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摘要

分子氧是生命所必需的能量的重要来源。我们都需要氧气来维持生命，这一事实可能会让我们认为，每个低氧血症患者都需要补充氧气，这似乎是显而易见的。这是一个谬论。所有后生动物的生存都依赖于对氧气的输送和利用的调节，以维持能量产生和氧自由基产生之间的平衡，氧自由基具有潜在的毒性。HIF(缺氧诱导因子)是一种转录因子或核信使，应该被定义为氧稳态的主要调节因子。因此，本文继续讨论其在缺氧条件下的作用，即多种基因的激活，这些基因编码蛋白质的合成，解释了一些临床表现和缺氧事件。我们还讨论了呼吸系统的炎症性疾病是如何在不适当的高剂量氧气存在下延续的，氧化应激反过来又放大了炎症现象。随后，在常规适应症和一些非常规适应症(如航空旅行和高空)中定义了动态氧气的剂量。最后，提出了本课题的研究方向。

关键字

炎症，缺氧，高氧，氧化应激，住所氧

介绍

我们今天所知道的大气层大约有45亿年的历史。起初，它可能是由火山喷发组成的，几乎没有氧气。地球上出现的生物基本上是厌氧的。然而，它们的生长受到抑制，通常暴露于21%的氧气浓度(通常的大气水平)中死亡[1]。达到这一水平是因为原始海洋生物通过水与CO的光合作用，获得了叶绿素，一种能够将光能转化为化学物质的色素₂生成氧气。今天空气中几乎所有的游离氧都是由海水中的这种结合形成的。大约5.7亿年前，海洋中溶解氧的含量使海洋生物得以呼吸。大约在4亿年前，大气中获得了足够的气相氧气，使从海洋中出现的动物能够呼吸空气[2]。

氧的发现要等到安托万-洛朗·拉瓦锡(1743-1794)和约瑟夫·普利斯特利(1773-1804)在欧洲的科学公司出现之后。拉瓦锡用他精确而有条理的方法指导化学，就像物理学在一个世纪前以艾萨克·牛顿的不朽著作所采取的方法一样，把化学从炼金术中分离出来。用“汞石灰”(氧化汞)研究燃烧发现，每当一种物质与这种活性气体(空气)结合时，就会形成一种酸，并将其与希腊语词根OXY -GEN结合，意思是“气体生产者”。氧是“产生酸的原理”的想法是错误的，但这种元素已经被发现并有了一个名字。他还创造了氢气这个名字，意思是水的生产者(已经表明水实际上是氧化氢)。1774年，普利斯特里发明了氧气，他也在研究氧化汞;并预测，在某些病态的情况下，它可能对肺部有益。拉瓦锡出身于一个富裕的巴黎家庭，成为了一名收税员，这在法国革命前是一种贵族特权。这是一个腐败且不受欢迎的体系，并在一定程度上为他的实验提供了资金。1794年，一个革命法庭谴责他参与了这种收税制度。 Despite the pleas of his friends and the great services rendered to science and France, he was condemned to death and the judge commented: "The republic does not need sages." The guillotine claimed one of its greatest victims [3].

后来，West告诉我们肺泡缺氧和低氧血症有5种机制:扩散障碍、低通气、右-左肺内分流、通气/灌注不平衡和吸氧分数降低[4]。

尽管从大气中获取氧气的历史非常悠久，而且普利斯特里和拉瓦锡在250年前就发现了氧气，但在过去的25年里，细胞和细胞核对缺氧的协调反应机制才被解开。了解这些知识的关键是hif家族，它是转录调节剂，主要对氧水平作出反应，并与控制基因转录速率的特定DNA序列结合。

缺氧的分子生物学

所有有核细胞都能感知和响应缺氧，而不仅仅是颈动脉体的血管球细胞，正如最初认为的那样。第一个关键因素是发现hif作为在缺氧条件下与编码促红细胞生成素(EPO)合成的基因的缺氧反应元件(HRE)结合的蛋白质的作用[5]。然后确定HIF-1是由两个亚基组成的异源二聚体:HIF-1α(氧调节单位)和HIF-1β(构成单位)。HIF-1β普遍存在并持续转录，但HIF-1α受到限制，在常氧条件下，在细胞质中以极低水平存在[6]。在常氧条件下，脯氨酸羟化酶(ph)在氧、铁和2-氧葡萄糖酸盐的存在下，羟化HIF-1α脯氨酸，与von Hippel-Lindau蛋白形成一个结合位点，募集泛素E3连接酶。多泛素化是蛋白酶体26S降解的信号蛋白[7](图1)。HIF抑制因子(FIH)是一种氧依赖性天冬酰胺羟化酶(羟化天冬酰胺残留物)，可降低HIF活性[8]。因此，这两种代谢途径都降低了HIF活性，并且都是氧依赖的，这解释了在正常氧浓度下HIF表达降低的原因。HIF-2由HIF-1β和HIF-2α两个亚基组成，HIF-2α是HIF-1α的一个旁系，主要表达于正常组织巨噬细胞中，在红细胞生成和血管形成中起重要作用。其表达也受氧依赖型羟基化的调控[9]。

图1所示。缺氧诱导因子α (HIF-α)在常氧条件下的作用。在常氧条件下，HIF-α被脯氨酸羟化酶结构域2蛋白(PHD2)羟基化。然后它与von Hippel-Landau蛋白(VHL)相互作用，并招募泛素E3连接酶。HIF-1α的多泛素化标志着该蛋白被26S蛋白酶体降解。

在缺氧条件下，脯氨酸和天酰胺的羟基化不被激活，HIF-1α迅速积累，易位到细胞核，与HIF-1β二聚体，募集p300(共激活蛋白)，结合HRE并激活来自数百个靶基因的RNA聚合酶II。例如，促红细胞生成素(EPO)是刺激红细胞生成的激素，VEGF编码血管内皮生长因子(VEGF是刺激血管形成的血管生成因子)和糖酵解酶(VEGF使细胞代谢适应缺氧条件)[10](图2)。其他被hif激活的基因包括编码核因子Kβ (NF-kβ)(一种促炎因子)和toll样受体(TLRs)合成的基因。正常情况下，NF-kβ在细胞质中是无活性的，因为有一种分子抑制其活性，即IKβα，但当缺氧条件(如EPOC)存在时，易位到细胞核的hif(在肺泡巨噬细胞中)激活IKKβ基因，这是一种磷酸化IKβα和无活性的激酶，释放对NF-kβ的控制。NF-Kβ易位到细胞核，进而激活编码促炎蛋白合成的基因，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素-8 (IL-8)，白细胞介素-8是浸润气道的中性粒细胞的最大趋化介质和激活剂，使炎症资本化(图3)。因此，缺氧产生炎症，而炎症反过来又导致组织缺氧，形成恶性循环[11]。一般来说，缺氧会增强先天免疫反应的细胞活性/同时抑制适应性免疫系统反应[12]。tlr是一个蛋白受体家族，在免疫系统分子识别中起关键作用[13]。

图2。HIF-1α在缺氧条件下的作用。在缺氧条件下，HIF-α不进行降解并迅速积累，而是易位到细胞核中，与HIF-β和新募集的共激活因子(p300)二聚体结合，与缺氧反应元件(HRE)结合，通过RNA聚合酶II激活数百个靶基因的转录。

图3。核因子-kβ (NF-kβ)的激活。NF-kβ在慢性阻塞性肺病的炎症反应中起核心作用。NF-kβ可被氧化剂和炎症介质(如巨噬细胞、上皮细胞、中性粒细胞和成纤维细胞产生的TNF-α)激活。大多数在COPD巨噬细胞中上调的炎症蛋白是由NF-kβ调节的。白细胞介素-8(IL-8)是一种普遍存在的炎症趋化因子，可介导肺部多种炎症事件。它是中性粒细胞的主要趋化和激活介质。肿瘤坏死因子-α。NF-kβ =核因子-kβ。趋化因子C-X-C基序受体趋化因子C-X-C基序受体

实体肿瘤含有HIF-1α和HIF-2α水平升高，这些水平升高与癌症相关死亡相关。炎症细胞还通过释放VEGF参与肿瘤血管的异常生长和活动[14,15]。

HIF-1在缺氧条件下促进细胞存活的一种方式是通过将氧化代谢转换为糖酵解代谢(图4)。糖酵解酶将葡萄糖转化为丙酮酸，在充氧良好的细胞中，丙酮酸可以通过丙酮酸脱氢酶(PDH)转化为乙酰辅酶A (CoA)。乙酰辅酶a在线粒体中被氧化为三羧酸(TCA)，产生电子，这些电子通过一系列蛋白质复合物、电子传递链(ETC)转移，最终转移到氧气中形成水。利用ETC建立的质子梯度合成ATP。在缺氧条件下，丙酮酸脱氢酶激酶1 (PDK1)使PDH失活，乳酸脱氢酶A (LDHA)将丙酮酸转化为乳酸。HIF-1激活LDHA和PDK1基因的表达，从而打破从氧化代谢到糖酵解代谢的平衡[16]。虽然糖酵解是一种相对低效的产生ATP的途径(每摩尔葡萄糖的氧化代谢产生的ATP是糖酵解代谢的18倍)，但它可以保持细胞的活力，因为它减少了氧气消耗。图5总结了hif的各种影响。

图4。细胞氧水平变化对葡萄糖代谢的调节。葡萄糖在糖酵解酶的作用下转化为丙酮酸。在氧合良好的细胞(红色途径)中，PDH将丙酮酸转化为乙酰辅酶A (CoA)，后者在线粒体三羧酸(TCA)循环中被氧化，产生电子，这些电子通过一系列蛋白质复合物(ETC)传递，最终转移到氧气中形成水。利用ETC建立的质子梯度合成ATP。在缺氧条件下(蓝色途径)PDK1使PDH失活，LDH将丙酮酸转化为乳酸。参见文本中的描述[11]。

图5。对hfs的反应谱。显示了hfs激活的一些靶基因及其生理反应。EPO为促红细胞生成素，NOS为一氧化氮合酶，VEGF为血管内皮生长因子。

低氧性肺动脉高压是一种进行性且常常致命的慢性肺部疾病并发症。全身小动脉在低氧血症时扩张以增加组织灌注，与之不同的是，肺小动脉收缩是为了将血液从不通气的肺区域分流出去。对于局部病变(大叶性肺炎)患者，这是一种适当的适应性反应，但对于慢性肺病患者则不然，后者肺泡缺氧发生在整个肺部，产生肺小动脉的全身性收缩和随后的肺动脉高压，导致右心衰和低氧血症的进展。hfs调节在低氧性肺动脉高压(World Health Organization-WHO-group III)和特发性肺动脉高压(WHO -group I)发病机制中起关键作用的靶基因[17,18]。肺泡缺氧(慢性肺部疾病或高海拔居住)诱导的HIF-1激活血管平滑肌细胞(SMCs)，导致电压门控钾通道(Kv1.5和Kv2.1)表达减少，瞬时受体电位钙通道(TRPC1和TRPC6)表达增加，钠氢交换器1 (NHE1)表达增加。由此引起的细胞内钾、钙和氢离子浓度的改变触发SMCs去极化、收缩、肥大和增生，从而导致肺血管阻力增加。内皮素1 (EDN1)，由缺氧血管细胞以hif依赖的方式产生，也有助于降低Kv通道基因的表达。氧化还原稳态改变在肺动脉高压中也起重要作用[19]。

低氧血症的表现

低氧血症的生理效应和临床表现是上述改变的必然结果。通气不随PaO的降低而显著增加₂虽然水平保持在8kp以上(> 60mmhg)，但如果PaO₂低于7.5 Kp (< 55 mmHg)时，分分钟通气量显著增加，PaCO随之下降₂呼吸碱。低氧血症导致外周血管舒张，引起代偿性心动过速，随后心输出量增加以改善氧输送。局部肺血管收缩(对肺泡缺氧的反应)是为了配合通气和灌注而发生的。促红细胞生成素分泌增加，引起红细胞增多，从而增加携氧运输。这些代偿机制可引起有害的长期影响，如红细胞增多症、肺动脉高压和右心室衰竭。在细胞水平上，线粒体功能下降，厌氧糖酵解发生，乳酸/丙酮酸比值随着代谢性酸中毒而增加。轻度至中度低氧血症患者可能有判断力受损，认知和运动功能逐渐丧失，随着低氧血症恶化，最终丧失意识。其他非特异性症状包括头痛、呼吸困难、心悸、心绞痛、疲劳和震颤[20]。

氧中毒

今天的厌氧菌可能是那些原始生物的后代，它们“适应”了大气中氧气含量的增加，将自己限制在氧气无法渗透的环境中。其他生物已经发展出防御系统，利用同样的代谢转化(羟化酶、氧化酶和加氧酶是例子)来保护自己免受氧毒性，并利用氧作为终端电子受体的ETC来有效地产生能量。例如，线粒体中存在的线粒体，我们细胞所需ATP的80%都是在线粒体中产生的[21]。

值得注意的是，我们已经开发出了抗氧化防御系统，可以抵抗浓度为21%的氧气，而不是更高的氧气。当暴露于浓度超过21%时，所有需氧物种都会受到伤害。例如，如果人类呼吸纯氧，在6小时前就会出现胸闷、咳嗽和喉咙痛[22]。暴露时间超过48小时且浓度大于50%的氧气会损害肺泡，暴露于高剂量氧气的早产儿会发生透镜状纤维增生(可发生失明)[23]。

1954年，美国Gerschman及其同事提出氧的有害作用是由于氧自由基的形成，即超氧氧理论，随后在1968年发现了超氧化物歧化酶(SOD)，专门用于清除自由基底物。以最简单的形式，该理论认为氧毒性是由于超氧自由基(O)的过量形成₂^•¯)，sod是重要的抗氧化酶[24]。在有氧条件下，电子通过ETC转移到氧中形成水。在缺氧条件下，电子释放增加，然后转移到线粒体复合体，导致产生超氧阴离子，然后转化为过氧化氢(H₂O₂)和其他活性氧(ROS)。代价是氧化还原稳态的丧失[25]。因此，人体通过向氧中加入一个电子而产生超氧阴离子。

O₂+ e¯------------------- O₂^•¯

ROS对产生各种应激的细胞具有高毒性，产生细胞内、结构和功能损伤，使慢性阻塞性肺病(COPD)等炎症过程持续存在和扩大，尽管最初的刺激(吸烟和/或暴露于生物质燃料)已经停止[26]。因此，人类进化出了复杂的循环系统、呼吸系统和神经内分泌系统，以确保精确地维持氧气水平，因为缺乏或过量都会导致细胞、组织或生物体的死亡。

给氧的短期效果

除了缓解动脉低氧血症和减轻前面列出的后果外，补充氧气还有几个治疗益处。氧气可改善正常受试者和COPD患者运动时的呼吸窘迫[27]。发生明显低氧血症的患者的耐受性得到改善[28]。在EPOC中，这两种情况的改善可能是由于减少了分分钟通气，减少了动态过度充气，减轻了缺氧肺血管收缩，改善了血流动力学(例如，肺血管阻力降低和心输出量增加)，或增加了氧输送[29]。提出的替代机制包括通气肌功能的改善和通气肌募集的改变[20]。氧流可以刺激三叉神经的上呼吸道受体和面部受体，反射性地抑制中枢通气驱动。最后，给氧似乎对呼吸困难的感知也有直接影响，而不依赖于分分钟通气的任何变化[27]。然而，目前的证据并不支持等氧血症COPD患者在运动期间常规使用氧气[30]。这些氧气对通气和呼吸功的影响可能有助于防止急性呼吸衰竭时的呼吸肌疲劳，特别是对于基线通气需求较高的慢性呼吸功能不全患者。

长期氧疗

缺氧在心脏病、癌症、中风和慢性肺部疾病的病理生物学中起着至关重要的作用，这些疾病导致了美国60%的死亡。虽然大多数证据来自COPD患者的吸氧，但指南的范围包括各种长期呼吸系统疾病患者，以及目前需要吸氧的其他人群，如心力衰竭、癌症、终末期心肺疾病、绝症或丛集性头痛[31]。2011年，美国对COPD患者氧相关费用的医保报销超过了20亿美元[32]。

30多年来，长期氧疗(LTOT)的使用是基于在非常精选的患者队列中进行的研究。20世纪70年代进行的两项具有里程碑意义的非盲随机试验:夜间氧气治疗试验(NOTT)[33]和英国医学研究委员会(MRC)长期室内氧气治疗试验[34]，研究了LTOT对严重慢性支气管炎和肺气肿患者的生存和生理功能的影响。这两项研究总共涉及290名患者。与仅夜间使用或不使用这种治疗相比，每天给予LTOT 15小时或更长时间可以延长生存期。患者有慢性阻塞性肺病和慢性严重低氧血症(动脉氧分压[PaO])₂] < 55毫米汞柱或通过脉搏血氧仪测定的血红蛋白饱和度[SpO]₂[约88%])或中度低氧血症(PaO)₂56-59毫米汞柱或SpO₂88% - 90%)伴有右心衰或红细胞增多症的症状。值得注意的是，两项研究中的患者都比目前实践中开始LTOT的患者更年轻，合并症也更少[35]。在20世纪90年代的两项小型试验中，对轻度至中度低氧血症患者进行夜间供氧(76例患者)或LTOT(135例患者)的生存获益未见[36,37]。

最近的长期供氧治疗(LTOT)随机分配738例COPD患者(73%为男性)，在休息或6分钟步行试验中轻度至中度低氧血症接受LTOT或不接受长期补充氧[38]。在静息低氧血症患者(57%)中，以每分钟2升的速度持续补充氧气;在运动时调整氧气剂量，仅在运动性低氧血症患者(43%)中调整氧气剂量，在睡眠时每分钟2升。有368名参与者有氧气，370名没有氧气。在中位18.4个月的随访期间，在主要事件时间分析(主要结局)中的死亡率或首次住院率、单独的死亡率和住院率、COPD加重、生活质量、焦虑、抑郁或功能状态方面，组间无显著差异。根据现有信息，lot应用于慢性低氧血症(> 3周)和严重静息(PaO)患者₂< 55mmhg [< 7.5 Kp]或SpO₂<88%)，同时呼吸周围空气。因此，中度低氧血症患者在休息或运动时不应使用LTOT[39]。然而，也有一些作者认为，缺乏有效的证据并不意味着缺乏任何临床有效性，这表明，尽管有适当的循证治疗，但在一些中度运动性低氧血症和难治性呼吸困难的患者中，使用氧气的试验可能仍然是合适的。100万美国人使用氧气治疗中度低氧血症。这个处方应该停药吗?如果运动时低氧血症严重，应给予氧气治疗[20]。中度低氧血症如果有静息、红细胞增多症(Hto > 55%)、充血性心力衰竭或肺动脉高压，则符合LTOT[40]。似乎也没有证据表明每天给予24小时氧气的时间大于15小时，因此后一段时间对于LTOT是足够的[41](图6)。此外，存在CO增加的风险₂每天24小时吸氧患者的血氧水平。严重低氧血症患者受益于补充氧的可能原因是非线性氧饱和度阈值对肺血管收缩、介质释放和通气控制的影响，这发生在SpO中₂88%或更少，在慢性低氧血症患者中可能更重要[42]。给轻度至中度饱和度的患者加氧不利于组织供氧，并可能增加CO₂慢性阻塞性肺病患者的氧化损伤水平

图6。补充氧气的处方。氧气和二氧化碳的分压用千帕斯卡(kPa)和毫米汞柱(mm Hg)来测量。1kpa = 7.5 mm Hg, 1mm Hg = 0.133 kPa。

睡眠障碍在慢性阻塞性肺病患者中很常见，慢性阻塞性肺病患者往往会出现夜间氧饱和度下降(NOD)。其机制包括:通气不足、不匹配通气/灌注(睡眠期间难以量化)、上呼吸道阻力增加和呼吸肌驱动力下降[43]。夜间氧疗(NOT)是指仅在夜间为白天血氧正常或有轻微低氧血症且不符合LTOT条件但有NOD的患者开氧处方。理论上(NOT)可以预防NOD和肺动脉高压的发展，然而，没有证据表明NOT可以改善COPD患者的睡眠质量、肺血流动力学和生存率。由于这些原因，在国际指南中并没有当然推荐，如果存在NOD，则应调查导致NOD的其他原因，如低通气肥胖综合征(HOS)、神经肌肉无力和阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)[31]。等氧血症COPD患者的NOD筛查应该保留给那些高碳酸血症、红细胞增多症或肺动脉高压的患者(20)。在轻度至中度慢性低氧血症和运动期间使用NOT是一种谬论，除非有非常有条件的例外。

对于其他疾病，家庭吸氧的适应症通常与COPD相同。然而，在这些适应症中氧疗的一些方面应该被强调。例如，在肺动脉高压(PAH)中使用LTOT，如果不与COPD相关，则不会影响生存，只会改善组织氧合并预防一些并发症。当出现中度低氧血症(PaO)时应开始使用₂< 8kp)，不要等到严重低氧血症时才服用，一些指南建议每天24小时服用[31]。门诊氧气治疗(AOT)被定义为在运动和/或日常生活活动中使用补充氧气。如果患者不在LTOT计划中，则不建议常规使用。它可以在正式的或有监督的运动或肺部康复计划中提供，并通过运动证明耐力的提高。它可以提供给囊性纤维化患者和活跃的生活方式，或一些间质性肺疾病(ILD)患者，这些患者不符合LTOT的条件，在运动中发生去饱和，以及LTOT患者在没有补充氧气的情况下不能离开家。例如，去看医生[44]。患有神经肌肉疾病的患者在使用非侵入性通气(NOT)时，会影响HOS和OSA的通气，只有当NOD不能用后一种工具进行纠正时，才应与无创通气(NIV)相结合。NOT可以用于心力衰竭(CHF)合并NOD的患者，尽管他们不符合LTOT标准，有睡眠呼吸障碍的证据，没有其他原因的NOD (OSA, HOS)，并且CHF治疗已经优化[45]。短脉冲氧疗(SBOT)是指使用氧气来缓解其他治疗方法无法缓解的呼吸困难。不应在运动前后、休息时低氧血症患者、正常氧血症COPD患者以及因COPD急性加重而出院时使用。 Cluster headache is the most severe of primary headache syndromes. It is characterized by periodic attacks of strict unilateral pain associated with autonomic unilateral cranial symptoms. Most patients have episodic cluster headache (ECH), with periods of cluster that typically occur in a circannual rhythm, while 10% have the chronic form (CCH), with no remissions between periods of cluster. Patients are provided with a static oxygen cylinder for the home. Generally, the headache sends with high doses of 12 liters per minute for 10-20 minutes with a non-rebreather mask [46].

姑息性氧疗(POT)一词是指使用氧气来缓解晚期或限制生命的疾病中持续和难治性呼吸窘迫，无论背景病理如何，所有可逆性原因都已经或正在得到最佳治疗。呼吸困难在任何类型的晚期限制生命的患者中都很常见[47]。没有客观证据表明这些患者呼吸困难或总体健康状况得到改善，如果他们没有低氧血症或低氧血症是最小的(SpO)，则不应接受POT₂> 92%)。阿片类药物在降低低氧血症和非低氧血症患者呼吸困难强度方面明显优于POTs。对于其他治疗方式无效的呼吸困难患者，可以考虑采用POT治疗。在这些病例中，应对氧气的缓和作用进行正式评估，以减轻呼吸窘迫，提高生活质量[48]。

家用氧气是卫生系统的额外经济负担。它不仅昂贵，而且是一种心理和社会负担。氧依赖患者抑郁，社会孤立，延长氧治疗与肺的生理和结构恶化有关。因此，这些条件下的氧气应该非常仔细地评估，使用科学标准，而不是作为安慰剂或仪式使用[49]。从另一个角度来看，最近的研究不排除对某些合并症患者的潜在益处，这些患者报告症状改善。这将在未来非常有趣，因为指南将纳入这些结果[50]。很明显，在这个区域没有黑色或白色，而是灰色的光谱。

对于继续在家吸烟的患者，ltt的效果可能非常有限。持续吸烟易致继发性红细胞增多症，加速肺功能下降，增加慢性阻塞性肺病发病率。长期吸烟所产生的碳氧血红蛋白水平升高可能抵消了长期吸烟的有益作用。然而，目前还没有足够的证据来确定与非吸烟者相比，持续吸烟对LTOT的不良影响，但如果要给继续吸烟的患者开LTOT，就应该讨论与不吸烟患者相比，LTOT可能带来的更有限的临床结果[51]。应清楚说明吸烟时或在引燃灯、炉灶、煤气或蜡烛附近使用氧气造成严重烧伤、吸入伤害或死亡的风险，并应强烈鼓励戒烟。

吸烟的家庭成员是额外的风险。安全必须是一个至关重要的因素，必须向患者和家属提供教育和书面信息，并签署书面合同，确保患者和家属了解并承担风险。火灾蔓延到儿童和邻居以及严重拥挤的住房的风险应该是可以考虑非处方的标准。使用一氧化碳和/或尿可替宁测量可以帮助识别继续吸烟的患者。不吸烟的证言不可靠[52]。油基润肤剂和凡士林在氧气存在的情况下会使燃烧持续下去，所以只有水基产品才能在使用氧气时用于手、脸和鼻子。应指示患者和家属不要拆除火灾传感器(在有烟雾的情况下，它会阻碍氧气从设备中输送出去)，也不要改变公司或上门探访的技术人员建议的流量或连接。应向最近的消防站报告电话号码和房屋位置。应每3-6个月进行定期访问，以监测规则的遵守情况。如果对风险与收益存在合理怀疑，则不应开处方，即使患者符合LTOT的气体测量标准[53]。

脉搏血氧测定不应作为指示LTOT的唯一标准，而应用于证实动脉气体(ABG)。如果热点;₂<92%，或SpO₂< 94%外周水肿，Hto > 55%或PAH数据，应指示ABG(急性加重稳定后8周)，并应在3周时重复。如果两个样本都定义了描述的标准，则考虑LTOT。每分钟1升，启动和SpO₂可用于滴定剂量。间隔时间至少为20分钟(PaO最小时间)₂与PAO平衡₂[肺泡氧压])[54]。每次以每分钟1升的速度增加，直到达到SpO₂> 90或PaO₂得到> 60mmhg (> 8kp) (ABG)。夜间宜在白天的基础上再增加1l，以减少NOD。如果患者是活跃的，应调查运动期间的需求。如有认知缺陷、视觉或协调问题，应固定流量，不可自行调节。设备的选择是基于成本、效率、资源和安全。氧浓缩器是最具成本效益的家庭使用，但效率变得可变，高达每分钟4升。如果所需的流量小于或等于该级别，则可以选择它们。便携式设备比静态设备更适合日常使用和更好的生活质量。鼻插管通过将设备中的氧气与大气空气混合，使氧气浓度每升增加3-4%(高达大气空气的21%)，因此鼻插管允许输送24- 35%的氧气，是在文丘里面罩之前的选择，如果需要更高的流量，则需要文丘里面罩。如果需要非常高的流量，则选择氧气保存(设备仅在吸气时提供氧气)，因为它们增加了气缸的持续时间。 There is no evidence that patients benefit from continuous humidification of home oxygen unless they are tracheostomized [31]. In third-world countries electricity costs can be a limiting factor for the use of concentrators.

Hipercapnia管理

人们总是担心二氧化碳浓度会恶化₂给慢性高碳酸血症患者供氧时的滞留。其机制通常被认为是对缺氧和随后的低通气反应的减少。早在20世纪80年代，Aubier和他的同事就已经证明，对COPD患者给予100%的氧气，这种机制只对高碳酸血症有22%的贡献，30%是由于血红蛋白结合和运输CO的可用性降低₂也称为霍尔丹效应(含氧血红蛋白用一氧化碳取代血红蛋白解离曲线)₂通过增加CO的量向右移动₂溶解在血液中，这决定了PaCO₂)。二氧化碳增加的最大原因是死区通气增加(48%)，这是由于在欠通风区域释放低氧血管收缩，导致通气/灌注不平衡，而不是低通气[55]。

然而，通过控制给氧，呼吸窘迫可以减轻，低氧血症可以治疗，而PaCO不会显著增加₂．如果患者有基础性高碳酸血症，当氧滴定时，每次增加1升，并在滴定完成后，应进行基础血球测定。如果患者出现呼吸性酸中毒和/或PaCO升高₂在LTOT期间，患者应评估临床疾病是否不稳定，优化用药，并在4周内重新评估。反复出现2次PaCO升高的患者₂LTOT评估时>1Kp (>7.5 mm Hg)，临床不稳定，可接受家庭供氧但夜间NIV[56]。

非传统的迹象

氧气和航空旅行:乘飞机上升到高海拔地区会使患者暴露在低气压条件下，从而增加低氧血症的风险。对飞机客舱进行加压，将大气压力的下降限制在8000英尺(2438米)的高度，使其能够上升到更高的高度。如果热点;₂> 95%或PaO₂> 72毫米汞柱，在周围空气中呼吸和在陆地上不需要在飞行中补充氧气。对于那些不符合这些标准的人，已经描述了一个公式，可以预测PaO₂从8000英尺开始[57]。

PaO₂在8000英尺= [0.238 X (PaO)₂[(20,098 X (FEV1 / FVC) + 22.258]。

如果病人在陆地上呼吸环境空气，有PaO₂< 50毫米汞柱，可预测在8000英尺高度，飞行中需要补充氧气。

确定飞行过程中所需的每分钟氧气流量(以升为单位)更为困难。陆地上的缺氧激发试验(HCT)给出了一个可接受的估计[58]。海平面的吸入氧压为150毫米汞柱(21% O₂)，但在8000英尺的高度下降到108毫米汞柱。这相当于病人在陆地上呼吸了15%的氧气₂．因此，在地面上，HCT是由患者呼吸产生的，而不是21%(大气水平O)₂)，但O的15%₂．测试可以通过几种方式实现。在脉搏描记器中呼吸一种混合气体，其中只有15%是氧气，其余是氮₂(氮气)，或从含有15% O的钢瓶中呼吸₂N的剩余部分₂通过非换气面罩或道格拉斯包。另一个策略是从N的圆柱体中呼吸₂到100%，文丘里口罩则是40%这会减少O的激发分数₂到15%。这种方法可能比容积描记仪少，但更容易实现，更便宜，更容易接受。当在这些条件下进行动脉气体检测时，我们将知道可预测的PaO₂滴定所需的氧流量，直到获得可接受的PaO₂．这就是飞行中需要的气流。在一个系列中，飞行中每分钟使用2升的补充氧气对于岸上不需要氧气的人来说已经足够了[59]。

高空的氧气:在美国，有1500万人被诊断患有慢性阻塞性肺病，这是当今美国第二大死亡原因[60]。在这些病例中，组织缺氧是由动脉低氧血症引起的，而动脉低氧血症又继发于通气/灌注不平衡。但在高海拔地区，它是环境缺氧(O吸气分数减少)₂(FIO)₂])导致低氧血症，从而导致组织缺氧。世界卫生组织(WHO)估计，全球有1.4亿人居住在海拔2500米以上的地区，而且由于全球变暖，这一数字很可能会增加。他们生活在慢性肺泡缺氧和严重低氧血症的状态。例如，3000米以上的人生活在科罗拉多州的莱德维尔、玻利维亚、秘鲁和西藏(亚洲)，他们患有PaO₂从Leadville(海拔3100米)的58毫米汞柱到La Rinconada (Perú)(海拔5100米)的43毫米汞柱，当海平面为PaO时₂因此，韦斯特认为，鉴于大量人口生活在高海拔地区，低氧血症和慢性组织缺氧的主要机制之一可能是FIO₂(61、62)。

暴露在高海拔地区可能是出于娱乐目的的短时间，或居住在低海拔地区并迁移到高海拔地区数月或数年的人(矿山员工、医院、学校、大使馆、公司等)和高海拔地区的永久居民(南美洲安第斯山脉和亚洲西藏高原)。后者是长期暴露于环境缺氧的最大群体。前两组患者有运动呼吸困难、运动能力受损和轻度神经生理改变。假定常住居民适应高海拔地区的最大值。几千年来，人类一直生活在海拔超过3000米的西藏高原上。例如，在西藏拉萨，吸入氧压为94毫米汞柱(海平面150毫米汞柱)，PaO₂是61毫米汞柱和PaO₂当正常肺缺氧时，肺血管张力增加，PAH阻力增加和心力衰竭。同时，红细胞数量的增加也会发生，但这两种机制都是较差的适应性反应。在适应的藏族人中，这些对缺氧的反应被消除，许多人有正常的肺动脉压和正常的血红蛋白水平。此外，许多人在低氧血症的情况下仍有正常的组织有氧代谢[63]。

随着强大的DNA测序方法的出现，已经确定了西藏人的基因位点，在这些位点上，生活在高海拔地区的人相对于生活在低海拔地区的人发生了遗传选择。在编码HIF-2α的位点上发现了最有力的选择证据[64-66]。编码PHD2、FIH-1和靶HIF基因的位点的选择也有报道[67]。由于所选择的遗传变异改变了这些蛋白质的功能，目前尚不清楚。这些变异可能导致PHD2和HIF-2α活性降低，其净效应可能是HIF-2α和HIF-1α之间的平衡发生改变，HIF-2α介导红细胞生成和血管对缺氧的反应，HIF-1α介导代谢和血管反应。无论如何，这些发现支持了PHD-HIF系统在维持氧稳态中的核心作用[16]。

然而，对慢性缺氧的完美适应是一种谬论。上述三组高海拔居民如果下降到低海拔，他们的最大耗氧量就会提高。这已经在对玻利维亚患者(海拔3600米)和秘鲁患者(海拔4300米)进行的仔细和良好的研究中得到了清楚的证明，当海拔下降时，秘鲁患者的最大耗氧量会增加[68,69]。这些结果表明，常住居民并没有最大程度地适应低海拔氧合水平，因为他们的身体能力有所提高。与低海拔居民对照相比，高海拔居民的神经心理功能也发生了改变，儿童的认知发育在高海拔地区也有所下降，尽管还需要进一步的研究[70-74]。结果表明，高海拔地区的常住居民可以通过下降到低海拔地区来改善他们的神经心理功能。增加FIO时₂当它下降时，它改善了肌肉和大脑的氧合，这表明通过在高空增加空气中的氧浓度也可以获得同样的效果，这一过程被称为氧富集[75]。

富氧现在用于宿舍、矿山、豪华酒店、滑雪酒店、智利望远镜操作员居住的房间(海拔5000米)、从中国到西藏拉萨的火车(海拔> 5000米)[76]。用合成沸石从空气中获得氧气，沸石较好地吸收氮气。每增加1%的O₂“生理”高度降低300米[75]。一名生活在海拔5000米的工人呼吸着28%的O₂将把他的“生理”高度降低到3200米(就好像他生活在那个高度)，一个生理上比5000米更容易忍受的高度。不使用浓度大于30%的[77]。“氧气调节”(为了强调它与空调的相似性)可以在高层建筑中实施。在炎热的气候条件下，空调的好处已经得到了充分的证明，氧气调节可能对人类在高空的生产有有益的影响。成本需要研究，但这两种方法的原理是一样的:压缩气体。在空调中是制冷机中的制冷剂气体，在氧气调节中是沸石从大气中吸收氮气[77]。可能的更普遍的应用可能是学校，因为在高海拔地区学习受到影响[78]，医院(因为，例如，在高海拔地区伤口愈合受到影响，新生儿死亡率更高[79-81])，董事会，法院，银行和大使馆[62]。

未来的研究

起降有潜在的后果。除了强调高碳酸血症外，慢性氧疗也会加速氧化损伤，这在国际指南中已经有了策略[31]。高氧可通过产生ROS造成细胞损伤，导致炎症和细胞死亡[82]。最近的研究表明，补充氧气会增加呼出的氧化应激和气道炎症的生物标志物[83]。有趣的是，国家肺气瘤治疗试验(NEET)的研究小组发现，在随机分配到NEET医疗组的患者中，与不使用氧气的患者相比，使用氧气是死亡的独立危险因素(风险比为1.36,95%可信区间为1.02-2.10)[84]。从数据中很难看出，氧气在多大程度上导致了早期死亡，或者仅仅是病情较重的患者群体的一个附属标志。鉴于这些发现，涉及COPD发病机制中氧化损伤的文献的逐渐增加使得LTOT的潜在毒性难以忽视，并强调了确定该治疗的最佳候选药物的重要性。

另一方面，目前的支气管扩张剂和类固醇治疗无法减轻疾病的自然演变和COPD患者的进行性恶化，这表明需要开发具有创新作用的新型强效药物[85]。在此背景下，对不同抗氧化策略的研究也在增加，这些策略试图阻止该实体中的氧化应激，并负责炎症过程的延续和自主[86-90]。

结论

分子氧是生命所必需的能量的重要来源。没有其他分子因子像氧那样对动物生命的发展和进步有如此独特的影响。人类已经进化出复杂的循环、呼吸和神经内分泌系统，以确保精确维持氧气水平，因为过量或不足可能导致细胞、组织或生物体的死亡。由于这些原因，必须适当地选择候选氧。

氧疗提供了显著的短期和长期的好处。直接的好处包括缓解低氧血症及其后遗症，改善运动能力，减少呼吸困难，可能还包括巩固睡眠。长期来看，它可以提高严重低氧血症患者的生存率。静息性PaO患者₂< 55mmhg (< 7.5 Kp, SaO₂< 88%)和PaO患者₂在55-59毫米汞柱(7.5-8 Kp)之间并伴有组织低氧血症(PAH, CHF，红细胞增多症)迹象的患者符合LTOT的条件。其他适应症是非常有争议的，或者没有明确的证据支持它们，如不，运动时的氧气和生命结束时的氧气。除高碳酸血症外，氧气使用不足或剂量不足还存在氧化损伤的风险，这将增加ltt候选疾病中普遍存在的氧化应激。

慢性呼吸道疾病的研究寻求影响亚细胞区室和代谢途径的新型强效药物，以在这些实体中提供更有效、早期和安全的治疗，因为传统治疗无法减少许多患者的自然和进行性恶化。

对氧的分子作用机制的了解，使我们能够确定其他非常规的应用。

经济支持来源

没有

利益冲突

没有

确认

这项工作仅由作者完成。作者AA参与了计划，数据收集，数据分析，写作和评论。作者阅读并批准了最后的手稿。

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