见。患有特发性中枢性睡眠呼吸暂停的儿童不伴有高碳酸血症，但在睡眠时伴有中枢性呼吸暂停，在清醒时无任何潜在疾病时伴有正常碳酸血症或低碳酸血症[1]。这通常很难与正常的孩子分开。其基本机制是呼吸中枢在这些停顿期间不进行呼吸。在所有婴儿、儿童和年轻人中通常都能发现一些呼吸暂停。患有CSA的儿童出现更长更频繁的呼吸暂停。 CSA usually found when the brain does not send the proper nervous signals to the responsible muscles that control breathing [1-3].

CCHS(先天性中继性低通气综合征)是另一种罕见的儿童疾病，通常从出生就出现，其特征是肺泡低通气，而没有肺、神经肌肉或结构性脑干异常的证据。这种疾病是由PHOX2b基因突变引起的。

在怀孕不到29周的新生儿中，中枢睡眠呼吸暂停的患病率约为25%。在健康儿童中，短时间(<20 s)的中枢性睡眠呼吸暂停在叹息、运动方面是正常的。随着脑干的成熟，中枢性睡眠呼吸暂停在性质上是逐渐减少的，两年后是罕见的。儿童CSA的总体患病率约为4- 6%[4-7]。

数据提取

通过在Pub Med、Cochrane Library和EMBASE中搜索谷歌，关键词:(中枢睡眠呼吸暂停*儿童*)和文献检索，以确定自1980年至2020年一系列预先确定的关键临床问题与中枢睡眠呼吸暂停相关的材料，策略包括根据研究类型(综述、随机对照试验和其他类型的实验研究)和年龄范围(0-18岁)限制结果的过滤器。通过预先设定的问卷调查，找出了与中央性睡眠呼吸暂停相关的文章，并将其作为撰写本文的参考文献。在所有情况下，结果都局限于英语材料。

结果

定义和流行病学

中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)可以被定义为呼吸反复停止和恢复20秒或更长时间，导致睡眠片段化，最终导致白天过度困倦，夜间频繁醒来，或两者兼而有之。它是儿科睡眠呼吸障碍(SDB)的一部分，可描述为睡眠期间的呼吸困难。SDB的范围从频繁的大声打鼾到阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。CSA可以是生理性的、特发性的(原发)和继发性的。[1]

在怀孕不到29周的早产儿中，中枢睡眠呼吸暂停的患病率接近25%。在健康儿童中，短时间(<20 s)的中枢性睡眠呼吸暂停在叹息、运动方面是正常的。中枢性睡眠呼吸暂停随着脑干的成熟而逐渐消失，2年后就少见了。儿童CSA的总体患病率约为4- 6%[4-7]。

多导睡眠图在儿童中枢性睡眠窒息中的发现是非常重要的。发现每小时5个中心事件被认为具有临床意义[8-11]。但如果数量减少，就会导致特定的紊乱或综合症。事实上，与疾病相关的中枢性呼吸暂停没有阈值水平或数量。健康足月儿多导睡眠图记录的正常数据估计，当CA为中心暂停时间大于3 s时，一个月的中位中央呼吸暂停指数(CAI)在5.5 - 8.8/h之间变化，持续时间在3.1 - 20.1 s之间[12-16]。中枢呼吸暂停通常在出生后的第二个和第三个月减少，并一直持续到第二年[12-16]。Marcus等人发现，在其他健康的1 - 18岁的儿童(n = 50)中，持续10 - 18秒的中央呼吸暂停率为30%，而在另一项研究中，当CAI值超过1小时时，CAI值显著[14-16]。来自北美和欧洲的几项研究的规范数据表明CAI与去饱和无关，尽管3%或更多的去饱和发生在中枢性睡眠呼吸暂停。

病理生理学

脑干，也就是呼吸的控制系统，会受到很多因素的影响，最终导致CSA。在高通气或低通气时，血二氧化碳(CO2)水平影响脑干呼吸。(2、3、7)

通气或呼吸主要控制在外周水平，即颈动脉体的PaO2和PaCO2)，中心是通过血液中H+浓度的变化控制在延髓的脑干。血液中的PaO2或PaCO2(“化学敏感性”)、CO2水平因人而异，并伴有共病或疾病。这种化疗反应是由于个体对化学刺激的“过度反应”或反应不足而导致呼吸模式不稳定的风险。这种PaCO2有负反馈和正反馈反应，当水平降低，然后低通气和水平增加，过度通气，以这种方式维持呼吸节律。长时间的过度换气会导致心排血量减少和呼吸暂停。就像高化疗敏感性会破坏呼吸系统的稳定一样;严重钝化的化疗敏感性也可能对心肺平衡有害，因为在反应发生之前，会发生极其严重的血气紊乱。[4 - 7]

不同年龄的中枢呼吸暂停的规范性数据很少，在可能的正常范围内可能存在很大的差异，特别是在生命的头几年。

一般的特发性中枢性睡眠呼吸暂停(包括成人)，人们对其了解相对较少，该方法通常排除潜在的严重原因，然后实用地给出支持管理。一组比较好的儿科多导睡眠图(PSG)数据[6-9]详细分析了209名1 - 18岁健康德国儿童的多导睡眠图。每个年龄段的绝对数字仍然相对较小;然而，这为评估中枢呼吸暂停事件的潜在意义提供了一个粗略的指南。

这一数据表明，中心活动随着时间的推移逐渐减少，而且一旦出了婴儿就相对罕见，但它们仍然会发生，而且正常范围(10 -90厘子)可能相当显著，即使是相对较大的孩子[6-8](表1)。

表1。1 - 18岁的10 -90百分位的孩子每小时有中枢呼吸暂停

中枢性呼吸暂停/低通气在健康儿童的生理上是常见的，但持续时间小于20秒，发生在睡眠中的唤醒事件(后叹息)之后，也发生在睡眠的不同阶段之间的转换，因为呼吸控制会根据睡眠阶段的不同而改变。每个人都有一个二氧化碳分压的水平——呼吸暂停阈值——如果二氧化碳分压低于这个水平，就会反射性地触发呼吸暂停。呼吸暂停阈值通常比生理正常水平低3-6 mmHg，但个别人可能比正常范围低1-2 mmHg，而且呼吸暂停阈值在睡眠的不同阶段会有所调整。

在清醒和睡眠之间的过渡时期，呼吸驱动的“清醒”部分消失了，这可以导致在睡眠开始时对中枢事件的观察增加。如果孩子醒来的冲动增加，或者在夜间醒来，那么这些转变事件的数量可能会增加。

在生理上，由于缺氧，高海拔地区也会发生中枢事件，在那里，相对的过度通气会使二氧化碳的分压降低到窒息阈值以下[7-9]。典型的新生儿和婴儿具有周期性呼吸，随着脑干呼吸中枢的成熟，中枢活动通常在出生后的第一年改善。年龄较大的儿童可能会持续这种模式，神经发育进展正常，检查发现正常，没有其他确定的问题(包括白天没有提示睡眠分裂的症状，气体交换没有显著影响)，在这种情况下，我们预计这种情况会随着时间的推移而持续和改善，预期/支持的治疗方法通常是合适的。对于这些儿童，6-12个月时经常需要重复睡眠研究。

但是，当发现异常多的事件，轨迹没有改善，有报告的症状与中枢睡眠呼吸暂停，或在气体交换有显著影响，那么更有可能表明调查和管理。中枢性睡眠呼吸暂停(非阻塞性病因导致的呼吸暂停)和中枢性低通气(非阻塞性病因导致的二氧化碳清除明显受损)之间有一个重要的区别。两者可能同时出现，但也可能独立发生。

中枢性睡眠呼吸暂停的原因

CSA可为特发性(原发)和继发性。次级CSA的产生有多种原因[7-9]。

在新生儿和婴儿中，由于脑干不成熟，会出现长时间的窒息发作。或其他影响神经系统的先天性异常。全球发育迟缓有时与持续发生“正常”中心事件的可能性增加有关。

• 二氏综合征
• 中枢神经系统(CNS)炎症/感染
• 脑干结构性病变或畸形
• 软骨发育不全(或其他影响颅面结构的情况)
• Neurometabolic障碍
• 害羞-德拉格综合征，家族性自主神经功能障碍
• 脊髓损伤
• 肥胖低通气综合征
• 先天性中央低通气综合征
• Gastro-oesophageal返流疾病。
• 癫痫
• NIV-triggered中央事件
• 阻塞性睡眠呼吸暂停可能是一个触发因素，阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)中，阻塞性事件和中枢事件常常共存。
• 神经肌肉疾病
• 特发性
• 唐氏综合症
• ICSA组的并发症包括注意缺陷多动障碍、双相情绪障碍、焦虑、抑郁、亚斯伯格综合征、张力过低、类风湿关节炎、唐氏综合征、肥胖、哮喘、变应性鼻炎、湿疹和胃食管反流。[1]

CSA的常见体征和症状包括[7-9]

• 睡眠时呼吸停止或不正常的呼吸模式
• 突然醒来伴有呼吸急促
• 难以入睡(失眠)
• 白天过度嗜睡(嗜睡症)
• 集中能力困难
• 情绪变化
• 早上头痛
• 打鼾

调查

初步调查方法如下

整晚多导睡眠描记术是诊断儿童中央性睡眠呼吸暂停的金标准测试[7-10]。发现每小时5个中心事件被认为具有临床意义[8-11]。但如果数量减少，就会导致特定的紊乱或综合症。事实上，与疾病相关的中枢性呼吸暂停没有阈值水平或数量。如果出现明显的低通气或非常有启发性的临床症状，则应考虑进行详细的全身检查，包括神经发育评估，并进行先天性中继性低通气综合征(CCHS)等遗传调查，建议进行成对home box 2b(人类中由位于4号染色体上的PHOX2B基因编码的蛋白质)等遗传调查。

需要注意的是，PHOX2B检测在发展中国家无法使用，但在发达国家，如英国(UK)、美国(USA)和一些欧洲国家可以使用。事实上，它并不完全排除诊断，在其建议之前考虑整个临床情况是必要的。不应该建议每一个有中枢呼吸系统疾病的儿童服用。在进行PHOX2B检测前，需要咨询呼吸组。全序列PHOX2B分析只在芝加哥可用。(7 - 16)

中心发作婴儿[7-9]

• 反流性疾病的食管PH监测
• 遗传学:核型+/- Prader-Willi综合征
• 睡眠脑电图与神经病学探讨
• Neurometabolic筛选
• 磁共振成像(MRI) (+/- MRI Brain)
• 考虑内分泌/评估调查
• 超声心动图

年龄较大的儿童有中心发作[7-9]

• 遗传学:核型+/- Prader-Willi
• 大脑核磁共振成像(特别注意脑干-主要是寻找Chiari畸形，虽然通常是正常的)
• 睡眠脑电图与神经病学探讨。
• 神经代谢紊乱的调查
• 超声心动图
• 反流性疾病的食管PH监测
• 内分泌评价

如临床怀疑CCHS强[7-9]

• PHOX2B
• 胸部/腹部计算机断层扫描
• Metaiodobenzylguanidine (MIBG)
• 心电图+ 72小时动态心电图记录

管理

初期临床医生在儿科神经科医生、呼吸小组和睡眠小组的帮助下进行协调，将初级护理转移到睡眠中心进行适当护理可能更合适。个别病例，特别是诊断性睡眠研究的回顾，总是可以考虑与睡眠咨询师的讨论。治疗取决于潜在病因，支持措施对CSA患者也非常重要。

如果所有的检查都正常，那么特发性中枢性睡眠呼吸暂停的诊断通常是适当的。特别是在年幼的儿童中，这很有可能代表了与呼吸控制全面成熟相关的正常发育差异程度，因此随着时间的推移，有一个相当好的改善预期。治疗的总体策略是解释、保证、排除中枢呼吸事件的潜在重要原因，同时解释特发性中枢睡眠呼吸暂停的概念(这意味着我们对这种疾病的发病机制还没有完全了解)，并提供了一种实用的方法。治疗的决定取决于潜在中枢发作的严重程度，对日间症状可能/实际记录的影响程度，整体神经发育进展，以及临床医生或父母的偏好。

有一些证据表明，患有特发性中枢性睡眠呼吸暂停的儿童夜间醒来和白天嗜睡的情况可能会增加，尽管这方面的证据都是有限的。这通常很难与正常的孩子分开。CSA的积极治疗主要是支持性的——夜间吸氧或无创通气，取决于临床表现和潜在病因。[17]

氧气将是首选的一线治疗，因为通常组织更简单，耐受性更好。它既减少了中枢事件去饱和的影响，又对呼吸控制有稳定作用，总体上减少了中枢事件的次数。来自成人的一些证据表明，低流量氧疗可以直接减少中心事件的数量，但可能会导致梗阻事件——这些需要在氧疗开始后仔细监测，导致潜在的继发性低通气。(17 - 18)

无创通气通常只用于明显的中断，或在诊断时存在低通气问题，或在氧疗开始时注意到[8-9]。双水平气道正压(BPAP)和持续气道正压(CPAP)也有助于预防呼吸暂停发作[7-10]。

应在特定情况下，并在与呼吸顾问讨论后，考虑使用药物来改变呼吸暂停阈值(如乙酰唑胺)。新生儿和婴儿的呼吸暂停可以随着时间的推移，成熟的脑干。这些情况应该由睡眠咨询师及时跟进。在睡眠中补充氧气可以减少呼吸暂停发作的次数和减少CSA的数量。

有一些药物可以刺激脑干呼吸中枢，减少呼吸暂停发作[19,20]。有研究发现乙酰唑胺和茶碱能改善心力衰竭患者CSA[21,22]。乙酰唑胺也被证明可以改善ICSA[23]的睡眠呼吸障碍(SDB)。乙酰唑胺，碳酸酐酶抑制剂引起代谢性酸中毒，可能改变高碳酸血症通气反应，降低血液中PaCO2呼吸暂停阈值水平[21,24,25]。茶碱可通过增加中枢呼吸驱动和心脏收缩力来改善SDB。虽然呼吸刺激有助于睡眠呼吸暂停，但目前不能常规推荐用于CSA治疗。茶碱可增加呼吸暂停患者心律失常和猝死的风险[17,26,27]，目前还没有探讨乙酰唑胺疗效和安全性的长期试验。

外科手术

有时脑干受到颅骨或阿诺德-基亚里畸形的影响，手术是治疗的选择。

总结和建议

在健康儿童中，CSA是罕见的，但如果发生，需要广泛的调查和找出确切的基础疾病，其中最常见的可能是神经解剖异常，并长期无症状。

参考文献

1. Gurbani N, Verhulst SL, Tan C, Simakajornboon N(2017)特发性中枢性睡眠呼吸暂停患儿的睡眠投诉和睡眠架构。J临床睡眠医学13: 777 - 783。(Crossref)
2. AASM(2014)中央睡眠呼吸暂停综合征。国际睡眠障碍分类。Darien, IL:美国睡眠医学学会，69-107。
3. 5 . bounhoue JP, Galinier M, Didier A, Leophonte P(2005)睡眠呼吸暂停综合症和心血管疾病。公牛医学院189: 445 - 459。(Crossref)
4. Bradley TD, McNicholas WT, Rutherford R, Popkin J, Zamel N，等(1986)中枢睡眠呼吸暂停综合征的临床和生理异质性。我是Rev Respir Dis134: 217 - 221 ((Crossref)
5. Carroll JL, Donnelly DF(2014)睡眠期间的呼吸生理学和病理生理学。In: Sheldon SH, Ferber R, Krieger M, Gozal D，编辑。儿科睡眠医学原理与实践。
6. White DP(2005)阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停的发病机制。美国呼吸急救医疗协会172: 1363 - 1370。(Crossref)
7. mcclenen AT, binhasan S, Narang I(2019)儿童中枢性睡眠呼吸暂停的诊断、治疗和病理生理。Paediatr和牧师30: 49-57．(Crossref)
8. Scholle S, Wiater A, Scholle HC(2012)儿童和青少年多导睡眠描记参数的规范性值:觉醒事件。睡眠医学13: 243 - 251。(Crossref)
9. 刘志强，刘志强，刘志强，等(2011)儿童和青少年多导睡眠图参数的标准值:定量睡眠参数。睡眠医学12: 542 - 549。(Crossref)
10. Berry R, Brooks R, Garnaldo C, Hardig S, Lloyd R，等人(2017)睡眠和相关事件评分的AASM手册:规则、术语和技术规范。
11. Kritzinger FE, Al-Saleh S, Narang I(2011)单中心对儿童中枢性睡眠呼吸暂停的描述性分析。Pediatr Pulmonol46: 1023 - 1030。(Crossref)
12. Brockmann PE, Poets A, Poets CF(2013) 1 - 3个月婴儿夜间多导术中呼吸事件的参考值。睡眠医学14: 1323 - 1327。(Crossref)
13. Schlüter B, Buschatz D, Trowitzsch E(2001)一岁和第二年多导睡眠描摹参考曲线。Somnologie5: 3-16。
14. Marcus CL, Omlin KJ, Basinki DJ, Bailey SL, Rachal AB等(1992)儿童和青少年正常多导睡眠描记值。我是Rev Respir Dis146: 1235 - 1239。(Crossref)
15. Scholle S, Wiater A, Scholle HC(2011)儿童和青少年多导睡眠图参数的正常值:心肺参数。睡眠医学12: 988 - 996。(Crossref)
16. Montgomery-Downs HE, O 'Brien LM, Gulliver TE, Gozal D(2006)正常学前和早期学龄儿童的多导睡眠图特征。儿科117: 741 - 753。(Crossref)
17. White DP, Gleeson K, Pickett CK, Rannels AM, Cymerman A等(1987)高原适应:睡眠期间对周期性呼吸和化疗反应性的影响。J:杂志63: 401 - 412。(Crossref)
18. Poulain M, Doucet M, Major GC, Drapeau V, Sériès F，等(2006)肥胖对慢性呼吸系统疾病的影响:病理生理和治疗策略。Med Assoc J可以吗174:1293 - 1299。(Crossref)
19. 唐dm, Geller KA, Koempel JA, Ward SD(2009)儿童阻塞性睡眠呼吸暂停的年龄特异性差异。国际儿科耳鼻喉科73: 1025 - 1028。(Crossref)
20. McNicholas WT, Carter JL, Rutherford R, Zamelb N, Phillipson EA(1982)氧对原发性肺泡低通气伴中继性睡眠呼吸暂停的有益作用。我是Rev Respir Dis125: 773 - 775(Crossref)
21. Sutton FD Jr, Zwillich CW, Creagh CE, Pierson DJ, Weil JV(1975)孕激素用于匹克威克病的门诊治疗。安实习生地中海83: 476 - 479。(Crossref)
22. 刘志强，刘志强，刘志强，等。(1996)茶碱对心力衰竭患者睡眠呼吸障碍的影响。N英格兰医学335:562 - 567。(Crossref)
23. Avaheri S(2006)乙酰唑胺改善心力衰竭患者的中枢性睡眠呼吸暂停:一项双盲前瞻性研究。美国呼吸急救医疗协会173: 234 - 237。(Crossref)
24. Simantirakis EN, Schiza SE, Chrysostomakis SI, Chlouverakis GI, Klapsinos NC，等(2005)心房超速起搏治疗阻塞性睡眠呼吸暂停-低通气综合征。N英格兰医学353: 2568 - 2577。(Crossref)
25. White DP, Zwillich CW, Pickett CK, Douglas NJ, Findley LJ等(1982)中枢性睡眠呼吸暂停:乙酰唑胺治疗的改善。地中海拱形实习生142:1816 - 1819。(Crossref)
26. Nakayama H, Smith CA, Rodman JR, Skatrud JB, Dempsey JA(2002)通气驱动对睡眠中eupnea以下二氧化碳敏感度的影响。美国呼吸急救医疗协会165:1251 - 1260。(Crossref)
27. Bittar G, Friedman HS(1991)茶碱致心律失常性:临床决定因素的多变量分析。胸部99:1415 - 1420。(Crossref)