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摘要

本文综述了自组织等离子体结构的形成及其在癌症治疗中的潜在应用。本文综述了与液体电极接触的不同类型等离子体放电中自组织模式(sop)的代表性实验证据。与液体接触的SOP等离子体对驱动电流、电解质电导率、气体长度、气体种类和气体流速等广泛的控制参数具有明显的界面模式形成敏感性。一些研究表明，在自组织等离子体结构中形成的活性物质对癌细胞都有效在体外和vivo．

关键字

低温大气等离子体，自组织模式，等离子医学，癌症治疗，活性氧，活性氮

介绍

自组织是一种复杂而迷人的现象，在自然和技术背景下，在各种物理、化学和生物学中都能观察到[1]。不同类型的自组织现象已被广泛报道，如介质阻挡放电[2]、高频放电[3]、气体流动稳定放电[4]、电阻稳定放电[5]和液体电极放电[6]。这些放电通常发生在阳极或阴极，其标准操作规程在这些放电中有显著差异。最近，人们研究了一个或两个电极处于液相的等离子体放电的数量，涉及的应用范围从水的净化和活化，到纳米颗粒和材料的合成，以及医学[7-12]。因此，SOP等离子体不仅从基本的角度来看，作为自然固有的和迷人的特征，而且从当前和新兴技术的实用角度来看，都是令人感兴趣的。本综述的主要目的是总结等离子体自组织现象的基本科学方面，并描述其在癌症治疗中的潜在应用。

等离子体放电中的自组织

与液体表面相互作用的等离子体放电中的sop更为明显，特别是当导电液体作为阴极或阳极时。与液体相互作用的等离子体放电可以在低纵横比范围内(例如射流)和高纵横比范围内(例如平面放电)区分开来。液体上的等离子体对自组织事件表现出很强的敏感性和更大的介入性参数范围。sop包括方形纹理、方形晶格、方形/六边形超晶格、空心六边形、多臂螺旋和转轮图案[13]。因此，这些的形成取决于驱动电流、电解质电导率、间隙长度、气体种类等各种参数。

由于涉及的物理和化学现象的多样性，等离子体自组织过程的理论理解相当复杂[14,15]。环境气体中等离子体放电的理论模型，包括最基本的理论模型，都承认在相同的放电电流下存在多个解。其中一种解决方案在最简单的情况下是一维的，它描述了电流在电极表面均匀分布的状态。其他现有的解决方案在所有情况下都是多维的，并且描述了具有不同阴极点配置的模式。1963年提出了弧-阴极相互作用的多解存在假设，1988年导出了等离子体放电的多解存在假设[14]。目前，不同研究组已经在不同条件下计算了描述高压电弧放电阴极电流转移的漫射模式和斑点模式的解，并与实验进行了广泛的对比验证[16,17]。

实验条件对sop的影响

电流和电压对辉光放电中sop的产生起着重要的作用。图1显示了特定电流/电压条件下液体上方的电流-电压特性和光学照片放电模式[18]。整个电流-电压特性可分为四个特定阶段:初始电晕放电后的单个灯丝(阶段I)，急剧增强的热辐射(阶段II)，不稳定状态(过渡阶段，阶段III)和多灯丝模式(阶段IV)。在阶段IV，放电在多灯丝阶段稳定并延伸到液体介质表面的大量放电灯丝(自组织模式)。可以产生由不同密度的径向和共聚焦线组成的复杂形状，并且可以观察到一些径向/轴对称的元素。另一方面，苗et al。和Wilson报道当放电电流为10 mA时，阳极斑点呈小圆形[19,20]。阳极光斑呈环状结构，电流由15 mA增加到25 mA。进一步增大放电电流使近阳极等离子体自组织。此外，由于液体电极等效电阻的变化，等离子体温度随着电流的减小而下降是电压随着电导率的增大而降低的原因[21]。同时，等离子体的持续工作导致液体的逐渐酸化和电解质电导率的增加，导致阳极的自组织模式越来越窄。除了电流和电解质电导率外，间隙长度还会影响液体电极上大气辉光放电的自组织模式[22]。在液相阳极中，当间隙长度较大时，会出现sop。当间隙长度减小时，sop会消失。在图2(上层)中也可以找到类似的结果。除了放电电流、电解质电导率和间隙长度外，等离子体放电的气体种类对sop也有不同的影响。 No gas (air) flow and nitrogen (N₂)流从外部呈现相同的环形阳极图案，而氧(O₂)的外部流动表明阳极点被移动，其形状逐渐改变[23]。使用O可以观察到多种模式₂护套流动，图案会随机改变形状。因此，O的存在性₂强烈影响阳极图案结构。威尔逊et al。说明在空气中观察到环状结构，N₂，和N₂- h₂混合，但不是纯N₂H₂，或者He。电负性气体通常在放电中捕获自由电子并形成负离子，这可能导致液体电极表面附近电子数量的变化。在使用液体电极放电的过程中，气体(如H₂， Cl或O₂)会由于电解而出现在水面上。虽然气体对图案形成机制的影响尚不完全清楚，但O的存在₂强烈影响阳极图案结构。

图1所示。激活过程中液体上方放电模式的光学照片。在面板下方的照片中，等离子体喷射到大量细电流细丝的分层清晰可见;在液体介质表面也会形成精细复杂的图案。可以清楚地确定四个放电阶段¹⁸．经Chen et al.， science Reports 7, 12163(2017)同意转载。版权所有2017作者在知识共享署名4.0国际许可下获得许可。

图2。采用不同气隙长度的常压放电方法研究了液体阳极表面的SOP等离子体。将SOP血浆活化生理盐水溶液应用于人胰腺腺癌细胞系(BxPC-3)和人胰管上皮正常细胞系(H6c7)。上层:不同气隙长度的电流-电压依赖性与自组织界面模式的光学照片。中等水平:用紫外-可见-近红外光谱在4毫米和6毫米气隙长度的盐水溶液上用SOP等离子体放电的光学发射光谱。较低水平:SOP血浆活化盐水溶液对BxPC-3和H6c7孵育24小时和48小时后细胞活力的影响22。经许可转载自Chen等人，IEEE Transactions on Radiation and Plasma Medical Sciences 2.2, 116-120(2018)。版权所有2018 IEEE。

癌症治疗的潜在应用

血浆医学是一门结合生物学、化学、物理学和医学的跨学科研究的创新和新兴领域。等离子体以产生带电粒子、电子激发原子、活性氧(ROS)和活性氮(RNS)而闻名。已知ROS和RNS联合或单独促进细胞增殖和细胞死亡。此外，极大量的活性物质可能导致脱氧核糖核酸(DNA)、蛋白质、脂质受损，导致衰老，并诱导细胞凋亡[24-26]。图2(上层)显示，为了研究液体阳极表面的SOP等离子体，我们考虑了不同气隙长度(2-10 mm)的金属引脚阴极和盐水溶液阳极之间的大气放电[22]。随着间隙的增大，放电电流减小，放电电压增大。在4 mm和6 mm气隙长度下，用紫外-可见-近红外光谱测量的盐水溶液上的SOP等离子体放电的光学发射光谱如图2所示(中等水平)。图中光谱的优势种为NO或N₂(258、267、337和357 nm)， OH (309 nm)， N₂⁺(391 nm)和O (777 nm)。ROS和RNS的存在导致了短寿命和长寿命物种的形成，这对抗癌特性很重要。短寿命自由基或特殊自由基包括超氧化物(O)^{2 -})、亚硝酸盐(NO)、原子氧(O)、臭氧(O)_3.)，羟基自由基(•OH)，单线态δ氧(SOD, O₂(1∆g))，过氧亚硝酸盐(ONOO^-)，以此类推[25,27]。寿命长的物种包括过氧化氢(H₂O₂)和亚硝酸盐(NO^{2 -})。ROS/RNS在血浆/液体界面上的转运受到SOP的影响。由于放电对生理盐水溶液的改性受等离子体-液界面SOP的影响和控制。图2(下图)显示了SOP血浆活化盐水溶液应用于人胰腺腺癌细胞系(BxPC)^－3人胰管上皮正常细胞系(H₆c₇)， SOP血浆活化生理盐水溶液选择性影响癌细胞和正常胰腺细胞。在基因型转化的情况下，SOP血浆活化盐水溶液可能影响这些非癌基因依赖性，并可能导致合成致死相互作用和BxPC的选择性死亡^－3癌细胞和H₆c₇正常细胞。血浆中加入SOP活化盐水溶液对癌细胞的作用更大。胰腺正常细胞和癌细胞的变化趋势可归因于ROS和RNS浓度随不同气隙距离的变化趋势。另一方面，血浆中含有sop诱导细胞内生成ROS诱导BcPC细胞凋亡^－3癌细胞可能是由外在途径和内在途径的协同作用精心策划的[28]。结果表明，血浆活化盐水溶液对胰腺腺癌细胞具有特异性的细胞毒性。

另一方面，不同的sop出现介质阻挡放电(DBD)等离子体，DBD等离子体已应用于癌症治疗。SOP血浆在较高的治疗剂量下通过坏死杀死黑色素瘤皮肤癌细胞，在较高的治疗剂量下仍低于损害健康组织的阈值[29]。非常低剂量的血浆启动黑色素瘤皮肤癌细胞凋亡，未观察到细胞坏死。这里消费et al。表明血浆治疗对小鼠是安全的，U87生物发光显著降低与U87胶质瘤小鼠治疗5天后肿瘤体积减小相关[29]。Panngonet al。研究了SOP血浆对人肺癌细胞(H460)和正常细胞(MRC5和L132)的优先杀伤作用[30]。时间依赖性细胞死亡提示血浆诱导的细胞死亡不是坏死性的。细胞凋亡是一个复杂的过程，至少包括两个主要过程:内在途径和外在途径[31]。线粒体在内在通路中决定细胞命运起主要作用，而死亡受体在外在通路中介导caspase8的外部信号起关键作用。在血浆处理下，H460中Caspase[8]和Bax基因的mRNA表达均不正常，表明激活了内源性和外源性途径。Bax是一个Bcl-2家族，与早期细胞凋亡过程中线粒体膜的单点化有关。

SOP血浆可以处理更多不同的介质，如水、生理盐水、林格液、杜氏改性鹰培养基(DMEM)、胎牛血清(FBS)等，可作为抗肿瘤介质。目前，一些论文提出等离子体活化介质作为一种新的化疗方法。Boehm等人阐明了FBS暴露于大气等离子体中会产生寿命相对较长的产物，如过氧化氢(H₂O₂)，它们具有生物活性，并具有抗微生物和细胞毒活性[32]。阮et al。报道了溶液血浆和溶液血浆在异质癌细胞中的抗癌作用[33]。田中et al。研究了血浆活化林格液的临床应用[34]。等离子体激活介质的化学成分显示出溶液pH值的强烈降低，氧化/还原电位的增加以及ROS和RNS的产生。据报道，含有ROS和RNS的SOP血浆活化培养基在哺乳动物细胞中启动了凋亡级联反应，对癌细胞具有选择性更高的细胞毒性。ROS是一种已知的细胞毒性物质，被报道为冷血浆细胞毒性的主要介质之一，当浓度低于市售H时，细胞生长受到抑制₂O₂(35、36)。ROS并不是血浆活化溶液中存在的唯一有毒物质，其他细胞毒性成分也随着血浆暴露时间的增加而增加₂O₂[37]。RNS的形成被认为是这些化合物协同抗微生物作用的原因，也可能是细胞毒性增强的原因。SOP血浆生成的活性物质导致细胞内ROS增加:低浓度可刺激细胞增殖或细胞因子释放，但可引起DNA损伤;高浓度可诱导细胞周期阻滞并引发细胞凋亡[38]。细胞内ROS诱导细胞凋亡的产生被认为是SOP血浆可能成为一种有前景的肿瘤治疗方法的途径，它也具有引起氧化应激诱导的致癌遗传和表观遗传改变的风险[39]。

结论

本文综述了自组织形成的实验研究。通过抑制或增强SOP形成的控制方法包括驱动电流、电解质电导率、气体长度、气体种类和施加的气体流量。此外，还积累了SOP血浆治疗肿瘤的有力证据。SOP血浆可产生的活性物质的各个方面在国内外都得到了研究，这些活性物质在体内和体外都对癌细胞有效。抑癌介质对癌细胞具有明显的抑癌活性。SOP血浆用于癌症治疗领域的基础研究还有待进一步开展，这一领域的挑战也在迅速增加。科学家们将更多地关注SOP血浆用于癌症治疗，不仅因为其回报丰厚，而且因为它是现代技术中为数不多的几个尚未在医学上应用的领域之一。

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