新型冠状病毒SARS-CoV-2造成了巨大的公共卫生危机。截至2019年12月,它已蔓延到世界各地,100多个国家报告了病例,感染人数超过100万。3月11日,世界卫生组织正式将新冠肺炎定性为大流行。
尽管基因分析显示,这种新型冠状病毒与2002年SARS疫情的病原体之间有一些相似之处,但这两种病毒存在显著差异。对SARS-CoV的研究极大地帮助了对SARS-CoV-2的理解,因为它是一个知识库,有助于识别细胞进入受体和疾病的一些其他特征,但不是所有的特征。几个关键问题仍未得到解答,而且缺乏具体的治疗方法和候选疫苗。
SARS-CoV-2, COVID-19,大流行,回顾
自2019年底以来,新型冠状病毒(SARS-CoV-2),即冠状病毒疾病19 (COVID-19)[1]的病原体,一直是医生、公共卫生专家和研究人员的主要担忧。正在实施重大的全球公共卫生举措,世界各地的研究机构正在对病毒的生物学和COVID-19的发病机制进行快速调查。
尽管COVID-19起源于中国,但截至今年3月,世界各地都已确诊病例,在大多数欧洲国家,COVID-19的中心似乎已从中国转移到西欧。虽然在某些国家确诊病例不足100例,但COVID-19不应被忽视,因为一些可能感染的人可能只是在潜伏期,而且据估计,由于人口老龄化,病毒的传播在一些国家更高。
全球报告的病例数已超过100万例,许多国家已宣布进入紧急状态并实施隔离措施。3月11日,世界卫生组织正式将COVID-19定性为大流行[4]。
冠状病毒,它们的起源
属于冠状病毒属和冠状病毒属的冠状病毒是一组人类和动物病毒,分别引起呼吸道或胃肠道感染。这些病毒可以通过在负责宿主细胞受体结合的蛋白质中获得突变来跨越物种障碍,因为这些区域是冠状病毒基因组[5]中最易变的部分。新型冠状病毒的零星出现和暴发被认为变得更加频繁,因为栖息地丧失和新的溢出事件的机会增加了与野生动物的接触[6]。
在2002年严重急性呼吸综合征(SARS)和10年后中东呼吸综合征(MERS)爆发之前,冠状病毒与轻微呼吸道感染有关。
序列分析显示,所有人类冠状病毒都有动物来源,包括高致病性冠状病毒——引起SARS和中东呼吸综合征的冠状病毒,因为这些感染的早期病例被追踪到与受感染动物接触的个人。蝙蝠可能是冠状病毒的主要天然宿主。[7]。COVID-19的病原体似乎也没有什么不同,暴发的源头被追溯到野生动物,可能是蛇、蝙蝠,更可能是中国武汉华南市场出售的穿山甲[8,9]。
网络上传播的错误信息和阴谋论使公众对病毒的起源产生了怀疑和误解。一些误导性信息认为这种新型病毒可能是人造的。研究人员分析了SARS-CoV-2的遗传信息,并将其与其他已知的冠状病毒进行了比较,他们的发现表明,该病毒不是实验室构建的,也不是蓄意操纵的。
3.高致病性冠状病毒
高致病性冠状病毒可以导致这些严重的疾病,因为它们可以感染下呼吸道,例如肺组织,而与普通感冒和轻度感染相关的冠状病毒会感染上呼吸道,如鼻子和喉咙[8]。
这三种高致病性冠状病毒都有一些相似之处。它们都感染下呼吸道,感染可能出现不同程度的严重程度——从流感样症状到急性呼吸窘迫综合征[8]。系统发育分析显示,SARS-CoV-2与SARS-CoV具有约80%的同源性,而与MERS-CoV仅具有约50%的同源性,这解释了MERS-CoV与相关性更强的冠状病毒不同的某些特征,例如,MERS-CoV感染致死率相当高,因为该病毒主要感染已有严重共病的个体,且人际传播较低。在SARS-CoV和SARS-CoV-2病例中,已经证实了人际传播,在SARS-CoV-2病例中,这被认为是病毒传播的主要方式。积累的关于SARS-CoV的信息极大地帮助了人们对这种新病毒的研究。
SARS-CoV-2传输
SARS-CoV-2主要通过咳嗽或打喷嚏时的呼吸道飞沫传播给他人。含有病毒颗粒的飞沫被喷射到几米高的空中,并可能沉积在一个人的口、鼻或眼睛的粘膜上。传播也可通过接触受污染的表面,然后通过鼻、眼或口粘膜的自我接种发生。对一些冠状病毒的分析表明,它们可以在无生命的表面存活长达9天,但可以通过表面消毒有效地灭活。最近发表的研究报告称,SARS-CoV-2在气溶胶中可存活3小时,但感染滴度下降。同一项研究报告称,SARS-CoV-2可以在不锈钢和塑料上存活长达72小时,但病毒滴度[12]下降了3倍。
随着大流行的发展,新的传播途径正在被发现。SARS-CoV-2阳性粪便样本表明通过粪口途径[13]感染的可能性。在治疗后,即使鼻咽拭子由阳性变为阴性,也能在粪便样本中检测到SARS-CoV-2[8,14]。在SARS流行[15]期间,粪-口传播途径也被提出。无症状患者可参与SARS-CoV-2传播的证据也有多次报道[8,16]。无症状的个人可能成为感染媒介,这促使各国建议其公民自我隔离并保持社交距离。
不仅在呼吸道分泌物和粪便中,还在COVID-19患者的血液和尿液样本中发现了病毒,这有力地支持了多种传播途径的可能性[17,18]。
3.1.2.潜伏期和基本繁殖数
由于大流行仍在继续,感染的许多参数仍不确定,许多研究人员正在报告这些参数。潜伏期平均约为6,4天,但可长达24天[19-22]。
基本生殖数(R0)是用来确定一种传染病的可能性和严重程度的一种措施。R0越大,传播力就越强,传播力就越小,感染就会越快消失。它被定义为一个现有病例可以产生的新病例数量,分别是一个感染者可以感染多少人。已经报道了许多R0值。在疫情爆发之初,世卫组织估计R0在1.4 - 2.5之间,但一些研究人员认为,R0可能高达3.8,超过SARS-CoV和MERS-CoV。重要的是要记住,在流行病期间对R0的估计可能充满不确定性和可变性[23,24]。
症状和临床表现
COVID-19的主要临床表现包括发热、咳嗽、肌痛和呼吸短促,但并不局限于呼吸道症状,腹泻、呕吐等胃肠道症状甚至头痛等神经系统症状也有报道[14,21,25]。一些研究人员甚至推测,重症感染患者的急性呼吸衰竭可能与SARS-CoV-2的神经系统感染有关,因为在脑干严重感染的大脑中发现了SARS-CoV病毒颗粒。
疾病严重程度可能与一种称为“细胞因子风暴”的现象有关,在COVID-19重症病例中观察到IL-2、IL-6、IL-7、G-CSF、IP-10、MCP-1、MIP-1A和tnf - α等促炎细胞因子水平高度升高。“细胞因子风暴”可引发病毒性败血症和炎症诱导的肺损伤,从而导致其他并发症,包括肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、呼吸衰竭、休克、器官衰竭和潜在的死亡。报告表明,COVID-19病例的主要死亡原因是急性呼吸窘迫综合征。鉴于细胞因子在一定程度上决定了COVID-19并发症的严重程度,一些患者正在接受抗炎药物治疗[27,28]。
在严重病例中,已经观察到淋巴细胞数量显著减少,这可能表明感染可能与细胞免疫缺陷有关,但淋巴细胞显著减少的机制尚不清楚[29,30]。
一些研究人员认为,患有严重COVID-19症状的个人可能正在经历抗体依赖增强(ADE)的影响,当一个人之前接触过冠状病毒时,可能会发生这种情况,因为导致轻微感染的冠状病毒在全球普遍存在。这些抗体对新型冠状病毒的中和活性低,可能加重感染。类似地,ADE被描述为SARS冠状病毒,甚至有人建议使用启动冠状病毒。尽管这一点在COVID-19中尚未得到证实,但体外和小鼠模型研究表明,Ade阻碍了控制肺部炎症的能力[31,32]。
COVID-19病例的年龄分布和多样性
虽然报告了儿童病例,但他们的症状较轻,但大多数感染者年龄在30岁及以上,这表明老年人尤其有可能出现更严重的症状,甚至更有可能因COVID-19死亡。此外,很大一部分COVID-19患者有某种潜在的共病,最常见的是心血管疾病、糖尿病、高血压和其他疾病[6,20,22,33,34]。
在怀孕期间也有感染报告,但初步报告表明,即使发生在怀孕后期,SARS-CoV-2也不太可能发生宫内传播,因为在患有COVID-19肺炎的孕妇的羊水、脐带血、新生儿咽拭子和母乳样本中没有发现SARS-CoV-2。但由于新生儿在出生后30小时就出现了COVID-19症状,应进一步探讨SARS-CoV-2与妊娠的关系[22,35]。
诊断技术
COVID-19的诊断主要包括分子检测,但也使用CT扫描成像,因为COVID-19患者显示肺部磨玻璃影,这是病毒性肺炎的特征。分子检测是基于病毒核酸检测和RT-PCR定量。基因组测序技术也被用于[25]。领先的研究机构已经开发了许多检测方案。大多数RT-PCR检测都有专为SARS-CoV-2[36]的刺突蛋白或核衣壳基因设计的引物。可用于病毒核酸检测的样品种类繁多,如咽拭子或鼻拭子、下呼吸道分泌物、痰液、粪便或血液。支气管肺泡灌洗液等下呼吸道样本被认为是最具代表性的,其核酸检测阳性率较高。虽然也可以使用上呼吸道标本,但由于与患者的接触更密切,医护人员面临的风险更大。如前所述,即使在上呼吸道拭子检测不到病毒的情况下,粪便样本也会出现病毒核酸阳性的情况,因此临床医生在基于上呼吸道拭子阴性的患者出院时必须谨慎[19,22]。
虽然现有的大多数检测方法都是针对RT-PCR方法开发的,但一些研究人员正在寻找不同的核酸检测方法。来自美国的研究人员开发了一种使用CRISPR技术SHERLOCK(特异性高灵敏度酶解锁)的COVID-19检测协议。这个协议只有大约一个小时,而且非常具体。它包括提取RNA扩增和使用Cas-13a蛋白进行检测(如果检测到COVID-19 RNS,该蛋白会裂解报告者),然后使用一种市售的纸试纸尺对结果进行可视化读出。尽管该方案尚未完全应用于临床实践,但其开发者向任何研究COVID-19患者样本的研究人员提供了入门套件[37-39]。
病毒进入细胞
临床表现和传播途径的多样性可以部分解释为SARS-CoV-2的细胞进入受体。冠状病毒是包膜病毒。所有冠状病毒都编码一个刺突蛋白,该蛋白整合在包膜内,与宿主受体结合,并促进病毒通过受体结合域进入[5,8]。对新型冠状病毒刺突蛋白的计算机建模显示,其受体结合域的3D结构与sars冠状病毒的结构几乎相同。COVID-19的病原体和SARS-CoV被认为拥有相同的细胞进入受体——血管紧张素转换酶2 (ACE2),有趣的是,SARS-CoV-2似乎对它有更高的亲和力,这可能会促进人与人之间更快的传播[40]。
ACE2受体在许多肺外组织中都有表达,包括心脏、肾脏、内皮和肠。肺似乎是最脆弱的表达ace2的组织,因为它们代表了一个大的表面积,吸入的病毒可以感染,表达ace2的肺细胞有高水平的病毒过程相关基因,这有利于冠状病毒的复制。ACE2在肠上皮细胞的腔表面高度表达,并作为营养吸收的辅助受体。
ACE2是一种羧基肽酶,可将血管紧张素I和血管紧张素II转化为几种分子,在急性肺损伤时的血管扩张、心功能调节、保护等方面发挥重要作用[40,41]。使用用于治疗高血压的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂可提高ACE2水平,因此心血管疾病患者呼吸系统症状[42]更为严重。
虽然多项研究表明ACE2在病毒进入和发病过程中的重要性,但SARS-CoV有两个可替代的细胞进入受体- L-SIGN (CD209L)和DC-SIGN (CD209),由于SARS-CoV和SARS-CoV-2具有一定的同源性[43],这一问题还有待进一步探讨。
治疗
尽管这是第三次全球冠状病毒疫情,但目前还没有针对冠状病毒的单一抗病毒治疗方法,主要治疗方法都是支持性的。在积极的临床实践中,药物开发和实施可能需要长达10年的时间,但考虑到病毒的快速传播,正在已被证明对类似COVID-19的病毒制剂有效的药物/免疫治疗药物或已用于其他病毒感染的广泛作用的抗病毒药物中寻找潜在的治疗方法。一些潜在的候选药物正在以不同程度的效率被使用。
世卫组织发布了一份治疗学概况分析报告,其中包含从蛋白酶和激酶抑制剂和其他抗病毒药物到干扰素和其他抗病毒免疫信号转导成分的众多治疗产品。这些疗法正处于临床开发的不同阶段,并已报道对COVID-19或其他冠状病毒或其他病毒性疾病有效果(“2020年3月21日治疗方法的景观分析”n.d)。
其中一种被列出的疗法是baricitinib。BenevolentAI是一个大型的结构化医疗信息库,研究人员使用该知识库识别出这种疗法有可能阻止病毒感染。Baricitinib是一种激酶抑制剂,作用于ap2相关蛋白激酶1、janus激酶和其他胞吞调节因子,表明它可以减少病毒进入和患者的炎症,用于类风湿性关节炎等适应症[44-46]。
干扰素参与人体的自然抗病毒反应。包括SARS-CoV-2在内的一些病毒已经进化出抑制干扰素合成的机制。一家呼吸道药物发现和开发公司已获得加快批准,用于COVID-19患者的一种吸入型干扰素- β -1a临床试验,以帮助严重症状患者的肺功能[47,48]。
多个研究团队最近报道了抗疟疾药物氯喹对SARS-CoV-2的抗病毒作用,这与此前报道的抗SARS-CoV和MERS-CoV的药物活性一致,而且氯喹的体外抗病毒活性自20世纪60年代末就已被确认。体外研究表明,氯喹在低微量摩尔浓度时可以阻断SARS-CoV-2感染,并对感染进入和进入后阶段都有影响[49]。至少有16项针对SARS-CoV-2的不同试验已经在中国临床试验注册中心注册,结果表明,磷酸氯喹在抑制肺炎加重、改善肺部影像学表现、促进病毒阴性转化和缩短病程方面优于对照治疗。2月15日,中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的《2019冠状病毒病引起的肺炎预防、诊断和治疗指南》下一版提出了将该药纳入新版指南的建议。氯喹(或羟氯喹,或氯喹的硫酸盐和磷酸盐)的使用尤其具有吸引力,因为它便宜,可广泛获得,而且这种药物已在人体中使用了几十年,被认为是安全的,只有轻微和短暂的副作用。
中和抗体也被认为是可能的治疗方案[20,51]。从SARS-CoV刺突蛋白特异性杂交瘤上清液中分离得到的单克隆抗体对SARS-CoV-2刺突蛋白具有交叉反应性,并在体外中和了SARS-CoV-2感染[52]。
疫苗开发
疫苗的开发从来都不是容易和快速的,必须做很多工作来确保有效和安全的疫苗到达公众。对于这种新的冠状病毒,这尤其具有挑战性,因为目前没有冠状病毒疫苗的现有疫苗或生产流程,但研究人员的快速反应帮助了这一过程。
在创纪录的时间内确定了COVID-19的病原体,并迅速提供了病毒的基因组序列,帮助开发潜在的治疗方法和疫苗。此外,对SARS-CoV和MERS-CoV疫苗的研究数据表明,刺突蛋白是疫苗的理想靶点,针对刺突蛋白的抗体干扰病毒结合并中和病毒,而且SARS-CoV-2的结构已经被解决。
SARS-CoV-2疫苗将必须克服许多问题,如抗体反应减弱,因为SARS-CoV的抗体滴度在2-3年后减弱,如果病毒成为地方性流行病并反复爆发,这可能是危险的。此外,需要更高滴度的中和抗体,因为老年人受影响更大,他们的[53]免疫衰老程度更高。
由于SARS-CoV中和抗体可以与SARS-CoV-2发生交叉反应,因此SARS-CoV-1疫苗可能对SARS-CoV-2产生交叉保护作用,但这些疫苗没有开发到I期临床试验之后,不能用于[53]。
流行病防范创新联盟已向几家未来的疫苗开发商提供了资金,其中一家已经开始了第一阶段临床试验。这是一种基于mrna的疫苗,在体内表达病毒的稳定刺突蛋白。第一个参与者已经注射了疫苗,总共45名健康成人将被纳入[54]试验。几种候选疫苗仍处于临床前阶段,如重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗和减毒活疫苗[53]。
新冠肺炎疫情仍在持续,存在诸多不确定因素。尽管科学家们取得的进展是不可否认的,但病毒的新特性正在出现,一些问题仍未得到解决,例如反复感染的可能性、病毒可能的持久性和病毒感染多种细胞类型并在呼吸道外引起并发症的能力,以及缺乏SARS-CoV-2特异性治疗方法和疫苗。
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