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摘要

目的:在1型糖尿病中，关于胰岛素样生长因子1 (IGF-1)和早产的报道很少，而关于IGF-1调节因子的横断面研究表明，IGF-1与早产和胎儿生长有关。我们评估了产妇血清IGF-1与随后产科结果之间的时间-过程关系。

设置和设计:对130名1型糖尿病孕妇进行连续随访研究，测量生长因子，评估糖尿病状态和不良围产期结局。在怀孕期间每第四周抽取血清测量IGF-1，直到第30周，然后每第二周。早产定义为在第36周之前分娩。动脉僵硬指数由每日血压测量值计算。通过计算出生体重比率，根据性别和胎龄调整出生体重。

结果:早产的糖尿病妇女在整个怀孕期间IGF-1水平较低。根据现有的所有数据连续测量，与妊娠第35周后分娩的妇女相比，14 - 32周的IGF-1持续降低，调整白蛋白排泄率、子痫前期、动脉僵硬指数、糖尿病持续时间和胎次(p<0.05)。出生体重比低(<1.22)与14 - 32周IGF-1较低相关;此外，在对早产、白蛋白排泄率和子痫前期进行调整后(p<0.05)。早产妇女的出生体重比足月妇女高。

结论:早产与14 - 32周连续的IGF-1值相关。糖尿病孕妇早产时胎儿生长无障碍。

关键字

IGF-1，子痫前期，早产，1型糖尿病，出生体重

关键信息:

在糖尿病妊娠中，低水平的IGF-1与早产和低出生体重独立相关。

缩写:

AER:白蛋白排泄率;ANOVA:方差分析;AASI:动态动脉僵硬指数;IGF-1:胰岛素样生长因子-1

大量非糖尿病妊娠早产的横断面数据无疑表明，生物标志物可能有助于预测具有不同背景风险的人群。特别是在糖尿病中，生长限制和促进因素同时存在，这表明了不良影响开始的时间的重要性，并对母亲和胎儿的结局产生影响。1型糖尿病患者不良产科结局的潜在生物标志物包括各种器官系统、血管功能、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良的标志物。胰岛素样生长因子1 (IGF-1)通过内分泌、旁分泌和自分泌途径在许多组织中发挥作用，并部分结合结合蛋白，受生长激素调节。除了IGF-1的有丝分裂特性调节细胞增殖外，它还通过胎盘上的igf受体调节一些底物传递给胎儿[1,2]。在怀孕期间，蛋白水解、糖基化和磷酸化调节母亲的IGF-1水平。在1^圣到2^nd妊娠期相关蛋白-a (PAPP-A)显著参与了通过蛋白质水解调节IGF，并与早产、子痫前期、小胎龄新生儿(SGA)和生长受限等产科结局相关[3-8]。

患有1型糖尿病的妇女早产率远高于非糖尿病妇女，肾病的发病率接近50%[9-11]。因此，重要的合并症是糖尿病早产的因素，如血糖失调、尿白蛋白排泄增加和视网膜病变已显示与早产有关。早产或胎膜早破是导致早产的因素之一;然而，背景变量如先兆子痫和高血压并发症是最常见的。后者易于检测，但抗高血压治疗主要是有症状的，以争取时间和提前妊娠分娩[12]。早产对糖尿病妊娠影响胎儿生长也有显著的风险，其致病途径尚不清楚。

本研究的目的是研究不同背景风险水平的糖尿病妊娠中，母体血清IGF-1与随后产科结局之间的时间-过程关系。因此，我们纳入了不同白蛋白排泄率(AER)和子痫前期的孕妇。

方法

154名1型糖尿病孕妇被连续招募来测量生长因子，评估糖尿病状态恶化和不良围产期结局。该研究是肾病和视网膜病变评估的一部分，由当地伦理委员会批准(1992/2523,1998/4147,2026-99)，并按照赫尔辛基II宣言执行。所有女性都表示知情同意。从第6周和第4周抽取血样^th直到第30周，然后每2周^nd的一周。对所有参与研究的妇女，每三个月多次收集足够的临床数据，包括胰岛素剂量、糖化血红蛋白、每周血糖测量和24小时尿白蛋白排泄。没有妇女有宫颈功能不全的历史或分娩，只有妊娠32周后分娩。130名妇女从第14周到第32周进行了完整的血液样本测量。在被排除的24位女性中，19位取样不完整，5位在第32周之前分娩，因此，我们的研究组包括130/149位(87%)符合条件的女性。

早产定义为妊娠36周前分娩。通过将观察到的出生体重与相同胎龄和性别(50%百分位数)的预期出生体重相除计算出生体重比率。预期权重由丹麦卫生和药品管理局[13]计算和分配。将出生体重比率分为四等分，分析其与IGF-1重复测量的相关性。分片范围为0.8 ~ 1.21,1.22 ~ 1.44,1.45 ~ 2.1。将出生体重分为三分的原因是为了检测队列中的生长抑制;出生体重分布是非高斯分布，并向巨大儿转移。该部门对1型糖尿病分娩的政策是在第37-38周诱导分娩，指导所有妇女在家测量频繁血糖，每天给胰岛素4-6次，目标是血糖正常，HbA1c在4.3 - 6.5%之间。

每三个月和分娩后使用便携式监测仪测量日血压(BP) (SpaceLab 90207;雷蒙德,佤邦)。计算动态动脉僵硬指数(AASI)来检测血管病变。AASI定义为1减去日记录中舒张压对收缩压的回归斜率。在130名女性中，有96人成功地完成了这项实验。子痫前期的定义是血压升高140/90 mmHg或以上，蛋白尿超过300 mg。子痫前期的定义是:第20周前血压正常的患者收缩期/舒张期血压为140/ 90mmhg或以上，同时蛋白尿正常的女性患者蛋白尿超过300mg / d。AER通过24小时收集尿液进行测定，分为正常(<30 g/24h)、微量(30-299 g/24h)和大量白蛋白尿(>300 g/24h)。直到32周，每2个妊娠周登记一次胰岛素剂量，此后每周记录一次。

统计分析

使用IBM SPSS Statistics 20进行统计。如果数据服从高斯分布，用Student的t检验检验两均值之间的差异;否则就使用了曼-惠特尼测试。对于比例的评估，采用2 × 2和2 × 3表的fisher精确概率检验。对变量AER进行对数归一化处理。均数差异比较采用方差分析(ANOVA)检验;如果是非高斯分布，则采用Kruskal-Wallis检验。当方差分析p<0.05时，采用Newman-Keul事后检验。以IGF-1为因变量，自变量为子痫前期、AER、HbA1c、每公斤体重胰岛素剂量、年龄、糖尿病持续时间、出生体重比、BMI进行线性回归分析。采用重复测量方差分析(双方方差分析)比较IGF-1随时间的变化与早产作为组变量，并加入共变量; first, duration of diabetes and parity was added and then preeclampsia, AASI and AER. The reason to do separately analysis is that the former constitute static personal characteristics while the other mirrors physiologic dynamics of pregnancy. Finally, all were added to the model. Similarly, IGF-1 as dependent variable and birth weight tertiles as group variable and, further, insulin per body weight as dependent variable and preterm delivery as group variable were evaluated with two-way-ANOVA. Values are given as mean ± SD if Gaussian distributed and, if otherwise, stated as median (range). A two-sided p-value of 0.05 was the level of significance. IBM SPSS Statistics 20 was used as the statistical software.

血清总IGF-I

用基于单克隆抗体的非竞争时间分辨免疫荧光法测定血清总IGF-I，并在微量测试井[14]中进行。将IGF-I抗体固定在固体基质上，检测限为0.0025 mg/l。操作范围包括超过2.5 mg/l (IGF-I)。所有临床相关的血清浓度均可在乙醇提取后的最终稀释液中测定(IGF-I为1:10 066)。分析间差异<10%。在产后3-6个月来检查的妇女的妊娠6、10、14、18、22、26、30、32、34、36和38周抽取IGF-I样本。在910份可能的血液样本中，共有870份(96%)来自6-34周。分别在第6周、第10周、第34周和产后对29%、58%、92%和35%的可能样本进行了血样检测。

结果

在37例早产中，38%是由子痫前期引起的，30% (n=11)是由胎膜过早破裂引起的。进一步的早产病因发生在少于5%的妇女。因此，32周分娩3例，33周分娩7例，34周分娩11例，35周分娩18例(表1)。在调整性别和胎龄时，早产新生儿比足月分娩的新生儿大(表1)。两组妇女的婴儿都比出生体重比定义为1.0的背景人群的婴儿大。

表1。130例1型糖尿病妇女分娩和白蛋白排泄的临床数据

	女性提供早产	足月分娩的妇女	假定值 早产 与术语	Normo-albuminuric女性	Micro-albuminuric女性	Macro-albuminuric女性	假定值 爱尔兰 组 方差分析
不。	37	93		107	15	8
年龄	27±4	28±4	0.28	28±4	27±4	30±4	0．41
糖尿病发病(年)#	14 (33)	17 (36)	0.17 #	17 (2, 29)	13 (2, 29)	10 (18)	0.01 #
糖尿病持续时间(年)	13±8	12±8	0．48	11±8	14±7	20±5	0.007
奇偶校验	1.6±0.9	1.8±1	０．１３	1.8±1	1.8±1	1.8±1	0.99
糖化血红蛋白1圣（%）	7.7±1.1	7.3±1	0．17	7.3±1	7.9±1	8.1±1.2	0.043
间隙1圣(毫升/分钟)	123±26	129±27	0．14	129±26	126±30	109±22	0.21
收缩压1圣(毫米汞柱)	121±9	119±9	0.44	117±8	126±6	133±9	０．００１
舒张压1圣(毫米汞柱)	74±7	71±6	0．11	70±6	76±4	81±5	０．００１
阿萨	0.33±0.15	0.3±0.17	0.54	0.29±0.17	0.36±0.15	0.4±0.15	0．12
妊娠周	34.1±1	36.7±0.8	０．００１	36.6±1.4	35.8±1.7	35.1±1.5	0．23
出生体重(g)	3357±695	3857±635	０．００１	3814±638	3380±673	3010±837	０．００１
出生体重比例	1.45±0.3	1.3±0.23	0.003	1.38±0.25	1.2±0.2	1.13±0.21	0．002
最低出生体重，三胞胎（%）	8 (22)	35 (38)	0.1 *	31日(29)	8 (53)	4 (50)	0.11 *
子痫前期没有。	14	13	0.004 *	20.	4	3.	0.26 *
第一次早产。(没有。子痫前期)	37 (14)	-		27日(9)	5 (3)	5 (3)	0.08 *

AER:白蛋白排泄率，BP:血压(24小时)，AASI:动态动脉僵硬指数。

1^圣:前三个月。#:数据是非高斯，p值分别经过Mann-Whitney和Kruskal-Wallis检验，*:Fisher’s Exact检验

早产的糖尿病妇女在整个妊娠期间IGF-1水平较低(表2)。根据现有的所有数据连续测量，与妊娠35周后分娩的妇女相比，14 - 32周的IGF-1水平始终较低(p=0.049);此外，当调整白蛋白排泄率、AASI和子痫前期(p=0.045)或糖尿病持续时间和胎次(p=0.049，图1)时，相关性仍然存在(p=0.05)。

表2。130例1型糖尿病妇女妊娠期IGF-1的研究

	女性提供 早产	女性提供 术语	假定值早产 与术语
不。	37	93
第6周(n = 40)	100±29	102±33	0．82
10周(n = 81)	84±22	97±28	0.042
一周14	88±25	96±36	0.22
星期18	82±24	96±37	0.044
22周	85±28	97±40	0．08
26周	102±40	121±69	0．12
一周30 #	129 (19253)	139 (30713)	0.24 #
周32 #	131 (17306)	148 (41593)	0.58 #
周34 (n = 113) #	157 (70282)	159 (33534)	0.37 #
36周(n = 80)		186±86
38周(n = 16)		148±38
产后3个月(48例)	109±41	115±37	0.58

IGF-1在mg/l， #:数据是非高斯分布，p值经Mann-Whitney检验

图1所示。130例妊娠14 - 32周1型糖尿病妇女的IGF-1

模型中出现的协变量按以下值进行评估:

持续时间= 12.17，奇偶校验1.82。IGF-1以平均值±SEM表示

从出生体重比(0.8-1.22)来看，低出生体重与14 - 32周较低的IGF-1相关(双侧方差分析，最低分位数vs中分位数和最高分位数，p=0.046);此外，在对早产、白蛋白排泄率和子痫前期进行调整后(p=0.038)。在白蛋白尿正常的女性中也发现了类似的显著结果(p=0.033)。回归分析显示，较高的IGF-1与26 - 34周(26、30、32、34周;所有p < 0.05)。

与血糖水平相似的足月分娩妇女相比，早产妇女每公斤体重的胰岛素剂量在整个孕期相似，且未达到显著水平(图2,p=0.48);然而，在14 - 30周的有限时间内，早产妇女每公斤体重的每日胰岛素剂量明显高于足月分娩妇女，调整了糖尿病持续时间、胎次和AASI (p=0.036)。

图2。130例1型糖尿病妇女妊娠期间每体重胰岛素的研究

数据显示为平均值和SEM

讨论

我们研究的主要发现是，当考虑AER和子痫前期时，低IGF-1与早产的时间程关联。这与一些非糖尿病孕妇的大量横断面数据相一致，这些孕妇早产并有SGA新生儿(3-8)。早在妊娠10-14周，PAPP-A就被认为在这些不良事件的预测中发挥作用。较低的ppap - a水平导致IGF结合蛋白的蛋白水解减少，进而导致IGF-1的生物可利用性降低。我们在连续一系列的IGF-1测量中证实了这一点，并提出了怀孕期间替代怀孕早期流行率测量的潜在联系。然而，我们发现IGF-1在第10周和第18周的横断面差异(表2)，类似于之前关于PAPP-A的研究的采样时间(3-8)。需要进一步阐明与下游效应协同作用或介导下游效应的因素的结果[6,8,15]。

我们的限制主要在于为了获得完整的数据，我们不得不排除女性的数量;然而，大量连续收集的生化数据、家庭测量数据、血糖和胰岛素日记、AER、血压数据和妊娠期间的评估，确保我们很可能没有错过任何血管病和其他糖尿病相关因素的混杂因素。我们纳入了刚度指数，类似于AER，以便能够定量连续变量中的血管发病率。因此，我们有信心用足够的临床数据来突出潜在的机制来描述高危人群中相关性的真实方向。在我们的限制标准中，我们故意排除了几个非常早产的分娩，以换取完整的抽样数据。因此，在我们的研究中，早期分娩的潜在原因有限，这可能会限制其有效性。同时，由于这种限制和糖尿病妊娠转介模式，子痫前期的患病率可能更高。因此，我们关于IGF-1与早产的结论可能仅限于怀孕至少32周的糖尿病妇女。

这些发现不容易用糖尿病的经典血管病变来解释。子痫前期和不同程度的肾病并不是单独或决定性地与早产有关，新生儿往往比SGA更巨大(表1)。出生体重和IGF-1之间的关联的发现也支持糖尿病妊娠中类似机制的观点。如果反映在怀孕早期的数据中。然而，在我们的系列研究中，这个时间间隔仅显示与早产有关(表2)。因此，生长限制不是糖尿病妊娠早产的一部分，因此，生长抑制因素的诊断不足似乎不太可能。

我们发现有迹象表明胰岛素抵抗可能是早产的原因之一。在早产妇女中，胰岛素剂量一致较高以达到类似的血糖调节;尽管如此，除了有限的时间跨度外，这并没有达到任何意义。我们可能在轻度高胰岛素血症中发现了一个潜在的修改变量，即较高的胰岛素可能抑制母体肝脏中IGF-1的分泌，表明存在一定的胰岛素抵抗。在我们努力发现早期肾病的AASI, AER，眼睛和临床旁检查，我们可能仍然错过了一些其他因素。生长激素刺激IGF-1的分泌，与胎盘生长因子、激活素A、纤连蛋白等其他激素物质一起参与妊娠期胰岛素抵抗[7,8,16,17]。后者都被认为是子痫前期的预测因子，而子痫前期是导致早产的最常见的单一原因。

IGF-1的分泌和清除受到肾病或子痫前期肾脏损害的影响，胰岛素抑制其分泌，而胰岛素的清除又受到肾功能的影响。一些研究提供了高AER可能引发不良妊娠结局的证据，但其原因可能不是糖尿病本身，我们对混合糖尿病人群的研究结果增加了这一论点[11]。在胰岛素剂量和血糖方面，与我们在女性中开始的多次注射方案相比，两项规模较小的持续皮下注射胰岛素方案的早产改善并不明显[9,18-21]。然而，治疗以前未记录的血糖波动可能有助于改善许多方面的产科结果，包括早产和新生儿更适当的生长模式。既往控制不良的糖尿病的胰岛素过积可归因于1^圣妊娠期胰岛素需求量下降[22,23]。因此，许多激素和生长对分娩的影响可能同时作用于糖尿病妊娠。

2021年版权燕麦。所有权利reserv

综上所述，早产与14 - 32周连续的IGF-1水平相关，需要进一步的研究来证实。

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