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介绍

细胞凋亡是各种神经病变和生理发育性死亡中神经元死亡的主要原因。人类最常见的神经退行性疾病是阿尔茨海默病(AD)，它也是痴呆症的一种主要形式。AD的特征是老年斑包括淀粉样蛋白-β (Aβ)，神经原纤维缠结包括高磷酸化的tau蛋白和神经变性[1]。AD患者大脑中异常产生Aβ，可溶性寡聚物Aβ是主要的病理物种，因为它可诱导突触病理[2,3]和神经元[4,5]和星形胶质细胞[6]的凋亡。神经生长因子(NGF)等神经营养因子的缺乏在各种神经疾病的发展中起着重要作用。事实上，有报道称NGF信号缺乏导致散发型AD[7,8]。神经元死亡是大脑发育过程中发生的一种生理过程，半数神经元死亡是由于缺乏营养支持，如NGF供应有限[9]。然而，在疾病条件下或胚胎发育过程中介导神经元死亡的分子至今尚未得到详细的研究。

BH-3蛋白:细胞凋亡的监视

BCL-2家族的BH3-only蛋白(BCL-2同源结构域3)是细胞应激的监视者，通过神经元凋亡调控细胞死亡。无论是外在的还是内在的细胞死亡信号都是由BCL-2家族的bh3蛋白发起的。BCL-2蛋白家族的成员含有一种或多达四种BCL-2Homology (BH)域。成员可以分为支持生存的，如BCL-XL, BCL-W, MCL-1和支持凋亡的，如BAX, BAK(包括三个BH结构域)和BIM, PUMA, NOXA, BMF, HRK, BNIP(只包含BH3结构域，或只包含BH-3蛋白)。正是通过这些区域，这些蛋白质相互作用的复杂相互作用最终决定了细胞的命运。存活前蛋白通过隔离健康细胞中的凋亡前蛋白来抑制凋亡。在细胞凋亡的增殖过程中，最关键的一步是BH3-only蛋白与其他Bcl-2家族成员的相互作用。在DNA损伤或生长因子缺乏等凋亡刺激下，仅bh3蛋白上调/激活，转而与促生存蛋白结合，从而缓解死亡蛋白BAX和BAK[10]。仅bh3蛋白通过两种机制促进细胞凋亡;通过直接激活促凋亡蛋白和抑制抗凋亡蛋白。一些BH3-only蛋白，如BAD、BMF、NOXA对其支持生存的亲本具有选择性，而其他BH3-only蛋白、BIM和PUMA可以中和所有支持生存的蛋白，并直接激活支持凋亡的蛋白，如BAX[11]。我们之前的研究表明，促凋亡的BH3-only蛋白BIM和PUMA在介导NGF剥夺和Aβ损伤诱导的神经元死亡和轴突变性中发挥了重要作用[12-14]。 However, other BH3-only proteins such as BMF may be required for displacement of BIM from pro-survival proteins for its full activity. It has been shown that displacement of BIM by BMF and PUMA from anti-apoptotic proteins mediates paclitaxel-induced apoptotic death of breast cancer cells [15].

BMF与BIM和PUMA合作完成神经元死亡

最近，我们报道了BMF在神经毒性Aβ低聚物或NGF剥夺[16]引起的神经元死亡中起重要作用。我们首次表明，在NGF剥夺或a β治疗下，BMF与BIM和PUMA在诱导神经元死亡方面的合作作用。我们对其机制进行了详细的研究，我们的研究表明，在a β暴露或NGF剥夺后，皮质神经元和神经元PC12细胞的原代培养中，转录和蛋白水平上的BMF表达均迅速增加。检测神经元中过表达的BMF显示，它导致(i) pH2AX， (ii) BAX和(iii) cleaved caspase[3]水平升高。线粒体膜电位下降，神经元细胞数量减少。提示过表达BMF可导致神经元凋亡死亡。此外，NGF退出后，Aβ或交感神经元引起的皮质和海马神经元丢失被BMF下调消除。有趣的是，我们的研究表明，BIM和PUMA的下调可以阻止因BMF过表达而导致的神经元死亡。这些结果表明，BMF通过激活BIM或PUMA或两者同时激活，至少部分诱导细胞凋亡。最后，通过特异性shrna下调这三个BH3-only分子(BIM, PUMA和BMF)，可以增强对Aβ神经毒性和NGF剥夺引起的死亡的保护。 Collectively, our study brings to light the crucial role of BMF in triggering neuronal death induced by Aβ toxicity and NGF deprivation at the molecular level. This highlights the novel finding of our study which includes the co-operative action of the three BH3-only proteins, (BIM, PUMA and BMF) in orchestrating the neuron death mechanism.

我们的发现得到了其他近期调查的证实，这些调查进一步增强了我们的结论。这些最近的报道也确认了BMF是葡萄糖/氧剥夺[17]反应中神经元损伤的主要介质。此外，置换研究也提出了BMF与BIM的相互作用，通过隔离后者与其他抗凋亡蛋白，从而导致凋亡级联作用[15]。我们的研究结果提出了一个模型(图1)，在a β毒性或NGF剥夺导致仅表达/激活BH-3蛋白，如BIM, PUMA和BMF。BMF取代了BCL-2、BCL-XL或mcll -1等前生存蛋白的BIM/PUMA;BAX随后被多化激活，导致线粒体外膜透化、caspase活化和细胞死亡。进一步研究BH-3蛋白与其他家族成员的相互作用以及它们在各种死亡范式中的合作，可能揭示细胞死亡的分子级联中若干未明确的事件。

参考文献

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