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摘要

在新近发病的1型糖尿病(T1D)患者和动物模型中观察到胰腺α-细胞的显著增加。我们最近的研究表明，最近发病的T1D患者α-细胞增殖的增加，至少部分是由于β-细胞缺乏导致旁分泌因子γ-氨基丁酸的下降。

关键字

γ-氨基丁酸，旁分泌因子，α-细胞增生

五种(α-， β-， δ， PP-和ε)亚型内分泌细胞紧密地位于朗格汉斯胰岛内，它们负责产生和释放调节血糖水平的特定激素。在这些内分泌细胞中，α-细胞和β-细胞在生理条件下协同工作，分别分泌“反调节”激素胰高血糖素和胰岛素，从而确保血糖正常，因此研究最多。由于胰岛素分泌显著下降，自身免疫破坏β细胞导致1型糖尿病(T1D)。有趣的是，在近期发病的T1D患者[1]和动物模型[2]中，胰岛内α-细胞显著增加(α-细胞增生)。然而，用胰岛素治疗T1D小鼠既不能防止β-细胞丢失，也不能抑制α-细胞增殖[3]。新近发病的T1D患者α-细胞增生的机制一直不清楚。

γ -氨基丁酸(gamma - aminbutyric acid, GABA)是一种众所周知的抑制性神经递质，被中枢神经系统外的细胞广泛用作信号分子，包括胰腺β-细胞[4-6]、免疫细胞[7]和肠上皮细胞[8]、肺[9-11]和肝脏[12,13]。与神经元不同，胰腺β细胞主要通过GABA分流[14]通路产生GABA，这是一个发生在线粒体中的闭环代谢过程，具有产生和保存GABA供应的双重目的。GABA分流始于葡萄糖代谢经三羧酸循环形成的α-酮戊二酸经GABA/α-氧戊二酸转氨酶转氨化为l -谷氨酸。后者通过谷氨酸脱羧酶(GAD)的酶活性被脱羧催化成GABA。早期研究表明β-细胞表达GAD并产生GABA。此外，A型GABA受体(GABA_一个Rs)是一类配体门控氯离子通道，在β-和α-细胞中均有表达[4,15,16]。由于Cl表达水平的差异^̶-侵入和挤出氯化物的转运体，细胞内的Cl^̶β-细胞浓度高，β-细胞浓度低[17,18]。因此，刺激GABA_一个β细胞中的Rs产生Cl^̶流出和膜去极化，增加钙^2＋和胰岛素分泌[4,15,19]，而GABA的激活_一个α-细胞中的Rs产生Cl^̶内流和膜超极化，降低钙^2＋胰高血糖素的进入和释放[16,20]。

我们最近利用链脲佐菌素(STZ)诱导的T1D[21]小鼠模型，研究GABA作为旁分泌因子是否调节α-细胞增殖。我们发现腹腔注射STZ导致β-细胞中GAD和胰岛素的快速下降，随后α-细胞(胰高血糖素)中mTOR活性升高⁺)，增加Ki67⁺/胰高血糖素⁺STZ后2天细胞。STZ后2周，胰岛α-细胞团明显增加，其中GAD⁺/胰岛素⁺而ALDH1a3⁺/胰岛素⁺细胞增加。表达高水平ALDH1a3的细胞表现出祖细胞/干细胞样特征。令人兴奋的是，用GABA治疗stz注射小鼠不仅显著降低了ALDH1a3⁺/胰岛素⁺增加广泛性焦虑症⁺/胰岛素⁺还能防止α-细胞增生和高胰高血糖素血症。这些发现表明，在正常胰岛中，自分泌GABA保护β-细胞免受损伤和/或表型去分化，而旁分泌GABA抑制α-细胞增殖。然而，在早发性T1D中，α-细胞增殖的增加可能是由于β细胞损失导致旁分泌因子GABA和/或胰岛素的下降而引起的。

为了探讨旁分泌因子GABA或胰岛素是否抑制α-细胞增殖，我们测试了选择性GABA的作用_一个R受体激动剂muscimol和胰岛素分别对小鼠胰腺α-细胞系αTC1-6细胞增殖的影响。我们的实验表明，单独使用muscimol对αTC1-6细胞的增殖没有影响，而胰岛素可以显著增加αTC1-6的增殖，这与之前报道的[22]一样。值得注意的是，muscimol可以有效地阻止胰岛素存在下αTC1-6的增殖。鉴于胰岛素会增加GABA_一个αTC1-6细胞[16]表面的Rs，我们提出在生理条件下，胰岛素维持GABA_一个Rs在α-细胞上，通过GABA_一个Rs，保持α-细胞增殖。

旁分泌GABA信号如何抑制α-细胞增殖?Ca^2＋依赖mTOR的活性上调胰腺内分泌细胞的增殖和更新[22,23]。GABA的激活_一个Rs超极化α-细胞[16]，从而降低电压门控Ca^2＋通道的活动。的确，我们的Ca^2＋显像分析显示，GABA显著降低胞质钙^2＋αTC1-6细胞此外，我们的免疫印迹实验显示，胰岛素增加αTC1-6细胞中p-mTOR及其下游激酶p-P70S6K的水平，而胰岛素的这些作用被muscimol阻断。总之，这些数据表明激活GABA_一个Rs还原Ca^2＋并降低α-细胞的mTOR活性，从而抑制其增殖。

在现有数据的基础上，我们提出在正常胰岛中，胰岛素信号传导维持GABA的稳定表达_一个Rs在α-细胞表面，而GABA则通过GABA_一个Rs使这些细胞保持超极化，从而抑制它们的细胞质Ca^2＋， mTOR活性和增殖。然而，在T1D条件下，严重的β细胞丢失和/或β细胞“去分化”导致胰岛内胰岛素和GABA下降，导致α细胞增生。对stz诱导的糖尿病啮齿动物给予GABA，促进β-细胞生成[15]，阻止α-细胞增殖[21]，从而提高糖耐量。严重的β细胞损伤/缺失诱导α -β细胞转分化[24]。在这方面，最近的一项研究表明，长期刺激GABA_一个Rs通过调节Pax4表达[25]促进正常小鼠α -β细胞转分化。关于GABA在T1D条件下是否抑制α-增殖而增强α-to-β细胞转分化，有待于进一步的研究。

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