在新近发病的1型糖尿病(T1D)患者和动物模型中观察到胰腺α-细胞的显著增加。我们最近的研究表明,最近发病的T1D患者α-细胞增殖的增加,至少部分是由于β-细胞缺乏导致旁分泌因子γ-氨基丁酸的下降。
γ-氨基丁酸,旁分泌因子,α-细胞增生
五种(α-, β-, δ, PP-和ε)亚型内分泌细胞紧密地位于朗格汉斯胰岛内,它们负责产生和释放调节血糖水平的特定激素。在这些内分泌细胞中,α-细胞和β-细胞在生理条件下协同工作,分别分泌“反调节”激素胰高血糖素和胰岛素,从而确保血糖正常,因此研究最多。由于胰岛素分泌显著下降,自身免疫破坏β细胞导致1型糖尿病(T1D)。有趣的是,在近期发病的T1D患者[1]和动物模型[2]中,胰岛内α-细胞显著增加(α-细胞增生)。然而,用胰岛素治疗T1D小鼠既不能防止β-细胞丢失,也不能抑制α-细胞增殖[3]。新近发病的T1D患者α-细胞增生的机制一直不清楚。
γ -氨基丁酸(gamma - aminbutyric acid, GABA)是一种众所周知的抑制性神经递质,被中枢神经系统外的细胞广泛用作信号分子,包括胰腺β-细胞[4-6]、免疫细胞[7]和肠上皮细胞[8]、肺[9-11]和肝脏[12,13]。与神经元不同,胰腺β细胞主要通过GABA分流[14]通路产生GABA,这是一个发生在线粒体中的闭环代谢过程,具有产生和保存GABA供应的双重目的。GABA分流始于葡萄糖代谢经三羧酸循环形成的α-酮戊二酸经GABA/α-氧戊二酸转氨酶转氨化为l -谷氨酸。后者通过谷氨酸脱羧酶(GAD)的酶活性被脱羧催化成GABA。早期研究表明β-细胞表达GAD并产生GABA。此外,A型GABA受体(GABA一个Rs)是一类配体门控氯离子通道,在β-和α-细胞中均有表达[4,15,16]。由于Cl表达水平的差异̶-侵入和挤出氯化物的转运体,细胞内的Cl̶β-细胞浓度高,β-细胞浓度低[17,18]。因此,刺激GABA一个β细胞中的Rs产生Cl̶流出和膜去极化,增加钙2+和胰岛素分泌[4,15,19],而GABA的激活一个α-细胞中的Rs产生Cl̶内流和膜超极化,降低钙2+胰高血糖素的进入和释放[16,20]。
我们最近利用链脲佐菌素(STZ)诱导的T1D[21]小鼠模型,研究GABA作为旁分泌因子是否调节α-细胞增殖。我们发现腹腔注射STZ导致β-细胞中GAD和胰岛素的快速下降,随后α-细胞(胰高血糖素)中mTOR活性升高+),增加Ki67+/胰高血糖素+STZ后2天细胞。STZ后2周,胰岛α-细胞团明显增加,其中GAD+/胰岛素+而ALDH1a3+/胰岛素+细胞增加。表达高水平ALDH1a3的细胞表现出祖细胞/干细胞样特征。令人兴奋的是,用GABA治疗stz注射小鼠不仅显著降低了ALDH1a3+/胰岛素+增加广泛性焦虑症+/胰岛素+还能防止α-细胞增生和高胰高血糖素血症。这些发现表明,在正常胰岛中,自分泌GABA保护β-细胞免受损伤和/或表型去分化,而旁分泌GABA抑制α-细胞增殖。然而,在早发性T1D中,α-细胞增殖的增加可能是由于β细胞损失导致旁分泌因子GABA和/或胰岛素的下降而引起的。
为了探讨旁分泌因子GABA或胰岛素是否抑制α-细胞增殖,我们测试了选择性GABA的作用一个R受体激动剂muscimol和胰岛素分别对小鼠胰腺α-细胞系αTC1-6细胞增殖的影响。我们的实验表明,单独使用muscimol对αTC1-6细胞的增殖没有影响,而胰岛素可以显著增加αTC1-6的增殖,这与之前报道的[22]一样。值得注意的是,muscimol可以有效地阻止胰岛素存在下αTC1-6的增殖。鉴于胰岛素会增加GABA一个αTC1-6细胞[16]表面的Rs,我们提出在生理条件下,胰岛素维持GABA一个Rs在α-细胞上,通过GABA一个Rs,保持α-细胞增殖。
旁分泌GABA信号如何抑制α-细胞增殖?Ca2+依赖mTOR的活性上调胰腺内分泌细胞的增殖和更新[22,23]。GABA的激活一个Rs超极化α-细胞[16],从而降低电压门控Ca2+通道的活动。的确,我们的Ca2+显像分析显示,GABA显著降低胞质钙2+αTC1-6细胞此外,我们的免疫印迹实验显示,胰岛素增加αTC1-6细胞中p-mTOR及其下游激酶p-P70S6K的水平,而胰岛素的这些作用被muscimol阻断。总之,这些数据表明激活GABA一个Rs还原Ca2+并降低α-细胞的mTOR活性,从而抑制其增殖。
在现有数据的基础上,我们提出在正常胰岛中,胰岛素信号传导维持GABA的稳定表达一个Rs在α-细胞表面,而GABA则通过GABA一个Rs使这些细胞保持超极化,从而抑制它们的细胞质Ca2+, mTOR活性和增殖。然而,在T1D条件下,严重的β细胞丢失和/或β细胞“去分化”导致胰岛内胰岛素和GABA下降,导致α细胞增生。对stz诱导的糖尿病啮齿动物给予GABA,促进β-细胞生成[15],阻止α-细胞增殖[21],从而提高糖耐量。严重的β细胞损伤/缺失诱导α -β细胞转分化[24]。在这方面,最近的一项研究表明,长期刺激GABA一个Rs通过调节Pax4表达[25]促进正常小鼠α -β细胞转分化。关于GABA在T1D条件下是否抑制α-增殖而增强α-to-β细胞转分化,有待于进一步的研究。
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编辑信息
主编
Katsunori Nonogaki
文章类型
研究文章
出版的历史
收稿日期:2018年5月12日
接受日期:2018年5月28日
发布日期:2018年5月31日
版权
©2018 weiyang L.这是一篇根据知识共享署名许可条款发布的开放获取文章,该许可允许在任何媒体上不受限制地使用,分发和复制,前提是注明原作者和来源。
引用
李伟阳(2018)旁分泌GABA和胰岛素对1型糖尿病小鼠胰岛α细胞增殖的影响。综合肥胖糖尿病4:DOI: 10.15761/IOD.1000206
相应的作者
委阳路
西安大略大学生理与药学系,西安大略大学罗伯茨研究所;加拿大伦敦里士满大街1151号,N6A 5B7
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