看看最近的文章

摘要

接受周期蛋白依赖性激酶抑制剂治疗的乳腺癌患者可能需要同时使用抗血栓药物进行治疗和预防。在这种情况下，药物相互作用的最佳管理是必要的。我们描述的情况下，病人谁发展了脑血管事件在治疗帕博西尼。咨询指南和跨学科参与是为了避免直接口服抗凝剂和他汀类药物的危险相互作用。

关键字

阿哌沙班，阿托伐他汀，乳腺癌，周期蛋白依赖性激酶抑制剂，帕博西尼，血栓栓塞事件

缩写

AUC:曲线下面积;Cmax:最大(峰)血浆浓度;CT:计算机断层扫描;CYP:细胞色素P450;FDA:美国食品和药物管理局。

介绍

Palbociclib、ribociclib和abemaciclib是第三代周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂，已被批准并广泛用于激素受体阳性乳腺癌联合激素治疗[1]。这些药物治疗的候选患者中有很大一部分是老年人，其中一些人有合并症或其他增加血栓栓塞事件风险的因素。系统评价和荟萃分析显示，接受周期蛋白依赖性激酶抑制剂治疗的患者发生血栓栓塞事件的风险增加，包括肺栓塞[2]和静脉血栓栓塞[3]。在现实世界的实践研究中也描述了这种风险[4]。周期蛋白依赖性激酶抑制剂与几种用于预防和治疗血栓栓塞和心血管事件的药物之间存在多种潜在的药代动力学相互作用，包括一些抗凝剂、血小板抑制剂和降脂化合物[5]。

我们描述了一例转移性乳腺癌患者，接受帕博西尼治疗，需要预防栓塞和血栓并发症的治疗，并在不同医学专业之间进行多学科咨询，以优化她的药物治疗。

例描述

一位74岁的女性，有高血压、糖尿病、帕金森病和心房颤动的病史。2003年，她被诊断出患有乳腺癌，并接受了手术、辅助化疗和放疗。2020年9月诊断出广泛的骨转移，并开始使用来曲唑(2.5 mg/d)加帕博西尼(125 mg/d，每4周3周)治疗。她正在接受阿哌沙班治疗，以预防房颤引起的栓塞事件。2021年1月，当她醒来时，左臂和左腿突然无力，一个中风代码被激活。在卒中病房住院期间，神经病灶逐渐消失。血管oct扫描、灌注CT扫描和颅磁共振影像学检查未发现急性病变。即时多普勒超声(Philips CX50)显示明显的颈动脉狭窄(图1)。诊断为短暂性脑缺血发作。放弃血运重建，继续抗凝治疗并开始大剂量阿托伐他汀(80mg /d)。由于帕博西尼与阿托伐他汀的显著相互作用，帕博西尼被暂时暂停，但几周后，当神经病学和医学肿瘤学之间的跨学科评估认为帕博西尼优先于阿托伐他汀时，帕博西尼被恢复。 Apixaban was also changed to edoxaban after an interdisciplinary evaluation between Hematology and Medical Oncology. In June 2021 she continues on treatment with palbociclib and edoxaban without new thrombotic, bleeding or cardiovascular events.

图1所示。即时颈部及经颅多普勒超声显示左、右颈内动脉明显狭窄

阿哌沙班等直接口服抗凝剂越来越多地用于预防和治疗癌症患者的血栓栓塞事件，而与抗癌药物的潜在相互作用是其中一些药物的关注点之一[6]。最近对FDA不良事件报告系统关于使用周期蛋白依赖性激酶抑制剂治疗的患者血栓栓塞事件的回顾报道，超过100名患者正在直接口服抗凝药物，但无法区分是在血栓栓塞事件之前还是之后[7]。在医院系列研究中，424例接受周期蛋白依赖性激酶抑制剂治疗的患者中，有57例已经接受了抗凝治疗(5例直接口服抗凝治疗)，没有一例发生静脉血栓栓塞事件[8]。

在使用周期蛋白依赖性激酶抑制剂治疗期间使用直接口服抗凝剂的已发表病例报告很少。1例palbociclib患者在诊断为深静脉血栓形成后开始使用利伐沙班[9]。她对直接口服抗凝剂没有问题，但两周后发生了鞍状肺栓塞。《关于帕博西尼或利博西尼患者同时用药管理的共识》指出，应避免阿哌沙班和利伐沙班与这类药物合用[5]。阿塞诺古玛罗、华法林、阿加曲班和比伐鲁定被认为是安全的选择。达比加群和依多沙班显示出轻微的他汀相互作用，这一共识建议谨慎而不是避免。对该课题的综合综述建议，如果核波西尼剂量为600mg /d，应避免同时使用阿哌沙班或利伐沙班，当与阿贝马西尼、帕博西尼或核波西尼剂量为400mg /d时，应监测直接口服抗凝剂的毒性[10]。关于服用周期蛋白依赖性激酶抑制剂的患者治疗血栓栓塞事件的信息很少，但在关键的MONARCH 2和MONARCH 3随机试验中，使用abemaciclib治疗期间发生的静脉血栓栓塞事件后，低分子肝素是最常见的治疗方法，没有中断该药物或减少剂量[11]。由于使用周期蛋白依赖性激酶抑制剂治疗的转移性乳腺癌患者的生存期相对较长[1]，一些临床医生会考虑在这些患者中改用直接口服抗凝药物。

周期蛋白依赖性激酶抑制剂和降脂他汀类药物之间的潜在相互作用更为频繁，因为这些药物的使用是常见的。一项来自纵向索赔数据库的真实世界研究表明，在接受帕博西尼治疗的广泛系列患者中，超过20%的患者同时也在接受降脂药物治疗[12]。一项实验研究表明，标准剂量帕博西尼治疗2个月可使阿托伐他汀(40 mg/d)及其代谢物阿托伐他汀内酯的AUC和Cmax适度增加1.25 - 2倍，并增加他汀类药物引起肌肉毒性的风险[13]。显然，更大剂量的阿托伐他汀会增加风险。根据减少血管事件的试验结果，我们患者使用的阿托伐他汀剂量为80 mg/d[14]。一些周期蛋白依赖性激酶抑制剂和阿托伐他汀或辛伐他汀同时治疗的患者出现了严重的、有时是致命的纹纹肌增生和/或肝损伤的病例[15-19，表1]。《关于帕博西尼或利博西尼患者同时用药管理的共识》指出，使用这类药物治疗的患者应避免使用辛伐他汀和阿托伐他汀[5]。匹伐他汀被认为是一种安全的选择，相互作用的风险低。氟伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀与帕博西尼和核糖西尼有轻微的相互作用，这一共识建议谨慎而不是避免。其他作者的综述包括abemaciclib，并提出了相同的建议[20]。然而，主要的区别在于，abemaciclib对癌症患者体内CYP3A4底物(如他汀类药物)的药代动力学没有临床意义的影响[21]。 This is recognized in the online cyclingtoool platform on pharmacokinetics and interactions of cyclin-dependent kinase inhibitors developed by the SOLTI group (www.cyclibtool.org我们还必须考虑到老年患者发生他汀类药物相关横纹肌溶解的风险增加。国际青年老年肿瘤学会(Young International Society of Geriatric Oncology)普遍建议，在接受周期蛋白依赖性激酶抑制剂治疗的患者中，密切监测症状或减少伴随的敏感底物(如某些他汀类药物)的剂量[22]。

表1。使用CDKI加他汀类药物的严重不良事件(肝脏/肌肉)

CDKI:细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂

结论

周期蛋白依赖性激酶抑制剂与一些抗凝剂和降脂剂之间的潜在相互作用必须考虑到患者的安全性。在这个问题上有了协商一致的发展，提供了实际和有用的资料。为了在这种情况下优先考虑和优化伴随药物的使用，跨学科方法是重要的。

作者和贡献者

所有作者对这份手稿的贡献都是一样的。

相互竞争的利益

JJI获得辉瑞公司的重点讨论酬金。

道德方面

患者签署知情同意书，参加经我区伦理委员会批准的乳腺癌长期存活者心血管并发症研究(ILL-CAR-2018-1)。她还授权发表这些临床发现。

参考文献

1. 张丽娟，张丽娟，张丽娟，等。(2018)cdk4 /6抑制剂治疗晚期乳腺癌的meta分析。癌症研究趋势1: 1 - 8
2. 谢宁，秦婷，任伟，姚慧，于燕，等。(2020)周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效和安全性。癌症管理12: 4241 - 4250。(Crossref］
3. 张建军，张建军，张建军，等。(2020)CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对her2阴性转移性乳腺癌患者静脉血栓栓塞风险的影响:随机对照试验的系统评价和meta分析。乳腺癌治疗183: 479 - 487。(Crossref］
4. West MT, Smith CE, Kaempf A, Kohs TCL, Amirsoltani R等。(2021)在现实生活中，cdk4 /6抑制剂与乳腺癌女性血栓形成事件的高发有关。Eur J Haematol106: 634 - 642。
5. Bellet M, Ahmad F, Villanueva R, Valdivia C, Palomino-Doza J，等。(2019)帕博西尼和核糖西尼治疗乳腺癌:联合用药管理共识研讨会。他们的医学顾问11: 1758835919833867。(Crossref］
6. García-Escobar L, Brozos Vázquez E, Gutierrez Abad D, Martínez-Marín V, Pachón V等。(2021)直接口服抗凝剂治疗和预防癌症患者静脉血栓栓塞的最新证据。临床Transl肿瘤23日:1034 - 1046。(Crossref］
7. 王晓明，王晓明，王晓明，等。2014 .细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的临床研究进展。癌症(巴塞尔)13: 1758。(Crossref］
8. 张建军，张建军，张建军，等(2020)应用周期蛋白依赖性激酶抑制剂治疗乳腺癌患者静脉血栓栓塞。J血栓出血18: 162 - 168。(Crossref］
9. 李丽娟，李建平，李建平，等。(2019)致命性帕博西尼相关性肺炎。Arch clint医学案例代表3: 162 - 166。
10. 李春华，李春华，李春华，等。(2020)新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者心房颤动与癌症的复杂管理:药物相互作用、血栓栓塞风险和心律失常。心脏衰竭代表17: 365 - 383。(Crossref］
11. 王丽娟，王丽娟，王丽娟，等。(2021)abemaciclib对激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌患者不良反应的影响。肿瘤学家26: e522。(Crossref］
12. Beachler DC, De Luise C, Jamal-Allial A, Yin R, Taylor DH等。(2021)palbociclib在美国乳腺癌患者中的实际安全性:一项新的用户队列研究。BMC癌症21日:97。(Crossref］
13. 李松，于莹，金志，戴莹，林慧，等。(2019)基于生理药代动力学模型预测阿托伐他汀诱导横纹肌溶解的药物-药物相互作用。生物医学Pharmacother119: 109416。(Crossref］
14. 张建军，张建军，张建军，等。阿托伐他汀减少首次和随后的血管事件:SPARCL试验。我是科尔·卡迪诺75: 2110 - 2118。(Crossref］
15. 张春华，张春华，张春华，等。(2018)cdk4 /6抑制对p16-缺失的非小细胞肺癌患者病情的稳定及与mTOR抑制的协同作用。Oncotarget9: 37352 - 37366。(Crossref］
16. Nelson KL, Stenehjem D, Driscoll M, Gilcrease GW(2017)他汀类药物与帕博西尼可能相互作用致死性横纹肌溶解。前肿瘤防治杂志7: 150。(Crossref］
17. Nersesjan V, Hansen K, Krag T, Duno M, Jeppesen TD(2019)帕博西尼联合辛伐他汀诱导重度横纹肌溶解1例报告。BMC神经学19日:247。
18. Streicher C, Daulange A, Madranges N, Vayre L(2021)核糖体与辛伐他汀相互作用诱导严重横纹肌溶解。J col pharmacy practice27日:722 - 726。(Crossref］
19. 张建军，张建军，张建军，等(2020)帕博西尼对肝衰竭的影响。凯恩·J·梅13: 81 - 82。(Crossref］
20. 张建军，张建军，张建军，等。cdk4 /6抑制剂在乳腺癌治疗中的作用:与药物、基因和病理生理条件的潜在相互作用生物医学杂志21日:6350。(Crossref］
21. Turner PK, Hall SD, Chapman SC, Rehmel JL, Royalty JE等。(2020)Abemaciclib对肿瘤患者体内CYP1A2、CYP2C9和CYP3A4底物的药代动力学无临床意义。药物处置58: 796 - 803。(Crossref］
22. 陈晓明，陈晓明，陈晓明，等。(2018)细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6)抑制剂在老年乳腺癌患者中的应用:国际老年肿瘤学会综述论文。他们的医学顾问10: 1758835918809610。(Crossref］