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抽象的

小肠肿瘤很少见，大多数癌发生在壶腹区。我们报告一位70岁的患者，有两个同时发生的病变：一个乳头绒毛状无柄腺瘤伴癌区，一个瓦特壶腹扁平上皮内瘤变。免疫组织化学和分子生物学结果强调了这些病变之间的真正区别，这些病变在形态上不同，生长在壶腹区的两个不同隔间。事实上，腺瘤显示KRAS突变，而癌症和扁平不典型增生为RAS和BRAF野生型，错配修复熟练。可以假设：a）如果受到胆管中初级胆汁酸的作用或暴露于肠腔中次级胆汁酸的作用，则乳头状上皮和壶腹状上皮受到致癌剂的不同刺激；b） 由不同微生物组驱动的多因素癌症过程影响两种不同的形态学途径，息肉样绒毛状腺瘤和扁平上皮内瘤变，如发生在右侧和左侧结直肠癌发展中。

所提出的情况表明，在蜂鸣区域不同的微环境中的假设可以驱动不同定位的肿瘤中的不同途径。

关键字

壶腹区，扁平上皮内瘤变，息肉样病变，小管-绒毛状腺瘤，Vater乳头

缩写

CT：计算断层扫描;EUS：echoendoscopy;MMR：不匹配维修;MSI：微卫星不稳定性

介绍

小肠肿瘤是罕见的，通常与畸形有关，大多数病例的癌起源于壶腹区域的粘膜[1,2]。壶腹区域的腺瘤可能偶发或在家族性息肉病的背景下发生，并进展为恶性病变的病例占4%。

安瓿区域是由三个组织和生理学上独特的解剖结构组成的复杂解剖区：常见的胆管和盆栽乳头和十二指肠的主要胰腺。

肠道微生物群在维持肠道内环境稳定方面起着重要作用，尤其是从胃到小肠和大肠的时候。特别是，右侧结肠和左侧结肠是两种不同环境的例子，它们共存于同一器官中，可以不同程度地影响肿瘤发生过程中结肠上皮的遗传和表观遗传学变化[3,4]。

壶腹区域也可识别出两种不同的环境，其中肠道微生物群有助于驱动两种不同的代谢活性致癌途径。

临床总结

我们报告一位70岁的临床病例，同时有两处病变:乳头的绒毛状无柄腺瘤伴癌区，壶腹部扁平上皮内瘤变伴高度不典型增生。

患者有反复腹痛病史，无梗阻和黄疸。超声内镜（EUS）显示一个巨大的分叶状和有蒂壶腹肿瘤（图1）。

本研究按照伦理准则进行，患者知情同意。

图1。A） 胰十二指肠切除术后的标本图像和B）相关的所有安装切片HE染色，显示不相关的小管绒毛状腺瘤和包含扁平上皮内瘤变的瓦特壶腹

病理发现

活检标本，组织学显示绒毛状腺瘤病变，严重发育不良。术前放射线检查发现一个直径4.5 cm的息肉样病变，未累及壶腹部和十二指肠壁，无转移。

手术标本根据轴面进行切片，这是一种取样技术，使得宏观切片在解剖学上等同于计算机断层扫描（CT）图像，允许与后者进行直接比较（图2）[5]。大体切片显示一个息肉，底部有颗粒状和白色区域，弥漫的天鹅绒状表面延伸至壶腹2厘米。

组织学上显示有蒂的小肠型管状绒毛状腺瘤，严重发育不良，粘液癌局限于粘膜和粘膜下层，不累及十二指肠肌层。此外，在壶腹柔软的区域，发现一个扁平的肠型上皮内瘤变，严重的发育不良。共取34个淋巴结，4个转移。

免疫组化检测p53、CK7、CK19、ck20、SATB2、CDX2、Mismatch Repair (MMR)蛋白和β-catenin。在相同的区块，通过焦磷酸测序检测KRAS、NRAS和BRAF状态。三个病灶p53、CK20、CDX2和SATB2均阳性，而CK7和β-catenin未见染色。CK19在扁平上皮内瘤变上的阳性染色最强。乳头状腺瘤导致KRAS基因密码子12 (p.G12S)突变，癌区和扁平型异常增生为RAS和BRAF野生型，MMR熟练。

图2。a）碘对比介质的CT多相检查的动脉阶段，所述碘对比介质显示小管绒毛腺瘤，其发展到十二指肠内腔和主要胰管的扩张和B）相关的联目人士的插图

讨论

壶腹腺瘤可生长于壶腹区域的任何地方，常在上内窥镜或放射学检查时偶然发现。术前诊断可以通过超声内镜和活检得到，但在大肠中，内镜下息肉切除术是可行的，活检不能用于诊断。对于壶腹息肉，术前活检在确认腺瘤存在时也具有很高的敏感性，但对腺癌的敏感性较差，30%的病例未诊断出腺癌[6]。因此，在最终的病理检查中，腺瘤的活检诊断并不排除癌。

在我们的病例中，放射学诊断既没有发现息肉的癌变，也没有淋巴结转移，活检的组织学也没有发现肿瘤。

随机肿瘤的手术选择是标准的胰蛋白酶切除术或局部切除术，内镜术安瓿切除术。后者，具有较小的发病率的侵袭性治疗较少，可以是患者的第一线选择，患者患者小于5厘米，没有临床，内窥镜和恶性肿瘤的放射症状[7]。在我们的情况下，考虑到癌症和淋巴结转移的存在，手术方法也是最合适的，也是鉴于尺寸。

蜂鸣息肉肿瘤可以是肠道或胰腺型型。前者染色至CK7，CK20和肠道分化标志物，如CDX2和SATB2，而胰腺型（形态学类似于胰胆管的内部乳头状粘膜瘤）表达CK7和CK17 [8,9]。

肠道菌群在肠道疾病中的作用在从胃到结肠直肠时发生变化。极酸性胃液pH值是一个充满敌意的环境细菌,细菌的进步增加内容的发展从十二指肠到小型和大型肠(从10²细菌细胞/ g¹²细菌细胞/ g(组织)与积极的梯度从近端到远端结肠。

此外，胆汁酸暴露，短链脂肪酸和致突变性代谢物也在远端结膜中达到显着较高的水平，其中较高浓度的微生物瘤与右侧的免疫原性相比的免疫耐受性有关[3,10]。

在结直肠肿瘤瘤中，主要遗传异常组的特征是灭活APC基因和微卫星不稳定性（MSI）。此外，发现RAS系列的基因被发现由45％的结肠直肠瘤瘤和锯齿状途径的畸形突变激活，其特征在于BRAF癌基因突变，所得癌通常是MSI，更频繁地近[4,11，12]。

KRAS癌基因突变和p53肿瘤抑制基因在经典腺瘤-癌序列中都是公认的遗传异常，但在扁平腺瘤的发展路径中却很少被证实，在扁平腺瘤中微卫星不稳定的报道并不常见，正如我们的病例显示MMR熟练[10,13,14]。

在右半结肠遗传性非息肉病性结直肠癌家族中，扁平型结肠腺瘤的患病率已被确定，而在左侧突出型结肠腺瘤更为常见[15,16]。

在腺瘤-癌序列中，扁平腺瘤的主要遗传异常发生率低于典型的突出病变。

扁平型病变最显著的特点是，与左侧结直肠癌[17]相比，它们沿替代途径完成腺瘤-癌序列的速度更快。

因此，左右结肠是两个截然不同的环境，可以驱动不同的表型和分子途径的发展:非息肉样体(右)和息肉样体(左)。胆汁和胰腺的分泌物被收集，并通过Vater乳头引流到十二指肠腔;结合胆汁酸被细菌解结合产生次级胆汁酸。在经典的诱变试验中，后者与肠道癌变密切相关，它们的作用可以通过多种机制增强诱变[18,19]。

在右、左结肠中，壶腹区乳头定义了两个微环境的解剖分离:肠腔和壶腹;这种差异也与宿主菌群和上皮胆汁酸暴露有关。

本病例描述了两种罕见的同步病变：乳头状绒毛状腺瘤伴癌区和扁平壶腹上皮内瘤变。这两个病变在解剖学和生物学上具有连续性：两者具有相同的肠道表型，免疫组化阳性突出显示，但它们根据两种不同的形态学模式生长。

在30-40%的壶腹部腺瘤-癌患者中检测到KRAS突变，该突变仅存在于显微解剖的腺瘤组织中，而扁平腺瘤性肿瘤和癌区是KRAS和BRAF基因的野生型[20]。这一结果是可以预期的，但进一步表明这两种病变是不同的，可能经历了不同的致病性刺激，影响了它们的生长，不仅调节了不同的形态，而且调节了特定的分子发育途径。

由于结直肠癌在右侧或左侧的发病率，发病机制，分子途径和结果中表现出差异，所呈现的情况表明，在安瓿区域中，不同的微环境可以在明显定位的肿瘤中驱动不同的途径。可以假设乳头状和淋巴细胞上皮，当受到胆汁树中的原发性胆汁酸的作用或在肠内腔内暴露于肠后腔中的仲茴香酸的作用时，致癌剂不同地刺激，影响两种不同的形态途径：息肉绒毛腺瘤和扁平的上皮内瘤形成，由不同的遗传异常支持。

作者的贡献

F.D.M.和M.L.C.构思和设计了这项研究;F.D.P.和F.F.获取和分析数据;f.d.m.、M.L.C.和A.I.起草了手稿和数据，A.M.V.进行了免疫组化和分子生物学。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

资金信息

作者没有为这项工作资助。

相互竞争的利益

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

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