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摘要

1型神经纤维瘤病(NF1, von Recklinghausen's disease)是一种由基因突变引发的遗传疾病，即暗影病。von Recklinghausen病的突变被认为是NF1基因功能突变的丧失，导致神经纤维蛋白的缺乏。这种疾病通常在儿童早期诊断，因为一些症状出现在婴儿甚至新生儿中。然而，在某些情况下，这些症状只有在可能引起诊断问题时才会在成年期出现。我们报告一位32岁女性患者，因左肺发现圆形肿块而入院。进一步诊断发现其他异常，结合病人的身体表现诊断为1型神经纤维瘤病。本研究进一步介绍了患者的病史。

介绍

Phacomatoses或神经焦点胚胎发育不良是由于基因突变而发生的组织内的发育变化，这导致在宫内生命前三至四周的胚泡层和Primordia发育期间导致生长和细胞分化障碍。神经纤维瘤病1型，也是von Remklinghausen的疾病，是最常见的phacoMatose，在普通人口中的2,500至4,000人中发生。它是作为常染色体显性性状的遗传，并且由NF1基因的功能突变丧失引起的，局部化在染色体的长股17（17Q11.2）上。中部和周围神经系统都受到影响，但其他器官也可能受到影响。诊断通常在特征临床上在幼儿早期制作。然而，有时，这种疾病在诊断上挑战的时候终于沉默直到成年。

案例报告

2008年8月，一名32岁的女性患者因抱怨呼吸困难，在胸部x光检查中发现左肺下叶胸膜下肿块，被送往Kraków大学医院肺科门诊。这种阵发性呼吸困难已经发生了大约5到6年，主要发生在病人的工作场所——制革厂。为进一步诊断而对病人胸部进行的计算机断层扫描显示，除了先前已知的左肺肿块外，右肺中还有一个类似的肿块。两个肿块均定位于紧贴胸壁，肿瘤的潜在来源被确定为肋间神经。此外，体格检查发现背部左侧肩胛骨下方和左侧乳房上方有多处咖啡色皮肤变色和结节性肿块，并提请医生注意。

这位病人说，在过去，她曾接受过两次皮肤损伤的手术切除——1995年从左眼眶切除，1997年从左手切除。病理组织学表现为神经纤维瘤。此外，患者在2001年被诊断为癫痫，一直在接受神经系统治疗。脑电图显示有阵发性放电的趋势。患者不吸烟，偶尔饮酒——一年几次。她的癌症家族史呈阳性。她的父亲和母亲的哥哥都死于胃癌。

根据完整的临床情况，初步诊断为von Recklinghausen病。此外，眼科检查发现双侧虹膜有Lisch结节。在Kraków儿童大学医院(Children’s University Hospital)的遗传门诊进行咨询后证实了这一诊断。病人转至外科病房，以切除左锁骨上窝的椭圆形皮下肿瘤。肿瘤的组织病理学图再次符合神经纤维瘤。患者胸部的肿瘤在没有进一步侵入性检查的情况下被诊断为神经纤维瘤，因为该背景的可能性很高。除此之外，她还被诊断出患有哮喘。因为阵发性呼吸困难只发生在患者在制革厂的工作期间，哮喘背景被确定为职业，患者由于同时存在癫痫而不适合进行超敏试验，这与连续的肺功能测试相矛盾。治疗哮喘效果良好。2010年，病人停止了在制革厂的工作，她的症状完全消退。

2009年，患者左侧肩胛骨下方的质量开始增长。然后直径约6厘米。患者左手抱怨疼痛。胸部的计算断层扫描。患者有资格用于手术去除质量。此外，患者报告了周期性的颈部水肿，大部分可能与位于亚克拉夫静脉和肱骨骨折之间的高级纵隔中的计算断层扫描质量（直径22毫米）连接。此外，计算断层摄影术中揭示了肋间位的三种光滑的轮廓焦位病变：26x33mm在左9肺段的水平，右2nd肺部水平和11x6mm处的右肺的顶点水平为11x6mm。

2010年10月，患者左肩胛骨下肿物(当时直径约11厘米)被切除，并进行组织病理学检查，发现周围神经鞘恶性肿瘤。手术后进行PET扫描，发现示踪剂在以下区域摄取升高:

• 左侧肩胛骨周围的背部软组织-对应于术后瘢痕;
• 胸壁相邻的第二肺区段的结节，大小为25x12mm;
• 胸壁相邻肿瘤的第9个左肺区段的尺寸为33x23mm;
• 主动脉分叉区25 × 33mm的腹主动脉旁淋巴结;
• 左髂嵴周围皮下组织内16x14mm病灶;
• 左侧髂内淋巴结大小40x41mm;
• 左臀区肿瘤，大小64x77mm;
• 左股骨近端以下后侧肿瘤，大小为53x50mm;
• 右股骨前内侧部三分之一近端内的肿瘤，大小为48x53mm

调查结果与神经纤维瘤病类型1表示。

患者被提及到克拉科夫大学医院的肿瘤病房进一步治疗。2010年11月25日至2011年1月25日给出了三个化疗（单一疗法中的亚霉素）的三个循环。

2011年，左肩胛骨肿瘤复发。于2011年4月手术切除，并确认了相同的组织病理图。术后给予3个周期的阿霉素化疗。无论如何治疗，肿块的进展都被观察到。2011年7月对左侧肩胛骨区域进行放射治疗。然后在颈部又观察到一个肿块。2011年9月的PET扫描显示肿瘤播散。2011年10月7日至2011年2月27日在Kraków大学医院肿瘤科给予6个周期异环磷酰胺。治疗后，2012年3月的PET扫描没有显示任何疾病的进展。

患者于2012年4月10日最后一次入住大学医院肿瘤科门诊。她在Kraków大学医院肺科门诊的最后一次预约是在2012年5月。患者出现明显变化，呈面罩状。她诉说白天大部分时间逐渐虚弱、困倦、呼吸困难。过了一段时间，病人的母亲报告了病人的死亡。

讨论

神经纤维瘤病是由三种不同的基因决定的疾病组成的，它们会导致神经系统肿瘤的生长。肿瘤生长在神经胶质细胞和髓鞘中。神经纤维瘤通常发生在神经纤维瘤病1型(von Recklinghausen病)，而在神经纤维瘤病2型和神经鞘瘤病中最常见的肿瘤类型是神经鞘瘤。大多数肿瘤是良性的，但有时也可能变成恶性的。1型新纤维瘤病发生在两性和每个种族和民族的人。诊断最常在儿童早期——几乎通常是在孩子10岁时——因为症状往往在出生时或出生后不久就很明显。本病例说明了该病在成年期的表现。

许多患者遗传疾病，而30-50%的新病例是由NF1基因的自发突变引起的。当突变出现时，它可能会遗传给下一代。

1型神经纤维瘤病的临床表现特征如下:

• 通常出现在出生后的头几个月，但也可能出现在新生儿身上;
• 腋窝或腹股沟长雀斑，通常出现在青春期;
• 皮下结节-神经瘤或神经纤维瘤，通常出现在10岁左右。神经纤维瘤可转化为神经纤维瘤或恶性周围神经鞘瘤;
• 丛状神经纤维瘤出现在每个年龄;
• 利什结节-生长在虹膜上的错构瘤型，在6岁以上的患者中发现约90%;
• 骨骼变形,pseudoarthroses;
• 视神经的恶性胶质瘤;
• 癫痫 - 10-15％的儿童患有NF1;
• 20%的患者存在智力障碍;
• 一个常见的问题是过度活跃，阅读障碍和学习障碍。

符合以下两项或两项以上标准的患者即可诊断:

• 青春期前有5个或以上咖啡色斑点，长度至少为5毫米;青春期后有6个或以上咖啡色斑点，长度至少为15毫米;
• 腋窝或腹股沟有雀斑;

• 视神经胶质母细胞瘤;
• 至少两个神经纤维瘤或一个丛状神经纤维瘤;
• 蝶骨发育不良;
• pseudoarthroses;
• 皮质骨变形;
• 两个或两个以上利希结节;
• 至少有一个NF1相关。

这些患者的预期寿命比一般人群短约10年。[1] 1型神经纤维瘤病是一种进行性疾病，尽管在一些患者中症状保持稳定，但大多数患者随着时间的推移症状逐渐加重。要预测个别病人的病情发展方向是不可能的。1型神经纤维瘤病增加了癌变的风险，特别是神经系统肿瘤。此外，间质性肺病、肺癌、肺动脉高压和胃肠道肿瘤也可能发生，通常发生在成年期。

尽管在一般情况下，呼吸系统症状在这种疾病中是罕见的，但有很多关于von clinghausen病的肺部并发症的报道。这就是为什么它们的自然过程尚未被完全认识到的原因，尽管它们可能是严重的，危及生命的[4][5]。

在所示的情况下，主要似乎是肺肿瘤的质量，原来与胸壁相邻及其确切的位置和起源地（肋间神经）进行进行，在进行胸部计算断层扫描后建立。这是胸部内的其他肿块是透露的，只要昂贵的骨质溶解 - 由最大的肿瘤引起的，这对应于多云的斑块。[6]。

在这个病人中，神经纤维瘤转变为恶性周围神经鞘瘤(MPNST)。恶性周围神经鞘瘤(MPNST)是起源于神经细胞的侵袭性软组织肉瘤。其特点是病情进展快、病死率高、复发率高、对细胞毒性化疗反应低。它们仍然是最具挑战性的间充质恶性肿瘤之一。在50%的病例中，它们的发生与von recinghausen病有关。预后较自然出现的病例差。在文献报道中注意到MPNST患者接受放射化疗的生存率更高，放射化疗是对目前患者[7]的治疗。

恶性周围神经鞘肿瘤(MPNST)是罕见的，生物侵袭性的神经源性软组织肉瘤，对有效的治疗提出了巨大的挑战。在50%的病例中，它们发生在I型神经纤维瘤病的背景下，其特征是肿瘤抑制因子神经纤维蛋白功能突变的丧失;其余的是偶尔发生的或放射治疗后发生的。预后一般较差，早期疾病多模式治疗的复发率高，晚期疾病对细胞毒性化疗的应答率低，且倾向于疾病进展迅速和死亡率高。在过去的几年里，围绕着潜在的分子驱动因素和治疗靶点的数据出现了爆炸式增长，而不仅仅是神经纤维蛋白缺失。这些数据跨越了细胞控制的不同水平的多个节点，包括主要信号转导途径、血管生成、凋亡、有丝分裂和表观遗传学。这些包括经典的致癌基因畸变，比如TP53以及磷酸酶和张力蛋白同系物(PTEN)功能丧失，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和雷帕霉素(TOR)信号通路(机制)靶点上调，以及凋亡蛋白抑制剂、极光激酶和Wingless/int (Wnt)信号通路等不常见的分子异常。我们回顾了目前对MPNST生物学的理解，目前的最佳管理实践，以及最近在该疾病的研究进展，以告知未来的患者护理进展。

鉴于1型神经纤维瘤病所引起的病理改变范围广泛，因此对其自然病程的识别和治疗方法的评估，需要进一步的个案研究。

参考文献

1. Anna Dobrzanska，JózefRyzko，Schorzenia Nerwowo-Skórne：SergiuszJózwiak（ed）。（2014）儿科（第2届）elestvier城市和合作伙伴出版社，弗罗茨瓦夫，959-961。
2. enbi K, E Kassimi I, Asfalou I, Chaari J, Benyass A(2015)肺动脉高压和von Recklinghausen病:关联和治疗困难。Pneumologia64：55-57。(Crossref)
3. 许安，韩珊(2015)神经纤维瘤病1型同步神经内分泌肿瘤与非小细胞肺癌。Clin Case Rep.3: 990 - 996。(Crossref)
4. Reviron-Rabec L，Girerd B，Seferian A，Campbell K，Brosseau S等人。（2016）1型神经纤维瘤病的肺部并发症。重演呼吸33: 460 - 473。(Crossref)
5. Mason RJ，Broaddus VC，Murray JF，Nadel Ja（2005）神经纤维瘤病。在：Murray和Nadel的呼吸系统教科书，第4款。，Vol。II，美国欧利亚桑德斯，美国，1670。
6. Hanai U, Akamatsu T, Kobayashi M, Tsunoda Y, Hirabayashi K, et al.(2016)枕部恶性周围神经鞘肿瘤合并神经纤维瘤1例。东海特急临床医学41: 130 - 134。(Crossref)
7. Mohamad Farid，伊丽莎白G. Demicco，Roberto Garcia，Linda Ahn，Pamela，等。（2014）恶性周围神经鞘瘤。肿瘤学家19日:193 - 201。(Crossref)