看看最近的文章

摘要

目的:本研究的目的是确定移植前骨质疏松症的患病率及其随时间的演变，骨变化的预测因素和治疗的效果。

方法:这项前瞻性、单中心队列研究纳入了2006年至2015年间接受肝移植的患者。通过移植前系统风湿病学评估(V0)、生物学评估、胸腰椎x线片和双能x线骨密度测量对患者进行评估。患者在移植后6个月(V1)和3年(V2)进行风湿病学访问。

结果:V0期251例，V1期202例，V2期112例。移植前骨质疏松的患病率为26%。影像学评价显示57例患者存在椎体骨折。V0和V1组分别有34.3%和40.6%的患者接受了抗骨质疏松治疗。在所有患者中，V1时骨密度(BMD)明显低于V0时。与未接受治疗的患者相比，接受双膦酸盐(BP)治疗的患者表现出腰椎V1与V0、V2与V1、股骨颈V2与V1的BMD显著增加。接受唑来膦酸治疗的患者与接受口服降压治疗的患者相比，在V2和V1处脊柱BMD的增加更高。

结论:肝移植患者在移植前后均出现骨丢失。经BP治疗后发现有显著改善。

关键字

骨质疏松症，骨密度测定，双磷酸盐，肝移植，肝硬化

介绍

据估计，肝硬化影响全球0.1%的人口，在欧洲，每年约有5000名患者接受肝移植[1]。

肝硬化患者通常表现为肝性骨营养不良(HO)所致的骨脆性。在这些患者中，骨脆性与骨稳态失衡有关，有利于骨吸收，导致骨质疏松症。病理生理过程是复杂的。已经提出了几种机制，如López-Larramona进行的研究所总结的那样，et al。[2]科利尔，et al。[3]，包括骨形成减少(遗传因素、维生素D缺乏和IGF1降低)和骨吸收激活(性腺功能减退、维生素K吸收缺乏和RANK配体/骨保护素途径对破骨细胞活性的调节)。其他因素也可能导致这些患者的骨骼脆弱。在Wibaux的里尔大学医院进行的一项研究中，et al。[4]评估了2006年至2007年间99例等待肝移植患者的骨骼状况。在该研究中，与骨矿物质密度(BMD)负相关的因素是肝脏疾病严重程度评分、移植前糖皮质激素治疗和骨吸收标志物。其他因素也经常被报道，比如骨质疏松症的其他常见危险因素。

此外，在一项关于实体器官移植的研究中，et al。[5]报道了移植患者患骨质疏松症的风险明显高于普通人群——通过双能x线吸收仪(DXA)评估，风险比为5.14。移植后骨脆性的主要危险因素包括移植后患者使用的治疗药物(免疫抑制剂和糖皮质激素治疗)和移植前危险因素的持续存在。因此，在肝移植候选者中应该评估骨骼状况。

继心脏和肺移植之后，肝移植的骨质疏松风险排在第三位，但每年进行的肝移植数量高于心脏和肺移植。2017年，法国生物医学机构记录了法国1374例肝脏移植，是心脏和肺移植数量的三倍多[6]。早在肝移植后3个月就有骨丢失的记录[7,8]，由此产生的骨脆性与骨折风险增加相关，导致活动能力增加、自主性丧失和住院相关并发症。尽管有这些数据，但很少有大量患者和长时间随访的研究。此外，治疗性研究评估了移植患者抗骨质疏松治疗的效果，而没有根据他们的风险因素进行选择，通常只有一年的时间。最后，除了糖皮质激素外，关于可能影响骨矿物质密度演变的因素的数据很少。我们研究的主要目标是

1. 评估肝病患者骨质疏松症和更普遍的骨脆性的患病率，以及移植前相关危险因素对骨脆性的影响，
2. 评估移植后(6个月和36个月)骨密度的变化。
3. 确定移植后6个月和36个月以及移植后6个月和36个月间双膦酸盐对骨密度变化的影响。

患者及方法

研究设计

我们进行了一项前瞻性、观察性、单中心研究。它包括一组患者，这些患者是根据里尔大学医院胃肠病学部门持有的数据选择的，其中包括所有在该医院接受肝移植的患者的信息。所有纳入研究的患者在纳入前都给予了同意。数据收集自医院消化科和风湿科的会诊记录。患者接受了最初的风湿病学评估(访问V0)，并在移植后6个月(访问V1)和3年(访问V2)进行了随访。

人口

研究人群包括在2006年1月1日至2015年12月31日期间接受肝移植的18岁以上的男性和女性患者。最初纳入日期是2006年Wibaux进行的前瞻性研究中提出的风湿病学评估日期，et al。评估等待肝移植患者的骨状态[4]。截止日期定在2015年底，以便所有患者至少可以在移植后6个月的第一次随访中进行评估。

纳入和排除标准:作为移植前小组评估的一部分，患者需要接受系统的风湿病学评估(见下文)。排除在肝移植后进行第一次风湿病学评估的患者，以及移植前未进行骨密度评估的患者。

1. 数据收集

1. 初步临床评价(V0)

我们收集了患者的人口统计学特征数据，包括性别、年龄和身体质量指数(BMI)。我们还收集了以下骨质疏松症危险因素的数据:

• 吸烟史;
• 饮酒(患者在移植前至少戒酒6个月);
• 慢性炎症性风湿病、慢性肾功能不全、甲状腺疾病病史，以及妇女是否绝经和提前绝经(40岁以前);
• 显著的糖皮质激素治疗(每天7.5毫克以上，持续至少3个月);
• 患者及亲属有骨质疏松或股骨颈骨折史;
• 非创伤性骨折的个人病史;
• Fardellone自我问卷法估算膳食钙的日摄入量[9]
• 身体活动得分为4分，从低到持续活动。

为了评估肝病史，我们使用终末期肝病模型(MELD)和CHILD-PUGH评分分析了慢性肝病的病因和肝病严重程度标准。当这些分数不可用时，我们使用可用值自己计算它们。MELD评分以X计算(范围从6到40) = 3.78 × ln(胆红素血症[mg/dl]) + 11.2 × ln (INR) + 9.57 × ln(肌酐[mg/dl]) + 6.43。CHILD-PUGH评分是根据胆红素血症、白蛋白血症、TP以及脑病和腹水的存在值来计算的，评分范围从5到15分，分为严重程度(A、B或C)的三个等级。

采用双能x线骨密度仪测定骨密度(BMD)。使用HOLOGIC机器(HOLOGIC Discovery, HOLOGIC Inc.， Waltham, MA, USA)测量腰椎、全髋关节和股骨颈。

进行胸腰椎正位平片和侧位平片以诊断椎体骨折。由骨关节影像科的风湿病学家和放射科医生阅读x线片，在困难的病例中，椎体骨折的诊断是一致的。根据Genant分类[10]，椎体骨折被定义为椎体高度损失至少20-25%。

患者在基线时接受血液和尿液生物检查，包括:

• 血清钙和离子钙、磷、25(OH)D3和125 (OH)水平₂D3、甲状旁腺激素、24小时尿钙、肾功能;

在全面评估的最后，根据BMD结果、椎体骨折或既往非椎体骨折史以及骨质疏松相关危险因素的存在，制定了“骨骼策略”。因此，患者可以从补充钙和维生素D以及抗骨质疏松治疗中获益。建议的药物是双膦酸盐(阿仑膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸)或特立帕肽。抗骨质疏松治疗的适应症和使用是基于转诊医生的专家意见，并基于法国关于绝经后骨质疏松症和皮质类固醇诱导骨质疏松症的指南

2. 移植后V1、V2访视的临床评价

在门诊基础上对患者进行了两次复查。第一次评估(V1)在移植后6个月进行。第二次评估(V2)在移植后3年提出。两份评估的内容完全相同。

在每次访问时，检查骨质疏松症，免疫抑制治疗和糖皮质激素治疗持续时间的附加危险因素。我们通过对患者的访谈，确保在V0时提出的骨治疗方法得到了很好的确立和正确的遵循。然后对患者进行新的骨密度评估。仅在基线时进行生物学评估，此后不再重复。

在访问结束时，提出了一种适合的治疗形式。

关于抗骨质疏松症的治疗，有几个可能的行动方案:

• 治疗继续进行，修改(用另一种抗骨质疏松药物替代)或引入(因为在V0之后没有建议使用该药物，或者因为患者没有开始使用该药物，即使已经开了处方)。
• 没有引入任何治疗，要么是因为没有治疗指征，要么都是禁忌。

统计分析

采用卡方检验或精确费雪检验比较定性参数。验证高斯假设时，对连续参数的比较采用unpaired Student’s t检验，对非高斯连续参数的比较采用Mann-Whitney U检验。

以“上课时间”为固定效应，采用混合模型分析V1与V0、V2与V0之间的骨密度变化。加入自相关误差型复合对称以考虑个体BMD的短期变化。使用Dunnett校正的广义最小二乘技术比较每次的平均骨密度值。

通过定量变量的线性回归分析评估与骨密度变化(V0和V1之间以及V0和V2之间)相关的因素。BMD在V1和V0之间以及V2和V0之间的变化是需要解释的变量。待检验的相关因素为解释变量。结果根据混杂因素，特别是V0时的骨密度进行了调整。

根据使用(或不使用)针对骨密度的治疗或V0时人群的特征(移植原因、性别、环孢素的使用)，对V1和V0之间以及V2和V0之间的骨密度变化进行比较，在调整混杂因素后，使用学生t检验对未配对数据进行比较。

P值< 0.05为显著性。采用SAS软件(SAS Institute version 9.4)进行统计分析。

结果

描述性分析

在最初选择的507例患者中(图1)，79例在风湿病科不知道，25例登记两次，因为他们在研究的时间范围内进行了第二次移植。因此，只有403名患者符合纳入条件。其中，152例患者在肝移植前未接受风湿病学评估，主要是因为疾病的严重程度和移植的紧迫性。因此，251例患者被纳入我们的研究。这项研究得到了CNIL(全国信息和自由委员会)的批准。

图1所示。流程图

基线评估

患者特点:0时纳入251例患者，其中189例(75.3%)为男性。平均年龄54.9±8.8岁。平均BMI为26.3±4.4 kg/m²．患者肝炎严重程度评分中高:平均MELD评分为13.9±6.6分，平均CHILD-PUGH评分为7.8±2.4分或B期。

移植的主要原因是酒精性肝硬化(n=178, 70.9%)、肝细胞癌(n=131, 52.2%)、丙型肝炎(n=36, 14.3%)和原发性或继发性胆道病理(n=20, 8%)。一些患者有多种原因进行移植，这就解释了为什么移植比例高于100%。特别是，41.4%的肝细胞癌患者还伴有酒精性肝硬化(n=104)。

骨质疏松的主要危险因素为绝经(71%)(n=44)、移植前过度饮酒(n=182, 72.5%)、吸烟史(n=125, 49.8%)、体力活动不足(n=232, 92.8%)和钙摄入量低于1000 mg/d (n=134, 53.4%)。34例(13.6%)患者在肝移植前接受过糖皮质激素治疗。在64.7%的患者中，治疗是针对肝病(自身免疫性或急性酒精性肝炎)。其他病例为肺部疾病和自身免疫性疾病(血液、关节、皮肤、消化和肾脏)。

很少有患者(n=5)已经被诊断为骨质疏松症并接受治疗。

患者的主要特征包括生物学评价结果见表1。

表1。纳入患者的特征(n=251)

BMI:身体质量指数;CKD:慢性肾脏疾病;IRD:炎症性风湿病;ERT:雌激素替代疗法;甲状旁腺激素。

骨质疏松:描述性分析显示，79% (n=198)患者的骨密度降低(髋部或脊柱的t评分在V0时小于-1 SD)。26% (n=66)的患者在基线评估时有骨质疏松症。

12.8%的患者(n=32)发生与骨折史相关的低创伤性骨折。共观察骨折41例，其中椎体骨折6例，骨盆骨折1例，外周骨折34例，包括腕、腿、踝、掌骨、肋骨、肩、股骨颈。6例患者有多发骨折史，最多5例骨折。标准胸腰椎X线检查显示57例(22.7%)患者至少有一处椎体骨折。在x线检查中发现至少一处椎体骨折的患者中，32例(56.1%)至少有一处骨质疏松症，由DXA扫描确定

双膦酸盐和维生素D治疗:0时，251例患者中有86例(34.3%)开始骨质疏松治疗。选择的治疗方法是阿仑膦酸(n=55, 64%)和唑来膦酸(n=18, 22%)(表2)。根据基线时评估的维生素D状况，86.9%的患者建议补充维生素D (n=218)。

表2。随访期间骨质疏松治疗:新治疗和继续治疗

英国石油公司:磷酸盐;Zol Ac:唑来膦酸。

后续

治疗

Post-transplantation治疗:所有患者在移植后均接受糖皮质激素治疗:移植当日及移植后第1天静脉滴注高美醇500mg，然后强的松20mg/天，直至肝脏参数恢复正常，然后逐渐减少5mg /周，直至停止。在自身免疫性疾病的情况下，皮质类固醇治疗维持在5至10毫克/天之间。平均治疗时间8.2±7.8个月。移植(V1)后，213例(84.8%)患者接受糖皮质激素治疗。11.7%的患者在V2后继续使用糖皮质激素治疗。

V1期的免疫抑制治疗包括74.5%的病例(202例患者中150例)使用霉酚酸酯(MMF)， 46.6%的病例(94例)使用环孢素，32%的病例(65例)使用他克莫司。所有患者都接受了双重药物治疗。以MMF +环孢素为主的患者占54.5% (n=110)，其次是MMF +他克莫司(33.2%)(n=67)。

在V2时，在112例患者中，75%仍在接受MMF治疗(n=84)， 42%接受环孢素治疗(n=47)， 28.6%接受他克莫司治疗(n=32)。其他免疫抑制药物很少见。42% (n=47)的患者仍以MMF +环孢素为主，其次是MMF +他克莫司(28.6%)(n=32)和MMF +依维莫司(17.9%)(n=20)。

用双膦酸盐和维生素D治疗在V1时，82/202例患者(40.6%)接受或建议开始双磷酸盐治疗。选择阿仑膦酸钠治疗(n=46, 56.1%)。在V1为22名患者开了一个新处方。这个新处方的原因是:V1和V0之间明显的骨质流失与V1的低骨密度相关，发生骨折或正在进行糖皮质激素治疗。V1开始治疗:阿仑膦酸(n=1)，利塞膦酸(n=15)和唑来膦酸(n=6)(表2)。

在V2时，82例需要抗骨质疏松治疗的患者中有46例在V1时遵循了以下建议:阿仑膦酸(n=28)、利塞膦酸(n=8)和唑来膦酸(n=10)。

骨骼脆弱

总体人群骨密度的变化:在随访期间，观察到骨密度(骨质减少或骨质疏松)的下降情况如下:V1组骨量减少53% (n=107)， V2组骨量减少55% (n=62)， V1组骨密度疏松29% (n=59)， V2组骨密度疏松27% (n=30)(表3)。

表3。V0、V1、V2处骨密度值

全髋关节骨密度在V0和V1之间下降(δ = 0.033±0.005 g/cm)²或-3.63±0.55%，p < 0.001)。骨密度在V1和V2之间增加:δ = + 0.0429±0.006 g/cm²或4.88±0.68% (p<0.0001)。从V0到V1，股骨颈骨密度下降0.0366±0.005 g/cm²或-4.82±0.66% (p <0.0001)，增加+ 0.0154±0.006 g/cm²或2.14±0.83% (p=0.0224)。

腰椎骨密度在V0和V1之间没有变化(p = 0.476)。在V1和V2之间，腰椎骨密度增加了+ 0.0649±0.007 g/cm²或6.83±0.74% (p<0.0001)。在腰椎部位，V0和V2之间的骨密度差异显著:两次就诊之间，骨密度增加了+ 0.0706±0.007 g/cm²或7.35±0.73% (p<0.0001)。在全髋关节，V0和V2的骨密度差异无统计学意义(p=0.1849)。在股骨颈，在V0和V2之间，骨密度下降+ 0.0212±0.006 g/cm²或-2.79±0.79% (p=0.0008)。

总体人群中的椎体和非椎体骨折在移植后6个月V1时，202例患者中有13例(6.44%)出现新的症状性椎体脆性骨折。在这13例患者中，7例(53.8%)在0时开始接受抗骨质疏松治疗。总共发现37例椎体骨折。4例患者发生新发外周骨折。骨折部位分别为肱骨上肢(1例)、腕关节(2例)和踝关节(1例)。

在移植后3年V2时，112例患者中有3例(2.68%)出现新的症状性椎体脆性骨折。在这3例患者中，2例(66.7%)在0时开始接受抗骨质疏松治疗。第三例患者提出了理论上的治疗指征，但由于严重的肾功能损害而未开始治疗。共发现6例骨折。2例患者在V1和V2处出现新的椎体骨折。没有新的外周骨折(V1和V2之间)。

影响骨密度变化的因素

在整个研究人群中

影响V0和V1骨密度变化的因素(表4):

表4。与骨密度变化相关的独立因素

BMI:身体质量指数;MELD和CHILD:肝脏疾病严重程度评分;是:免疫抑制剂;VF:椎体骨折;R为相关系数。

在股骨颈，基线时较低的bmi和移植后糖皮质激素治疗与骨密度损失相关(两者均p<0.01)。

骨密度的变化与股骨颈和腰椎的肝炎严重程度评分相关:MELD和CHILD评分越高，骨密度下降越严重(p分别=0.002和p<0.001)。

在移植原因方面，与其他移植原因相比，颈部的“胆道病理”和脊柱的“酒精”与BMD的变化相关(p<0.001和p=0.01)。

与口服双膦酸盐相比，引入单独使用唑来膦酸的抗骨质疏松治疗与脊柱骨密度降低较小相关(p=0.003)。

全髋关节的结果都不显著。

影响V0 ~ V2 BMD变化的因素:

在全髋关节和股骨颈，与其他免疫抑制药物相比，引入环孢素免疫抑制治疗与更大的骨质流失相关(p=0.0060和p=0.001)。

在腰椎，高CHILD评分和V0时椎体骨折的存在与骨密度显著降低相关(分别为p=0.02和p=0.009)。与女性相比，男性也与全髋关节骨密度显著降低相关(p=0.02)。没有其他因素与V0和V2之间的骨密度变化有关(表4)．

双膦酸盐治疗骨质疏松症的疗效:与未进行抗骨质疏松治疗的患者比较

在V0和V1之间，使用双膦酸盐与未使用相比，腰椎骨密度损失较小(差异=0.021±0.06 g/cm)²(2.11±6.33%，p=0.04)。在V1和V2之间，接受治疗的患者脊柱骨密度增加明显更高(差异=0.049±0.05 g/cm)²， 3.1±3.16%，p=0.001)。股骨颈的结果相同(差异=0.038±0.13 g/cm)²， 0.5±0.09%，p<0.0001)(表5)。

表5所示。骨质疏松治疗前后骨密度的变化

关于双膦酸盐，我们注意到与口服双膦酸盐相比，唑来膦酸治疗的患者在V0和V1之间的骨密度有更大的改善。仅脊柱处差异有统计学意义(0.054±0.07 g/cm)²， p=0.024)(表6)。

表6所示。不同给药途径骨密度变化的比较

OR:口服;如果:输液。

讨论

在我们的研究中，根据WHO标准，等待肝移植的患者中骨质疏松症的患病率为26%。移植后6个月和3年患病率分别为29%和27%。骨密度变化分析显示，移植后6个月出现骨丢失，移植后6个月至3年骨密度增加。

在Collier等人于2002年[6](并于2007年[3]更新)和最近由Lan进行的综述中，et al。[11]，据报道，肝硬化患者骨质疏松的患病率在12%至55%之间。我们的结果落在这个范围的较低部分。就像Wibaux所做的研究一样et al。[4]，超过70%的等待移植患者骨密度下降，骨质疏松性骨折发生率略高(35.5%)。这种差异可能是由于患者在肝病过程中更快、更早地接受了移植。

本研究报告的骨密度变化谱与Monegal报告的结果相当et al。[8]，[8]，即在移植后的前6个月出现重大损失，随后呈向基线值增加的趋势。移植后和6个月后的骨活检组织学上证实了这一点。作者报告了骨吸收和骨形成的解耦，在6个月时骨形成的孤立激活。汉堡et al。[12]对66例移植后未接受治疗的患者进行了长达15年的随访。在最初的两年里，结果几乎和我们的一样。因此，对于汉堡来说et al。[13]，经过长时间的随访，尽管患者人数较少，但脊柱的骨密度稳定，但髋部的骨密度下降缓慢。我们应该特别注意臀部的测量值。

随访期间骨质疏松的危险因素:移植后6个月，我们发现了影响骨密度变化的几个因素，包括BMI、MELD和CHILD肝病严重程度评分、胆道疾病(用于股骨颈骨密度)和酒精性肝硬化(用于腰椎骨密度)。Guichelaaret al。[13]也报道了移植后低BMI与BMD损失之间的关系。Monegalet al。[8]报道了骨密度降低与高CHILD评分之间的关联。我们在文献中没有发现关于移植后MELD评分的数据。因此，移植时的肝硬化阶段在移植前和移植后的骨监测中至关重要。在汉堡进行的研究中，et al。[12]关于胆道疾病的影响，作者报道了与胆汁郁积存在相关的脊柱、全髋关节和股骨颈z评分下降。Bjoro,et al。[14]在与对照组比较时发现了同样的关联。我们的结果只有股骨颈相似。在Bang进行的元分析中，et al。[15]关于酒精性肝硬化的影响，作者报道酒精性肝硬化患者椎体骨折和骨质疏松的相对风险更高。在我们的研究中，酒精性肝硬化与腰椎骨密度下降有关。此外，酒精通常与营养不良、性腺功能减退和维生素D水平低有关，这也可以解释这些发现。

关于移植后治疗，我们发现糖皮质激素治疗或环孢素免疫抑制治疗与急性骨质流失之间存在关联。

事实上，环孢素的引入与全髋关节和股骨颈的显著骨质流失有关。Monegal,et al。[16]研究了环孢素对18例移植患者的影响。股骨颈骨密度的下降比他克莫司更大，但这些患者也接受了更高的糖皮质激素累积剂量和更长的持续时间。在我们的研究中，同时使用糖皮质激素治疗并不能解释这些结果。事实上，在接受环孢素治疗的患者中，糖皮质激素治疗的平均持续时间为5.76±6.9个月，即低于我们一般人群的平均持续时间。在基础研究中，环孢素是一种钙调磷酸酶抑制剂，可导致破骨细胞生成减少[17]。在临床试验中，结果往往不一致，但这些研究是针对肾脏移植进行的。此外,杨,et al。[18]根据使用剂量(体外剂量<1微mol/l或体内剂量<35纳mol/l)，钙调磷酸酶抑制剂具有合成代谢或分解代谢作用。

在我们的研究中，骨质流失也与长期糖皮质激素治疗有关。在Guichelaar进行的一项研究中，et al。[14]，作者发现糖皮质激素治疗时间越短，移植后BMD的增加越显著。Canalis,et al。[19]报道骨折风险与糖皮质激素治疗的剂量和持续时间有关，并在停止治疗后降低。在我们的研究中，只有11.7%的患者在移植后接受了长期糖皮质激素治疗。这可能限制了它对骨骼的不良影响。

在我们的研究中，骨质疏松治疗的引入与前6个月腰椎BMD的维持有关。股骨颈骨质疏松症治疗在6个月时减缓了骨质流失。此后，接受骨质疏松治疗的患者所有部位的骨密度均有所增加。虽然在这项常规护理研究中，我们没有先验地计算评估双膦酸盐预防骨质流失效果所需的患者数量，但我们的结果似乎是相关的。在Katsuri进行的荟萃分析中，et al。[20]，作者报道双膦酸盐无差异地显著改善腰椎骨密度0.03 g/cm²与未接受治疗的对照组相比。我们的结果与这一发现是一致的。

与口服治疗相比，唑来膦酸减缓了腰椎骨密度的下降。我们的结果与文献一致。在克劳福德的一项研究中，et al。[21] 62例肝移植患者在双盲方案中接受了4 mg唑来膦酸输注(n = 32)或生理盐水输注(n = 30)，在移植后7天内输注，并在移植后1、3、6和9个月再次输注。所有患者均补充碳酸钙(600 mg/d)和麦角钙化醇(1000 U/d)。与未治疗组相比，治疗组患者的腰椎、髋关节和股骨颈骨密度在移植后3个月和1年后分别改善了约4%和2%。和之前的发现一样，et al。[22]，在一项涉及96例患者的研究中，报告了6个月时股骨颈BMD的改善(在肝移植后的前12个月输注8次4mg唑来膦酸、钙(1000 mg/d)和维生素d (800 IU/d))。回顾性研究也报道，与阿仑膦酸相比，左来膦酸治疗肝移植后患者的骨密度有所改善[23]。这些不同研究的结果在Athanasios的荟萃分析中进行了总结，et al。[24]。但由于缺乏直接比较研究，我们不能推荐一种双膦酸盐。

在根据DXA测量的骨密度值诊断出骨质疏松的情况下，特别是在移植后6个月至3年之间，我们发现超过80%的治疗患者骨密度有所改善。然而，在我们的研究中，开始和坚持骨质疏松治疗的比例很低。因此，风湿病学家和肝胃肠病学家之间的治疗教育和密切合作是至关重要的。此外，注射唑来膦酸(每年5mg)可能会提高依从性。

我们的研究确实有几个优势，因为它包括了大量移植后3年随访的患者。我们还评估了影响骨密度演变的危险因素。我们特别研究了某些肝脏疾病对骨密度变化的影响(胆道疾病的负面影响)。然而，我们的研究也有一些局限性。首先，我们研究的单中心设计——在一所大学医院进行——限制了招募。因此，我们不能推断我们的结果。然而，在大多数情况下，移植患者在专家中心随访。另一个限制是由于随访期间患者数量的显著减少，这限制了我们研究的统计能力。这主要是由于研究的持续时间，以及患者被邀请访问的方式，这意味着已经在肝脏内科定期随访的患者的访问次数增加。在V0纳入的251例患者中，不到一半的患者随访至移植后3年。

总之，我们的研究表明，骨质疏松症在等待肝移植的患者和移植后3年出现的比例很高。更具体地说，我们发现在前6个月达到最大的骨质流失，随后逐渐改善。我们的数据表明，应该评估所有肝硬化患者的骨骼状况，然后在移植后进行更密切的随访。最后，我们发现在移植后的前6个月，接受双膦酸盐治疗的肝移植患者的骨密度有所改善，尤其是注射唑来膦酸。

利益冲突

格朗让、萨姆巴斯蒂安·达朗西、纪尧姆·拉索利、伯纳德·科特和伊莎贝尔·勒格鲁-格萨罗宣布他们没有利益冲突。

参考文献

1. Adam R, Karam V, Delvart V, O'Grady J, Mirza D等。(2012)欧洲肝移植适应症和结果的演变。一份来自欧洲肝脏移植登记处(ELTR)的报告。J乙醇57: 675 - 688。［Crossref］
2. López-Larramona G, Lucendo AJ, González-Castillo S, Tenias JM(2011)肝性骨营养不良:慢性肝病的重要考虑因素。世界肝病杂志3: 300 - 307。［Crossref］
3. 科利尔J(2007)慢性肝病的骨紊乱。肝脏病学46: 1271 - 1278。［Crossref］
4. Wibaux C, Legroux-Gerot I, Dharancy S, Boleslawski E, Declerck N等。(2011)等待肝移植患者的骨状态评估。Jt骨脊柱Rev Rhum78: 387 - 391。［Crossref］
5. 于天明，林春林，常思生，宋峰，黄松等。(2014)实体器官移植后骨质疏松和骨折:一项基于全国人群的队列研究。梅奥临床项目89: 888 - 895。［Crossref］
6. https://www.agence-biomedecine.fr/annexes/bilan2017/donnees/organes/02-organes/synthese.htm
7. Crosbie O, Freaney R, McKenna M, Curry MP, Hegarty JE等。(1999)预测原位肝移植术后骨质流失。肠道44:430 [Crossref］
8. Monegal A, Navasa M, Guañabens N，等。(2001)肝移植术后骨病:骨量变化、激素状态和组织形态学特征的长期前瞻性研究。骨质疏松症12: 484 - 492。［Crossref］
9. Fardellone P, Sebert JL, Bouraya M, Bonidan O, Leclercq G，等。(1991)用频率自我问卷法评价饮食中钙含量。复发性骨关节炎58: 99 - 103。［Crossref］
10. 吴长荣，陈建军，陈建军，陈建军(1993)椎体骨折的半定量评估方法。J骨矿工Res8: 1137 - 1148。［Crossref］
11. 兰刚，谢霞，彭丽，刘丽，宋丽，等。(2015)实体器官移植后骨质疏松的发病机制及治疗研究现状。生物医学研究中心2015: 413169。［Crossref］
12. Hamburg SM, Piers DA, van den Berg AP, Slooff MJ, Haagsma EB(2001)肝移植术后骨矿物质密度的长期变化。骨质疏松症11: 600 - 606。［Crossref］
13. Guichelaar MMJ, Kendall R, Malinchoc M, Hay JE(2006)骨移植前后骨矿物质密度的长期随访及预测因素。肝脏移植手术12: 1390 - 1402。［Crossref］
14. 王晓明，王晓明，王晓明，等。(2003)肝移植术后并发骨质疏松症的临床研究。[J]胃肠醇38: 320 - 327。［Crossref］
15. 李文娟，李文杰，刘建平，等。(2015)酒精性肝病患者骨质疏松与骨折的meta分析。世界J胃肠醇21日:4038。［Crossref］
16. 王晓明，王晓明，王晓明，等。(2001)肝移植患者使用FK506和环孢素A对骨量和矿物质代谢的影响。钙化组织68: 83 - 86。［Crossref］
17. 孙丽，彭颖，Zaidi N，朱丽，Iqbal J，等。(2007)钙调磷酸酶在骨吸收破骨细胞生成中的作用。J是肾物理吗292: F285-F291。［Crossref］
18. Yeo H, Beck LH, McDonald JM, Zayzafoon M(2007)环孢素A诱导成骨细胞分化和骨形成的剂量依赖性双相效应。骨40: 1502 - 1516。［Crossref］
19. 李建平，李建平，李建平，等(2010)糖皮质激素诱导骨质疏松的病理生理及治疗。现代康复18: 1319 - 1328。［Crossref］
20. Kasturi KS, Chennareddygari S, Mummadi RR(2010)双磷酸盐对肝移植患者骨矿物质密度的影响:随机对照试验的荟萃分析和系统评价。Transpl Int23日:200 - 207。［Crossref］
21. Crawford BAL, Kam C, Pavlovic J, Byth K, Handelsman DJ等。(2006)唑来膦酸预防肝移植术后骨质流失:一项随机、双盲、安慰剂对照试验。Ann实习医生144: 239 - 248。［Crossref］
22. bodinbauer M, Wekerle T, Pakrah B, Roschger P, Peck-Radosavljevic M，等。(2007)预防性双膦酸盐治疗可预防肝移植术后骨折。Am J移植7: 1763 - 1769。［Crossref］
23. 陈晓明，陈晓明，张春华，等。(2012)左来膦酸与阿仑膦酸对心脏和肝脏移植术后骨质流失的影响。临床内分泌学杂志97: 4481 - 4490。［Crossref］
24. Anastasilakis AD, Tsourdi E, Makras P, Polyzos SA, Meier C等。(2019)实体器官移植后骨病:欧洲钙化组织学会的叙述回顾和管理建议。骨127: 401 - 418。［Crossref］