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摘要

中药治疗作为肿瘤的综合治疗手段之一，具有多靶点、多途径、整体性的特点。CH通过调节肿瘤干细胞增殖来减弱肿瘤血管生成、耐药和免疫调节，是抑制肿瘤进展的主要机制。本文就中药单体、单药提取物和中药复方对肿瘤干细胞的抑制和调控机制的研究进展进行综述，并对研究现状进行分析和思考，以期为CH调控肿瘤干细胞的研究提供思路和参考。

关键字

肿瘤干细胞，中草药，单体;提取、复合、审查

简介

恶性肿瘤严重威胁着人类的健康，发病率和死亡率不断上升。虽然目前癌症的治疗主要包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗，但癌症治疗后的复发、转移和耐药性仍是一个值得关注的问题。随着干细胞生物学的不断发展，越来越多的研究提示癌干细胞(Cancer Stem cells, CSC)在肿瘤转移中的作用，CSC通过自我更新维持肿瘤生长，导致肿瘤复发转移[1]。中药治疗作为恶性肿瘤综合治疗的重要手段，其多靶点、多途径、整体性的特点使其在肿瘤治疗中的优势越来越突出。本文将从中药单体、单药提取物和中药复方三个方面探讨中药对肿瘤干细胞的干预和调控机制，为中药治疗临床恶性肿瘤提供参考和思路。

中草药单体:目前对天然化合物的研究较多，已证实姜黄素、白藜芦醇、人参皂苷具有抗肿瘤作用。同时，越来越多的文献发现天然化合物也可以作为CSC的治疗方法。

姜黄素:姜黄素是从中草药姜黄中提取的植物多酚，是姜黄中最重要的活性成分。近年来研究表明，姜黄在抗炎、清除氧自由基、抗病毒、抗肿瘤等传统药理作用基础上又有了新的药理作用。研究发现姜黄素可调控dlk1-dio3基因簇中的特异性miRNAs抑制人前列腺癌CSC[1]的增殖和侵袭，引起ceRNA效应[2]，抑制人前列腺CSC，逆转烟草烟雾引起的[3]对CSC特性的激活。姜黄素不仅通过抑制Sonic Hedgehog通路[4-5]、芳香烃受体ERK/SK1/S1P3信号通路[6]和JAK2/STAT3信号通路[7]抑制CSC的表达，还通过影响E-cadherin /beta-catenin抑制乳腺CSC的迁移[8-9]。同时，[10]研究人员发现姜黄素可增强丝丝霉素C诱导乳腺癌CSC死亡的能力，抑制CSC的自我更新能力，与EGCG联合治疗可减少CD44阳性细胞群，特异性抑制STAT3[11]磷酸化，诱导间充质上皮转化(mesenchymal epithelial transformation, MET)，从而使CSC对5-fu[12]更加敏感。因此，CSC的调控是姜黄素抗肿瘤的重要机制之一。

白藜芦醇:白藜芦醇(Resveratrol, RES)是从虎杖、葡萄、桑树等植物中提取的一种具有生物活性的天然多酚，又称二苯乙烯醇，是肿瘤的化学预防剂。RES作为一种天然的肿瘤化学预防药物，在肿瘤发生、促进和扩张三个阶段均具有良好的抗肿瘤活性，并能抑制各个阶段的肿瘤细胞。近期研究发现RES可激活胶质瘤干细胞自噬活性，增加其放射敏感性，抑制增殖并促进凋亡[13]，还可激活p53抑制胶质瘤干细胞Nanog的表达，诱导胶质瘤干细胞[14]分化。在乳腺癌CSC中，RES可以通过阻断Wnt/β-catenin信号通路抑制乳腺癌CSC，诱导自噬[15]，增加Argonaute2活性，导致抗癌miRNAs[16]表达增加。RES抑制结直肠癌CSC增殖，促进凋亡，上调结直肠癌CSC MICA/B的表达，增强细胞免疫原性[17]，激活p53诱导miR-145和miR-200c抑制干细胞特性和上皮间充质转化的[18]。此外，RES可通过抑制多能维持因子和EMT[19]抑制人和Kra转基因小鼠胰腺癌干细胞特性，抑制成髓细胞瘤CSC的增殖和致瘤性，增强其放射敏感性[20]。

和厚朴酚:和厚朴酚(HNK)是厚朴干皮、根皮、枝皮提取物，对多种癌细胞有抗癌作用。HNK可降低无黏附性乳腺球表达、多能因子表达及醛脱氢酶活性，增加肝激酶B1 (LKB1)表达，抑制单个细胞运动，消除乳腺癌细胞[21]的干细胞样表型。在多形胶质母细胞瘤8401 (GBM8401)中，HNK以剂量依赖的方式抑制亲本细胞和肿瘤干细胞样群体(SP)细胞的增殖，显著增强MGMT抑制剂o6-苄基鸟嘌呤(o6-BG)降低SP对timozolid[22]的耐药性的能力。同时，HNK通过抑制Notch-2信号通路靶向黑色素瘤干细胞，从而有效抑制黑色素瘤细胞[23]，通过miR-141/ZEB2轴[24]逆转EMT，部分抑制CSC特征，诱导细胞凋亡，抑制Wnt/β-catenin传导，抑制上皮-间充质转化，消除口腔CSC[25]。HNK作为HIF抑制剂，在治疗人巨噬细胞瘤中抑制缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor, HIF)通路中发挥重要作用，阻断CSC标志物[26]的表达。

人参皂苷:人参皂苷是一种甾醇类化合物，主要存在于人参属药材中。主要抗肿瘤活性成分有Rh1、Rh2、Rh3、Rb1、F2、Rg3、Rg5等。对乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、胰腺癌等有较强的抗癌作用。研究发现人参皂苷Rb1和复方K对CSC有较强的细胞毒作用，主要通过下调β-catenin/TCF依赖转录及其靶基因ABCG2和p -糖蛋白[27]的表达，抑制CSC的自我更新，增加CSC对化疗药物的敏感性。人参皂苷Rh2通过减少lgr5阳性CSC的数量抑制人皮肤鳞状细胞癌[28]的生长，下调IL-6的表达，抑制鼻咽癌[29]体外增殖并促进凋亡。人参皂苷F2可通过激活内源性凋亡通路和线粒体功能障碍诱导CSC凋亡，人参皂苷F2可启动CSC[30]的自噬过程。在结直肠癌中，20 (S) -人参皂苷Rg3通过caspase-3和caspase-9通路[31]抑制结直肠癌中CSC的增殖，诱导结直肠癌中CSC的凋亡。人参皂苷作为扶正中药的代表药物，其对CSC的抑制作用是其扶正抗癌作用的重要体现，有待进一步研究。

三氧化二砷(Arsenic Trioxide, ATO):三氧化二砷(Arsenic Trioxide, ATO)俗称砒霜，是一种古老的矿物中草药，毒性强，对治疗早幼粒细胞白血病有重要贡献。随着抗肿瘤研究的发展，砷化物对肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肝癌等癌症显示出独特的治疗作用。研究发现，ATO通过降低Gli1及其下游基因N-myc、GAS1[32]的表达，抑制肺癌CSC的增殖，降低其集落形成能力，并通过与SHH-Gli蛋白[33]结合，抑制胰腺癌CSC的体内外活性。在胶质母细胞瘤中，ATO通过下调Notch通路降低胶质母细胞瘤[34]的增殖和复发，低ATO浓度导致胶质母细胞瘤干细胞样细胞[35]形态分化。同时，ATO与百草内酯协同抑制肝癌HepG2细胞增殖诱导凋亡，有效抑制肝癌干细胞[36]，并通过下调分选阳性细胞表达阻断细胞周期，从而抑制细胞增殖，促进细胞凋亡和坏死，发挥抗肿瘤作用[37]。

蟾毒灵:蟾毒灵是从蟾蜍毒液中提取的一种单体化合物。它是一种多羟基类固醇，是抗肿瘤药物华蟾素的有效成分之一。能抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞自噬，逆转肿瘤耐药。在体内外可选择性抑制多种肿瘤。研究发现蟾毒灵可以抑制吉西他滨耐药的胰腺癌CSC，阻断Hedgehog信号通路[38]的激活。在抑制ccos - csc的干性方面，骨肉瘤细胞的干性主要通过miR-148A[39]调控DNMT1和p27来控制。也有研究者发现蟾毒灵可通过上调caspase3和PARP的表达，下调人端粒酶逆转录酶的表达来诱导CSC的凋亡，通过激活线粒体凋亡通路[40]增强替莫唑胺对CSC的抑制作用。

丹参酮IIA:丹参酮IIA (Tan-IIA)是从中药丹参中提取的二萜醌类成分，具有神经保护、抗炎、抗肿瘤等生物活性。其抗肿瘤活性主要包括促进肿瘤细胞凋亡、逆转肿瘤多药耐药、抑制血管生成和转移。Tan-IIA可靶向和抑制CSC，并通过阻断IL - 6/STAT3/NF-kB信号通路抑制人乳腺CSC在体内和体外[41]的生长，也可通过抑制增殖、少干性和诱导凋亡途径靶向和抑制CSC的[42]，高剂量Tan-IIA可促进PG干细胞样细胞的凋亡，其促进凋亡的能力，其促凋亡能力等于或大于顺铂[43]。经Tan-IIA处理后，胃癌MKN-45细胞的黏附、侵袭和趋化能力明显受到抑制，异质黏附分子CD44V6减少，E-acdherin表达上调，肿瘤细胞穿透细胞外基质和基底膜的能力降低[44]。Tan-IIA还可以通过抑制YAP[45]的转录活性来抑制宫颈癌干细胞样细胞的迁移和侵袭。

大黄素:大黄素是大黄根和根茎的活性成分，具有抗肿瘤等生物活性。Emodine可抑制小鼠实体肉瘤S-180、小鼠肝癌、乳腺癌、淋巴肉瘤、黑素瘤、肺癌A-549。研究发现，大黄素可以显著抑制GSC的Notch-1、β-catenin通路、STAT3等干性信号，从而阻断GSC[46]的自我更新。并通过ros相关机制及抑制ABCG2功能，可有效降低csc样SP细胞比例，抑制集落形成[47]。Emodine联合AZT协同抑制白血病CSC的增殖，通过下调BCL-2、NF-κB、TGF-β[48]的表达，通过抑制c-Src、JAK1/2激酶[49]促进酪氨酸磷酸酶SHP-1的表达，抑制STAT3的激活。

单药提取物:部分中药提取物(醇提物或水提物等)也被证明对CSC的分化、凋亡、耐药等功能有影响，可为CSC的治疗提供新思路。

半枝莲:半枝莲是阴唇科黄芩属多年生草本植物，具有清热解毒、活血化瘀、消肿止痛等功效。半枝莲的抗癌作用比较明显，是临床肿瘤治疗的常用药物。其抗肿瘤机制主要集中在诱导肿瘤细胞凋亡和促进肿瘤细胞自噬。三七黄芩对结直肠癌CSC有明显抑制作用，可抑制Hedgehog信号通路，下调结肠癌CSC标志物CD133和Lgr5 mRNA水平，降低结肠癌CSC Hedgehog信号通路Ptch1和Gli mRNA转录，抑制结肠癌CSC自我更新[50]也可抑制结直肠癌CSC的生长，增强细胞β-catenin蛋白磷酸化，降解β-catenin表达[51]。

黄芩:黄芩是唇形科草本植物黄芩的干根，具有清热、燥湿、降火、解毒的功效。现代药理学研究表明，黄芩具有抗氧化、免疫调节和抗肿瘤等作用。黄芩提取物及其主要活性黄酮类化合物通过调控ABCG2蛋白[52]的表达靶向SP细胞，诱导小鼠肝癌H22细胞高表达HSP70，可增加小鼠治疗同种异体肿瘤活性免疫[53]的能力。

轮匝草:轮匝草属植物，具有祛风、除湿、活血、解毒的功效。现代药理研究表明，该植物具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒和抗氧化等活性。提取物能抑制食管鳞状细胞癌干细胞样细胞的侵袭转移，调节DJ-1[54]介导的线粒体生成，逆转肝癌细胞上皮间质转化，其分子机制可能与mTOR信号通路[55]有关。

白花蛇舌草:白花蛇舌草是茜草科白花蛇舌草属的全株。具有清热解毒、益湿润湿的功效。越来越多的现代药理学研究表明其具有显著的抗肿瘤作用。白花蛇舌草在体内外均能显著抑制CSC标志物LGR-5和OCT-4的表达，抑制CSC在结直肠癌中的生长，而抑制Wnt/β-catenin信号通路的激活和调控关键因子的表达是其关键机制[56]。植物乙醇提取物可显著降低PCNA、Lgr5、β-catenin、c-myc、survivin mRNA水平，并呈剂量依赖性，抑制结直肠癌[57]细胞中CSC的增殖。石玉蓉[58]发现通过抑制Wnt信号通路的活性可以抑制结肠CSC分化。

川芎:川芎为伞形科川芎的干燥根茎，具有活血益气、祛风止痛的作用。现代药理研究表明川芎对心脑血管疾病、神经系统疾病、肿瘤等有良好的治疗作用。研究表明川芎可抑制干细胞样细胞[59]中VEGF、HIF-1α及emt相关蛋白的表达。对肺癌干细胞样荷瘤小鼠的原发肿瘤模型和复发模型也有抑制作用，其机制与抑制HIF-1α和emt相关分子表达[60]有关。进一步的研究也证实了川芎可以通过抑制HIF-1α的表达改善肿瘤缺氧微环境[61]，而HIF-1α对CSC有抑制作用[62]。川芎也可能通过在mRNA水平上抑制emt相关标记蛋白的mRNA表达来抑制CSC[63]。

其他药物:此外，一些中草药具有抗肿瘤作用。研究发现，苦参提取物体外应用于CSC可抑制CSC的增殖，诱导CSC的凋亡，抑制Wnt通路的活性[64]。马齿苋提取物可通过诱导细胞凋亡和影响细胞周期，在体外显著抑制CSC的增殖[65]。山药提取物能抑制结肠癌H29细胞的增殖率，降低CSC的比例[66]。雄黄可通过影响caspase依赖性的线粒体，有效诱导LCSC凋亡[67]。

中草药复方:中草药复方在癌症治疗中有着悠久的历史，在延长患者生存期和提高患者生活质量方面表现出优势。因此，越来越多的癌症患者开始寻求中医治疗。中药治疗也被认为是癌症的辅助治疗之一。随着研究的发现，中药复方对CSC和肿瘤进展的调控研究越来越多，更能体现其多靶点、多途径的作用。

四君子汤:四君子汤源于《太平惠民合济聚方》，由人参、苍术、茯苓、甘草等组成，具有健脾益胃的功效。研究表明，四君子汤能有效抑制具有CSC特征的SP细胞增殖并促进其凋亡[68]，抑制胃癌SGC-7901SP细胞的肿瘤发生，促进肿瘤细胞凋亡[69]。四虫子汤血清可上调Bax，下调Bcl-2，促进细胞色素C的释放，激活caspase -3介导的凋亡通路，抑制SP细胞在甲状腺癌细胞中的生长[70]。

片仔癀:片仔癀起源于明代，至今已有400多年的历史。由牛黄、三七、蛇胆、麝香等药物组成。具有清热解毒、凉血化瘀的功效。有研究发现片仔癀可以减少HT-29和SW620结直肠癌细胞系中干细胞的数量，抑制这两种细胞系中结直肠癌细胞的增殖[71]，还可以显著降低结直肠癌干细胞样SP细胞的比例，且呈剂量依赖性。降低HT-29 SP细胞的活力和球形形成能力，调控CSC的相关生物学行为[72]。同时，片仔癀可能通过调节细胞增殖、凋亡相关蛋白Bcl-2 / Bax、CDK4、CyclinD1、miR-483-5p及其靶基因CDKN1A的表达，显著抑制肝癌干细胞的生长和致瘤性(p21)。从而抑制肝癌干细胞生长，诱导细胞凋亡[73]。

益气解毒方:益气解毒方是由莪术、白芍、白术等组成的中草药复方，越来越多的现代药理学研究表明其在肿瘤细胞自噬和诱导凋亡方面具有重要作用。益气解毒方可降低ACHN肾癌CSC增殖率，增加P53蛋白表达，增加凋亡率[74]。能显著抑制CNE2干细胞在鼻咽癌中的增殖，并能影响CNE2细胞中CSC标记物CD44和ABCG2的表达活性，促进CSC凋亡[75]，上调miR-200b的表达抑制CSC，从而抑制鼻咽癌的生长增殖速度和侵袭潜能[76]。

益气补肾方:益气补肾方是由鸡血藤、黄芪、肉苁蓉、补骨脂、淫羊藿等中药复方。相关研究表明其具有免疫调节功能，促进抗缺氧和抗肿瘤作用。研究发现益气补肾方可能通过调控CSC小位和Notch信号通路下调胃癌CSC表面标志物的表达，诱导胃癌CSC良性分化，对胃癌细胞具有显著的抗增殖转移作用[77]。通过下调CSC表面标记物CD24、CD44、Ep CAM的表达，降低CSC表面标记物在肿瘤中的比例，诱导胃癌CSC良性分化，抑制胃癌细胞增殖和转移[78]。

小潭三节方:小潭三节方是由半夏、南星、吉内金、陈培等中药复方，是“从痰论治”的经验方。研究发现，小潭散结方可能以剂量依赖的方式下调Notch-1和Hes1基因的表达，减少肿瘤血管生成，抑制胃癌干细胞增殖[79]，增强凋亡蛋白Bax的表达，抑制凋亡蛋白Bcl-2的表达下降，剂量依赖诱导结肠癌干细胞样细胞凋亡[80]。消潭散结方通过降低胃癌细胞中PCNA的表达，抑制胃癌细胞的增殖活性，通过影响胃癌细胞黏附分子CD44和CEA的表达，降低异质性黏附[81]。

结论

近年来，越来越多的患者被吸引使用CH作为癌症的辅助治疗选择。大量研究证实CH联合放化疗能够提高化疗疗效，减少化疗引起的副反应。由于CSC促进肿瘤的机制复杂，综合治疗方法显得尤为重要。中药具有多靶点、多途径作用，在抑制CSC功能方面具有优势。如前所述，已经发现丰富的天然提取物和中药配方可以干扰CSCs的耐药性和自我更新途径。

但中药对CSC作用的研究仅限于观察CSC细胞的增殖、凋亡和分化，具体作用机制的研究较少，有待深入研究，对具体作用机制的研究尚不深入。同时CSC缺乏明确的检测标记物，不同CSC也缺乏特异性的标记物，这给中药对CSC的干预调控带来了很多麻烦。但这一局限性是中西医共同的局限性，也是中医发挥多靶点调控CSC作用的契机。本文就CH组分通过调控CSC的生物学功能而发挥其抗肿瘤作用的机制进行综述。然而，为了将CH潜在的多靶点活性应用于癌症治疗，扩大其生物医学应用范围，我们必须对CH的有效成分和CH调控CSC的机制有更深入的了解和实质性的了解。

资金

本研究由国家自然科学基金(项目号:81973651、81830120、81874405)、上海市科委科学基金(项目号:18QA1404200、17QA1404100)、上海市中医药管理局局长[项目号:ZY(2018-2020)-FWTX-4026、ZY(2018-2020)-CCCX-2003-03]、上海中医药大学兴林青年学者资助。

相互竞争的利益

作者声明他们之间没有利益冲突。

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