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地球上大多数生物都有生物钟机制，适应地球自转和公转的24小时周期，并将节奏刻在体内。随着昼夜节律[1]的阐明，一项时间生物学研究取得了进展。

昼夜节律振荡由下丘脑视交叉上核(SCN)传递，参与睡眠、激素分泌、细胞分裂和增殖等多种生物现象。与此同时，在外周器官的构成细胞中普遍表达的时钟基因网络也拥有自己的昼夜节律，它们共同管理着等级和双重的“生存时间”[2]。

虽然有很多关于单个时钟基因功能分析的报道，隐花色素（哭基因敲除小鼠表现出关节炎加重小鼠的表型，表现出T淋巴细胞产生大量肿瘤坏死因子(TNF)-α[3]的独特能力，TNF-α对培养的类风湿滑膜细胞的刺激抑制了其转录活性期（每)基因通过D-box[4](图1)。

图1所示。分子钟的网络。

另一方面，白天松果体产生的褪黑激素分泌受到抑制，当光信号到达松果体时，由视网膜传递到SCN。夜间分泌的褪黑素通过维持交感神经镇静和副交感神经支配来调节昼夜节律，从而导致自然睡眠诱导。

有趣的是，在类风湿关节炎(RA)患者中，褪黑素分泌在午夜比健康受试者增加更多。滑膜组织巨噬细胞和RA患者关节液[5]中检测到褪黑素。

那么，如果问RA患者的睡眠是否依靠褪黑素呈现出深度健康的睡眠，则完全不能说。事实上，RA患者更容易出现夜间清醒睡眠障碍，其特征是睡眠开始后唤醒次数增加，睡眠效率降低。褪黑素反而会促进类风湿性关节炎患者的炎症。例如，当褪黑素刺激人体外周血单个核细胞时，会分泌干扰素(IFN)-γ、白细胞介素(IL)-1和IL-6等细胞因子。其中，脂多糖(LPS)依赖的TNF-α分泌在夜间增加，添加褪黑素后明显增强。如果按照人的生命周期来考虑这些现象，在人体内褪黑素血药浓度达到峰值后，细胞因子的分泌峰值在清晨下降。这表明昼夜节律在RA患者的关节症状、睡眠和细胞因子分泌中具有重要作用[6,7]。

在RA的发病机制和治疗方面，我们报道了时钟基因的新作用。TNF-α不影响细胞的振荡相位Rev-erbα，另一种重要的时钟基因的转录抑制因子Bmal1，而增强了Rorα，的转录激活因子Bmal1．因此，TNF-α诱导的过度表达Bmal1滑膜细胞[8]。在治疗RA的锚定药物甲氨蝶呤(MTX)的治疗功能中，MTX上调了昼夜转录因子PAR bZIP与D-box元素的结合Per2和促凋亡Bcl-2相互作用杀伤因子(Bik)启动子，诱导滑膜细胞[9]凋亡。

近年来，有报道称昼夜节律调节不仅涉及睡眠障碍，还涉及胰岛素分泌的日变化、高血压、致癌等发病机制。在RA治疗领域，也尝试了时间疗法，通过改变甲氨蝶呤或强的松龙夜间给药时间和缓释作用，以期增强药物疗效[10]。
2017年诺贝尔医学和生理学奖授予了发现生物钟基因的一系列成就每．时钟基因和时间生物学的控制现在越来越受到重视，因此在这一免疫领域进行了积极的检查工作

参考文献

1. 冈H(2004)时钟基因在细胞时钟:角色，行动，和神秘。J生物节律19日:388 - 99。(Crossref)
2. Lucas RJ, Lall GS, Allen AE, Brown TM(2012)杆状、锥状和黑视素光感受器如何聚集在一起来点亮哺乳动物的生物钟。大脑研究进展199:队。(Crossref)
3. hasiramoto A, Yamane T, Tsumiyama K, Yoshida K, Komai K，等(2010)哺乳动物时钟基因隐花色素通过促炎细胞因子tnf - α调节关节炎。J Immunol184: 1560 - 1565。(Crossref)
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5. Cutolo米，Maestroni GJ，Otsa K，Aakre O，Villaggio B冬季类风湿关节炎患者的昼夜褪黑素和皮质醇水平:北欧和南欧的比较。安·大黄．64: 212 - 216。(Crossref)
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8. 吉田K，中井A，金城武K，桥本N，铃木K，等(2018)TNF-α通过双钙依赖通路诱导类风湿滑膜细胞中生物钟基因Bmal1的表达。生物化学生物物理Res公社495: 1675。[Crossref］
9. 铃木K，吉田K，上叶T，金城武K，中井A，等(2018)甲氨蝶呤上调昼夜转录因子PAR bZIP诱导类风湿关节炎滑膜成纤维细胞凋亡。关节炎．20: 1-55。(Crossref)
10. Krasselt M, Baerwald C(2016)减释强的松治疗类风湿关节炎的疗效和安全性。药物发展10: 1047 - 1058。(Crossref)